Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores

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(1)UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud. FRAGILIDAD, DEPRESIÓN Y EVENTOS ADVERSOS DE SALUD EN MAYORES. TESIS DOCTORAL presentada por: MARTA CAROLINA RUIZ GRAO. ALBACETE 2018.

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(3) Universidad de Castilla La Mancha Universidad de Castilla La Mancha Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud Complejo Hospitalario Universitario Facultad de M y Facultad de Enfermería de Albacete. FRAGILIDAD, DEPRESIÓN Y EVENTOS ADVERSOS DE SALUD EN MAYORES. TESIS DOCTORAL MARTA CAROLINA RUIZ GRAO. DIRECTORES: PEDRO MANUEL SÁNCHEZ JURADO MILAGROS MOLINA ALARCÓN PEDRO ABIZANDA SOLER Albacete 2018.

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(5) Dr. Pedro Manuel Sánchez Jurado, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Geriatría del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Dra. Milagros Molina Alarcón, Profesora Titular de Universidad del Departamento de Enfermería, Fisioterapia y Terapia Ocupacional de la Universidad de Castilla - La Mancha, y Dr. Pedro Abizanda Soler, Jefe de Servicio de Geriatría del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, CERTIFICAN: Que la presente Tesis Doctoral titulada “Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores” constituye el trabajo de investigación realizado bajo nuestra dirección en el grupo de Geriatría de la Facultad de Medicina por Dña. Marta Carolina Ruiz Grao. Este trabajo pertenece al ámbito de la Geriatría. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es analizar si el estado de fragilidad modula la relación existente entre el riesgo de depresión y los eventos adversos de salud (mortalidad y discapacidad incidente en ABVD) en pacientes mayores de 70 años. Esta Tesis Doctoral reúne la calidad y el rigor científico necesarios para ser defendida en la Universidad de Castilla-La Mancha como requisito para que Dña. Marta Carolina Ruiz Grao aspire al grado de Doctora. Albacete, 14 de Mayo de 2018. Fdo: P. M. Sánchez Jurado. Fdo: M. Molina Alarcón. Doctoranda. Fdo: M. C. Ruiz Grao. Fdo: P. Abizanda Soler.

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(7) A mi familia, a mi madre.

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(9) AGRADECIMIENTOS En primer lugar, me gustaría transmitir mi más sincero agradecimiento a mis directores por ayudarme a conseguir que cumpliese el sueño de poder llegar a culminar esta tesis doctoral. Al Dr. Pedro Manuel Sánchez Jurado por su siempre cercanía, generosidad, ayuda y ánimo proporcionado a lo largo de este camino. Y por aceptar y confiar siempre en esta dirección, a pesar de no conocerme de nada. A la Dra. Milagros Molina Alarcón, amiga y ahora compañera, por confiar en mí siempre, por su generosidad, humildad, apoyo constante y por servirme de guía iluminando el camino del apasionante y, a veces complejo, mundo de la docencia universitaria convirtiendo lo difícil en fácil. Al Dr. Pedro Abizanda Soler, por su siempre generosidad facilitando esta tesis, su apoyo y entusiasmo contagioso por la investigación y, por algo que siempre le agradeceré, el abrirme las puertas del Servicio de Geriatría del Perpetuo Socorro. A los tres, gracias sinceras por vuestro tiempo y dedicación. A mi familia, a mi madre en especial, por ser la mujer más importante de mi vida, porque a pesar de la adversidad estás siempre ahí, y siempre lucharemos juntas. Tu siempre apoyo incondicional y confianza me hacen más fuerte. A mi padre, por respetar siempre mis decisiones y dejarnos elegir libremente, y a mis hermanos Fernando y Álvaro, por estar ahí siempre, animarme y apoyarme en momentos fáciles y no tanto. A mi abuela Mª Jesús y a mi tía Conchi, mis mayores de la casa, testimonio de esfuerzo y lucha en la vida. También, a los que ya no estáis, desde dónde estéis, por confiar en mí más que yo mi misma. A Rafa, por compartir conmigo su amor por nuestros abuelos a través del ejercicio físico. A Antonio Hernández por su generosidad y ayuda proporcionada en esta tesis. Y, también, a aquellos compañeros y compañeras de la Facultad y de la UCLM, que me han brindado su apoyo durante este tiempo. A todo el Servicio de Geriatría del Hospital Perpetuo Socorro de Albacete, y a todas las personas que han hecho y hacen posible el estudio FRADEA. A todos los mayores, por permitirme trabajar con vosotros, por y para vosotros..

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(11) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. ÍNDICE GENERAL Página RESUMEN I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 1 1. INTRODUCCIÓN............................................................................................................... 3 1.1. Fragilidad ..................................................................................................................... 3. 1.1.1. Definición y relevancia de la fragilidad ................................................................ 3. 1.1.2. Fisiopatología de la fragilidad: vías etiopatogénicas............................................. 8. 1.1.3. Constructos de fragilidad .................................................................................... 16. 1.1.4. Principales índices e instrumentos de valoración y medida de la fragilidad ....... 21. 1.1.5. Eventos adversos de salud en ancianos asociados a fragilidad ........................... 26. 1.1.6. Factores de riesgo de fragilidad........................................................................... 32. 1.1.7. Fragilidad, función, discapacidad y comorbilidad .............................................. 33. 1.1.8. Detección, prevención y valoración de la fragilidad ........................................... 35. 1.2. Depresión / riesgo de depresión en ancianos ........................................................... 36. 1.2.1 Definición y fisiopatología de depresión/sintomatología depresiva en la población anciana ................................................................................................................ 36 1.2.2. Prevalencia de depresión/sintomatología depresiva ............................................ 40. 1.2.3. Factores de riesgo de depresión / sintomatología depresiva en el anciano ......... 41. 1.2.4. Comorbilidad y depresión / sintomatología depresiva en el anciano .................. 43. 1.2.5. Diagnóstico de depresión en el anciano .............................................................. 45. 1.2.6. Tratamiento de la depresión/sintomatología depresiva en el anciano ................. 52. 1.2.7. Depresión / riesgo de depresión y eventos adversos de salud en ancianos ......... 57. 1.3. Depresión, fragilidad y eventos adversos de salud en ancianos ............................ 62. 1.3.1. Depresión / sintomatología depresiva y fragilidad en ancianos .......................... 62. 1.3.2 Depresión / riesgo de depresión y fragilidad en relación a eventos adversos de salud en ancianos: Mortalidad y Discapacidad incidente en ABVD ................................... 74 II. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................................................. 81 2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .......................................................... 83 2.1. Justificación de la tesis .............................................................................................. 83. 2.2. Hipótesis ..................................................................................................................... 83. 2.3. Objetivos .................................................................................................................... 84.

(12) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. 2.3.1. Objetivo principal ................................................................................................ 84. 2.3.2. Objetivos secundarios ......................................................................................... 84. III. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................... 85 3. MATERIAL Y MÉTODOS.............................................................................................. 87 3.1. Estudio FRADEA. Características .......................................................................... 87. 3.2. Población de estudio y selección de la muestra ....................................................... 91. 3.2.1. Sujetos y ámbito de estudio ................................................................................. 91. 3.2.2. Criterios de inclusión/exclusión .......................................................................... 91. 3.3. Variables del estudio ................................................................................................. 91. 3.3.1. Covariables del estudio ....................................................................................... 91. 3.3.2. Variables independientes..................................................................................... 93. 3.3.3. Variables dependientes ........................................................................................ 96. 3.4. Análisis Estadístico.................................................................................................... 97. 3.5. Aspecto éticos ............................................................................................................. 98. IV. RESULTADOS ................................................................................................................... 99 4. RESULTADOS ................................................................................................................ 101 4.1. Estudio descriptivo de la muestra. ......................................................................... 101. 4.1.1. Características basales de la muestra. Estudio descriptivo. ............................... 101. 4.1.2. Variable independiente: Riesgo de depresión. Estudio descriptivo. ................. 104. 4.1.3. Variable independiente: Estado de fragilidad. Estudio descriptivo. .................. 105. 4.1.4 Variable independiente: Riesgo de depresión y estado de fragilidad. Variable combinada. Estudio descriptivo ........................................................................................ 106 4.1.5 Prevalencia de eventos adversos de salud en la muestra tras seguimiento. Estudio descriptivo. ........................................................................................................................ 107 4.2. Análisis bivariante ................................................................................................... 108. 4.2.1. Asociación entre riesgo de depresión y estado de fragilidad.. Análisis bivariante. ............................................................................................................ 108 4.2.2 Asociación entre los dominios del estado de fragilidad y riesgo de depresión. Análisis bivariante. ............................................................................................................ 111 4.2.3 Relación entre Riesgo de depresión y las covariables del estudio. Análisis bivariante. .......................................................................................................................... 114 4.2.4 Relación entre Estado de fragilidad y las covariables del estudio. Análisis bivariante. .......................................................................................................................... 115 4.2.5 Asociación entre Riesgo de depresión, fragilidad, covariables del estudio y eventos de salud. Análisis bivariante. ............................................................................... 116.

(13) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. 4.2.6 Asociación entre la variable combinada riesgo de depresión – fragilidad con covariables del estudio. Análisis por subgrupos. Análisis bivariante ............................... 122 4.2.7 Asociación entre la variable combinada riesgo de depresión - fragilidad con eventos adversos de salud. Análisis por subgrupos. Análisis bivariante ........................... 124 4.3. Análisis multivariante ............................................................................................. 126. 4.3.1 Asociación entre riesgo de depresión - fragilidad y evento adverso de salud: Mortalidad. Análisis multivariante. ................................................................................... 127 4.3.2 Asociación entre riesgo de depresión –fragilidad y evento adverso de salud: Discapacidad incidente en ABVD. Análisis multivariante. .............................................. 128 4.3.3 Asociación entre riesgo de depresión – fragilidad y evento adverso de salud: Mortalidad o Discapacidad incidente en ABVD. Análisis multivariante. ......................... 128 4.3.4 Analisis factorial. Evento adverso de salud: mortalidad o discapacidad incidente en ABVD........................................................................................................................... 133 4.3.5 Probabilidad de mantener la capacidad para el desarrollo de las Actividades Básicas de la Vida (ABVD). Análisis de supervivencia. Kaplan-Meier. .......................... 135 4.3.6 Probabilidad de supervivencia libre de discapacidad para el desarrollo de las ABVD a lo largo del estudio a través de las variables mortalidad y discapacidad incidente en ABVD. Análisis de supervivencia. Kaplan-Meier. ...................................................... 137 4.3.7 Asociación entre riesgo de depresión – fragilidad y mortalidad. Análisis por subgrupos. Análisis multivariante. Regresión de Cox ...................................................... 138 V. DISCUSIÓN ........................................................................................................................ 141 5. DISCUSIÓN..................................................................................................................... 143 5.1. Discusión de los principales resultados ................................................................. 143. 5.2. Prevalencia y factores de riesgo de depresión/sintomatología depresiva ........... 146. 5.3. Prevalencia de fragilidad y factores de riesgo asociados ..................................... 148. 5.4. Prevalencia de depresión/sintomatología depresiva y fragilidad concurrente .. 150. 5.5. Asociación entre depresión/sintomatología depresiva y fragilidad..................... 152. 5.6. Riesgo de depresión – fragilidad y evento adverso de salud: Mortalidad .......... 155. 5.7 Riesgo de depresión –fragilidad y eventos adversos de salud: Discapacidad incidente en ABVD y Mortalidad o discapacidad incidente en ABVD........................... 157 5.8. Fortalezas del estudio .............................................................................................. 160. 5.9. Debilidades del estudio............................................................................................ 161. 5.10. Implicaciones para la práctica clínica ................................................................... 162. VI. CONCLUSIONES ............................................................................................................ 165 6. CONCLUSIONES ........................................................................................................... 167. VII. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................. 169 7. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................. 171.

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(15) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. ÍNDICE DE TABLAS Página Tabla I.- Ítems originales del fenotipo de fragilidad de Fried (Fried L.P. 2001). ...................... 23 Tabla II.- Ítems correspondientes al índice de fragilidad de Rockwood.................................... 24 Tabla III.- Capacidad predictiva de algunos eventos adversos estudiados en el CHS ajustados por covariables) ........................................................................................................................... 28 Tabla IV.- Estudio epidemiológicos de fragilidad y su asociación con eventos adversos de salud: características principales. ................................................................................................ 28 Tabla V.- Estudio de la fragilidad y su asociación con eventos adversos de salud: discapacidad en movilidad, en AVD y mortalidad en diferentes estudios epidemiológicos.. .......................... 31 Tabla VI.- Principales factores de riesgo de fragilidad .............................................................. 32 Tabla VII.- Factores de riesgo farmacológico para la depresión en el anciano ......................... 43 Tabla VIII.- Entidades patológicas frecuentemente asociadas a depresión en el anciano ......... 44 Tabla IX.- Criterios diagnósticos según clasificación psiquiátrica DSM5 ................................ 46 Tabla X.- Características clínicas de la depresión en el mayor .................................................. 47 Tabla XI.- Escala de Depresión Geriátrica de Yesavage. Versión española 15 ítems.. ............. 52 Tabla XII.- Escala CES-D. Versión 20 ítems. ........................................................................... 53 Tabla XIII.- Resumen de estudios sobre asociación ente presencia de depresión/sintomatología depresiva y fallecimiento (estudios longitudinales). ................................................................... 60 Tabla XIV.- Resumen de estudios sobre asociación ente presencia de depresión/sintomatología depresiva como factor de riesgo y deterioro funcional/discapacidad (estudios longitudinales). 62 Tabla XV.- Resumen de estudios transversales relativos a asociación de fragilidad en ancianos y depresión .................................................................................................................................. 71 Tabla XVI.- Resumen de estudios longitudinales sobre fragilidad incidente en sujetos ancianos con depresión frente a sujetos sin depresión.. ............................................................................. 73 Tabla XVII.- Resumen de estudios longitudinales sobre depresión incidente en sujetos ancianos con fragilidad frente a sujetos sin fragilidad. .............................................................................. 74 Tabla XVIII.- Características basales de la muestra ................................................................ 102 Tabla XIX.- Asociación entre Riesgo de depresión y estado de fragilidad según puntuación obtenida por GDS-15. ............................................................................................................... 109 Tabla XX.- Asociación entre riesgo de depresión y fragilidad según riesgo de depresión ...... 109 Tabla XXI.- Asociación entre riesgo de depresión y fragilidad según estado de fragilidad.. .. 110 Tabla XXII.- Criterios de fragilidad de Fried según alto riesgo de depresión. ........................ 113 Tabla XXIII.- Asociación entre cada criterios de fragilidad de L. Fried para alto riesgo de depresión por sexo..................................................................................................................... 113 Tabla XXIV.- Asociación entre Riesgo de depresión y covariables del estudio. Análisis bivariante. .................................................................................................................................. 114.

(16) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. Tabla XXV.- Asociación entre Estado de fragilidad y covariables del estudio. Análisis bivariante. .................................................................................................................................. 115 Tabla XXVI.- Asociación entre covariables del estudio y mortalidad. Análisis bivariante. .... 117 Tabla XXVII.- Asociación entre covariables del estudio y discapacidad incidente en ABVD. Análisis bivariante.. ................................................................................................................... 118 Tabla XXVIII.- Asociación entre covariables del estudio y mortalidad o discapacidad incidente en ABVD. Análisis bivariante. .................................................................................................. 120 Tabla XXIX.- Asociación entre los eventos adversos a estudio y covariables del estudio. Análisis bivariante.. ................................................................................................................... 121 Tabla XXX.- Asociación entre la variable combinada Riesgo de depresión –fragilidad y covariables del estudio. Análisis bivariante. ............................................................................. 123 Tabla XXXI.- Asociación entre la variable combinada Riesgo de depresión –fragilidad y mortalidad, discapacidad incidente en ABVD y mortalidad o discapacidad incidente en ABVD. Análisis por subgrupos. Análisis bivariante. Resumen.. ........................................................... 126 Tabla XXXII.- Asociación entre la variable combinada Riesgo de depresión - fragilidad y mortalidad. Análisis multivariante. ........................................................................................... 129 Tabla XXXIII.- Asociación entre la variable combinada Riesgo de depresión - fragilidad y discapacidad incidente en ABVD. Análisis multivariante... ..................................................... 130 Tabla XXXIV.- Asociación entre la variable combinada Riesgo de depresión - fragilidad y mortalidad o discapacidad incidente en ABVD. Análisis multivariante... ................................ 131 Tabla XXXV.- Asociación entre Riesgo de depresión –fragilidad y mortalidad, discapacidad incidente en ABVD y mortalidad o discapacidad incidente en ABVD. Análisis multivariante. Resumen.... ................................................................................................................................ 132 Tabla XXXVI.- Matriz de componentes mediante análisis de componentes principales ........ 133.

(17) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. ÍNDICE DE FIGURAS Página Figura 1.- Desarrollo de la pérdida de función hasta la situación de dependencia, y situación del anciano frágil ........................................................................................................................... 5 Figura 2.- Trayectoria de salud y función, envejecimiento fisiológico y acelerado..................... 5 Figura 3.- Ciclo de la Fragilidad modificado de Fried adaptado por Abizanda. .......................... 8 Figura 4.- Patogenia de la fragilidad .......................................................................................... 10 Figura 5.- Dominios de fragilidad y modo de evaluarlos .......................................................... 18 Figura 6.- Cascada de la fragilidad: factores que conllevan a la fragilidad y a eventos adversos de salud........................................................................................................................................ 33 Figura 7.- Relación entre fragilidad, discapacidad en AVD y comorbilidad según el Cardiovascular Health Study ....................................................................................................... 35 Figura 8.- Mecanismos patogénicos asociados al desarrollo de la depresión y funcionamiento neuronal. Conexión entre hipótesis / teorías relativas a la fisiopatología de la depresión. ......... 40 Figura 9.- Ciclo original de fragilidad de Fried adaptado con inclusión de la depresión........... 63 Figura 10.- Modelos/aproximaciones conceptuales de la asociación entre depresión y fragilidad en el anciano ............................................................................................................... 67 Figura 11.- Diagrama de flujo de la cohorte FRADEA originaria ............................................. 88 Figura 12.- Puntuación obtenida en la escala GDS 15 de Yesavage en la muestra.- ............... 105 Figura 13.- Prevalencia de fragilidad, prefragilidad y no fragilidad de la muestra ................. 106 Figura 14.- Frecuencia de distribución de subgrupos según riesgo de depresión y estado de fragilidad. .................................................................................................................................. 107 Figura 15.- Diagrama de cajas de medias de puntuación obtenida en el GDS-15 ítems y estado de fragilidad .............................................................................................................................. 110 Figura 16.- Asociación de riesgo de depresión sobre fragilidad .............................................. 111 Figura 17.- Asociación entre los criterios de fragilidad de L. Fried y riesgo de depresión ..... 112 Figura 18.- Componentes principales del modelo. Análisis factorial ...................................... 134 Figura 19.- Componentes del modelo en espacio rotado ......................................................... 134 Figura 20.- Análisis de Kaplan-Meier. Riesgo de depresión –fragilidad y probabilidad de mantener ABVD........................................................................................................................ 136 Figura 21.- Análisis de Kaplan-Meier. Riesgo de depresión –fragilidad y probabilidad de no fallecer o de mantener las ABVD durante el seguimiento ........................................................ 138 Figura 22.- Asociación entre la variable combinada Riesgo de depresión –fragilidad y mortalidad. Análisis por subgrupos. Regresión de Cox ............................................................ 139 Figura 23.- Regresión de Cox. Gráfico riesgo de depresión - fragilidad y mortalidad. Análisis por subgrupos. ........................................................................................................................... 140.

(18) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. ABREVIATURAS. ABVD: Actividades Básicas de la Vida Diaria AIVD: Actividades Instrumentales de la Vida Diaria AVD: Actividades de la Vida Diaria CHS: Cardiovascular Health Study GDS: Geriatric Depression Scale; Escala de depresión geriátrica de Yesavage HR: Hazard Ratio IC95%: Intervalo de confianza al 95% OMS: Organización Mundial de la Salud OR: Odds Ratio.

(19) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. RESUMEN.

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(21) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. RESUMEN La depresión al final de la vida comparte con la fragilidad diversos síntomas, consecuencias, y es factor de riesgo de un gran número de eventos adversos comunes a este síndrome geriátrico. Sin embargo, la ocurrencia simultanea de fragilidad y depresión en ancianos es algo que se ha empezado a investigar de una manera relativamente reciente, aunque ambos son considerados factores predictores de eventos adversos graves en salud. La confluencia de la fragilidad con la depresión al final de la vida podría implicar un mayor envejecimiento biológico y funcional y a una mayor morbi-mortalidad, existiendo investigadores que recientemente han llegado a plantear la necesidad de un modelo fenotípico para ello. Por ello, y a modo de objetivo principal de esta tesis, nos propusimos conocer para nuestra población el posible efecto modulador de la fragilidad en la relación existente entre el riesgo de depresión y los eventos adversos de salud (mortalidad y discapacidad incidente en actividades básicas de la vida diaria (ABVD) en pacientes mayores de 70 años. Esta tesis es un subestudio (n=818) a partir de la cohorte FRADEA (Fragilidad y Dependencia en Albacete), estudio de cohortes concurrente de base poblacional realizado sobre sujetos de 70 o más años de la comunidad. Se tomaron datos a nivel basal (1ª ola estudio) entre los años 2.007-2.009 y de la tercera ola de estudio (años 2.012-2.013). La depresión/sintomatología depresiva se midió como riesgo de depresión mediante la escala GDS de Yesavage y la fragilidad según criterios de Fried y a partir de éstas se creó una variable combinada de riesgo de depresión y fragilidad con 6 subcategorías (bajo riesgo de depresión-fragil, bajo riesgo de depresiónprefrágil, bajo riesgo de depresión-no frágil, alto riesgo de depresión-frágil, alto riesgo de depresión-prefrágil y alto riesgo de depresión-no frágil). Las variables dependientes fueron mortalidad, discapacidad incidente en ABVD, y el evento combinado mortalidad o discapacidad incidente en ABVD. Además, se incluyeron otra serie de covariables (sociodemográficas, comorbilidad o polifarmacia). La prevalencia de fragilidad y de riesgo de depresión en la población de estudio fue del 19,1% y 33,1%, respectivamente. La prevalencia de fragilidad y prefragilidad en mayores con alto riesgo de depresión fue del 32,5% y 55,7%, respectivamente (p<0,001). Y, del 12,4% y 56,4% para mayores con bajo riesgo de depresión (p<0,001).

(22) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. Los sujetos frágiles obtuvieron una puntuación significativamente superior en la escala de depresión con respecto a los no frágiles. En los sujetos frágiles con alto riesgo de depresión el riesgo ajustado de fallecer fue superior a los pacientes no frágiles con bajo riesgo de depresión (OR ; IC95% ) frente a no frágiles de bajo riesgo de depresión. La asociación se vio modulada por la edad, …, y . En el caso de los sujetos…, también se observó asociación significativa con mortalidad, tras ajustar por covariables (OR ; IC 95% ). Los dos grupos con mayor riesgo de desarrollar discapacidad incidente en ABVD ajustada durante el seguimiento fueron los sujetos … (OR ; IC 95% ) y los sujetos … (OR ; IC 95% ). El riesgo ajustado más elevado de mortalidad o de desarrollar discapacidad incidente en ABVD durante el seguimiento lo presentaban los sujetos … (OR ; IC 95% ) y los … con alto riesgo de depresión (OR ; IC 95% ). A continuación, se encontrarían los sujetos … con alto riesgo de depresión (OR ; IC 95% ). Además, tras analizar la supervivencia, se determinó que los grupos con mayor riesgo ajustado de mortalidad fueron aquéllos con … (HR; IC 95%), aquéllos con alto riesgo de depresión … (HR ; IC 95% ) y aquéllos con … (HR ; IC 95% ). La principal conclusión obtenida es que, en mayores .... Ocurre lo mismo en mayores …, aunque con menor intensidad. La asociación entre el riesgo de depresión y fragilidad con el evento adverso mortalidad o discapacidad incidente en ABVD resulta modulada por .... Sería de interés focalizar la atención, desde las consultas médicas y de enfermería, en aquellos sujetos …, en relación al desarrollo del evento adverso de salud de mortalidad. Y en los sujetos …, en relación al desarrollo del evento adverso de salud de discapacidad en ABVD. Estos datos justificarían la potencial utilidad clínica del presente estudio..

(23) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. I. INTRODUCCIÓN. 1.

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(25) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. 1 INTRODUCCIÓN 1.1. Fragilidad. 1.1.1 Definición y relevancia de la fragilidad Definición de fragilidad El término fragilidad se viene estudiando desde hace unos años y a menudo resulta complejo establecer una correcta definición, ya que ello dependerá en gran medida del ámbito elegido para ello. La fragilidad se caracteriza por una disminución de las reservas fisiológicas de múltiples e. interrelacionados sistemas biológicos que. implican una reducción de la reserva homeostática (Clegg A., 2013) y un mayor riesgo de declinar, lo que sitúa al sujeto en una situación de mayor vulnerabilidad ante perturbaciones externas y una mayor probabilidad de presentar episodios adversos de salud como pueden ser caídas, hospitalización, pérdida de función, discapacidad, dependencia o muerte (Campbell A.J., 1997; Bergman H., 2007; Abizanda P., 2013) y reducción de la supervivencia (Shamliyan T., 2013). Además, constituye una condición biológica e inestable del ser humano y se encuentra en mayor medida relacionada con la edad biológica que con la cronológica (Mitnitski A.B., 2002; Schuurmans H., 2004; Wahlin A., 2006). La prevalencia global de fragilidad en ancianos de la comunidad se sitúa entorno al 10,7% (IC 95% 10,5-10,9). Además, se encontraría incrementada en el sexo femenino y aumentaría exponencialmente con la edad (Collar R.M., 2012). El entender la fragilidad como un síndrome clínico distinto con base biológica (Morley JE., 2013), y su consideración como un continuum entre lo fisiológico y lo funcional o lo que es lo mismo, entre la robustez y la discapacidad funcional (Lang P.O., 2009), puede facilitar el conocimiento del desarrollo de la discapacidad en ausencia de enfermedad potencialmente discapacitante y favorecer el desarrollo de una actitud de prevención y tratamiento en ancianos prefrágiles y frágiles (Vellas B., 2012). Igualmente, y a pesar de que resulta complejo establecer un claro límite biológico o clínico, sí ha sido consensuado el hecho de que la fragilidad es un estado de “prediscapacidad” y, por tanto, ni en su definición ni en los instrumentos de medición. 3.

(26) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. utilizados para ello deberían incluirse determinantes que evidencien la presencia de discapacidad (Whitson H.E., 2007). Si bien, según estudios, entre un 36% y un 72% de los ancianos frágiles de la comunidad no manifiesta discapacidad en las actividades de la vida diaria (Fried L.P., 2001; Abizanda P., 2011a; Abizanda P., 2013). Principalmente, cuando se trata de establecer una definición clínica y epidemiológica de fragilidad, los estudios siguen dos grandes líneas; por una parte, la que define un fenotipo de fragilidad centrado en manifestaciones funcionales de la misma, asociadas a disregulación energética, donde se incluyen pérdida de peso, debilidad muscular, baja actividad física, lentitud de la marcha y disminución de energía vital (Fried L.P., 2001); y, por otra parte, la que se basa en la teoría del acumulo de déficits relacionados con la salud en la cual se procede a la cuantificación de un extenso rango de signos, discapacidades, medidas de laboratorio y comorbilidad (Rockwood K., 2005; Rockwood K., 2007; Rockwood K., 2011a). Igualmente, en los últimos años ha surgido la necesidad de consensuar aspectos relativos a la definición de fragilidad para favorecer su aplicación y utilidad en el medio clínico (Morley JE., 2013; RodríguezMañas L., 2013; Dent E., 2017). Sin embargo, es de interés destacar que, aunque los mayores pueden llegar de una manera súbita a una situación de dependencia, según estudios existentes, en el 60% de los casos dicha situación se establece de una manera progresiva (Lesende I.M., 2010). Tal y como puede observarse en la figura 1, se produce una pérdida progresiva de la función y un acercamiento hacia la dependencia y el estado de fragilidad. Ello pone de manifiesto la estrecha vinculación entre fragilidad y función. De este modo, la fragilidad constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de discapacidad. No obstante, cuando el umbral de fragilidad se traspasa y aparece la discapacidad, es difícil la reversibilidad (Ferrucci L., 2002) (Figura 2). Sin embargo, la fragilidad sí se considera reversible (Xue Q.L., 2011).. 4.

(27) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. Figura 1.- Desarrollo de la pérdida de función hasta la situación de dependencia, y situación del anciano frágil. (Fuente Bibliográfica: Lesende I.M., 2010). Figura 2.- Trayectoria de salud y función, envejecimiento fisiológico y acelerado (Modificado de: Ferrucci L., 2002). 5.

(28) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. Relevancia de la fragilidad La fragilidad adquiere una relevancia de carácter pronóstico, anticipatorio, clínico-asistencial y epidemiológico (Martín Lesende I., 2009). El riesgo elevado de presencia de eventos adversos, tales como caídas, hospitalización, pérdida de movilidad, etc., presente en los ancianos frágiles, tanto a corto como a medio y largo plazo y constatado por diversos estudios, ha despertado un interés creciente en relación a la fragilidad (Ensrud KE., 2009; Abizanda P., 2013; Abizanda P., 2014a). Entre los diferentes eventos adversos relacionados se encuentra la mortalidad, donde la fragilidad se convierte en un importante predictor como pone de manifiesto el estudio FRADEA (Fragilidad y Dependencia en Albacete) (Abizanda P., 2013). Ejemplos de ese incremento de mortalidad en los mayores frágiles podremos encontrarlos en estudios tanto de periodos de seguimiento más breve, como en el caso del estudio FRADEA (Abizanda P., 2013), donde se observó una mortalidad del 17,8% en frágiles frente a un 1,4% en no frágiles o robustos. Así como en estudios con periodos de seguimiento mayor, con es el caso del estudio Hispanic Stablished populations for Epidemiologic Studies of the Elderly (H-EPESE) dónde es posible observar que el 84% de los sujetos etiquetados como frágiles fallecieron durante los 10 años de seguimiento, mientras durante ese mismo periodo, solo fallecieron el 33% de los no frágiles (Ottenbacher K.J., 2009). Igualmente, la relación entre mortalidad y fragilidad también se ha observado en estudios como el Women´s Health Initiative Observational Study (WHI-OS) (Woods N.F., 2005) y en el Study of Osteoporotic Fractures (SOF) (Ensrud K.E., 2009). Además, la fragilidad puede considerarse predictora de otros eventos adversos como es la discapacidad (Fried L.P., 2001; Avila-Funes J.A., 2008; Ensrud K.E., 2009; Abizanda P., 2013; Abizanda P., 2014a), la pérdida de movilidad (Fried L.P., 2001; Abizanda P., 2013), la hospitalización (Fried L.P., 2001; Avila-Funes JA., 2008), las caídas (Fried L.P., 2001; Ensrud K.E., 2009) y la enfermedad cardiovascular (Afilalo J., 2009; Afilalo J., 2014). Resulta destacable que una pequeña minoría de sujetos con “multimorbilidad” o “comorbilidad” y diversas enfermedades crónicas son frágiles. Según el Cardiovascular Health Study, un 9,7% de los mayores con “multimorbilidad” eran frágiles mientras que el 67,7% de los frágiles tenían “multimorbilidad” o alguna de entre las 9 patologías. 6.

(29) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. consideradas (Fried L.P., 2001), siendo éstas: infarto agudo de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica, artritis, cáncer, diabetes, hipertensión arterial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Igualmente, en el caso del estudio FRADEA se observó que el 6,5% de la muestra global presentaba comorbilidad, y el 7,6% en la submuestra integrada por los mayores de la comunidad (Abizanda P., 2011a). Además, se ha comprobado que los sujetos frágiles padecen una media de 2,1 patologías frente a 1,4 en el caso de sujetos no frágiles (Hirsch C., 2006). Entre las enfermedades crónicas que se han asociado a fragilidad, y presentes en sujetos frágiles según diferentes estudios llevados a cabo, se encontrarían la hipertensión arterial (50,8%-53,1%), los síntomas depresivos (30,1%-47,1%), la osteoartritis (25,9%70,8%) o la diabetes mellitus (13,6%-25%) (Fried L.P., 2001; Woods N.F., 2005; Cesari M., 2006; Abizanda P, 2014a; Soysal P., 2017). Las cifras de prevalencia de comorbilidad se ven incrementadas para las diferentes enfermedades crónicas, cuando los estudios incluyen a población mayor institucionalizada (Garrido M., 2012; González-Vaca J., 2014). En relación al coste sanitario, según un reciente estudio, se observó que el coste medio asociado al consumo de recursos sanitarios para esta población fue de 1.922€/año. En relación al consumo en sujetos frágiles fue de 2.476€/año, prefrágiles de 2.056€/año y en no frágiles de 1.217€/año. La distribución del total de costes resultó ser del 67% para admisión hospitalaria, 29% en visitas a especialistas y el 4% en visitas a servicios de urgencia. Se consideró que la fragilidad y la comorbilidad fueron los principales factores asociados al consumo de recursos y costes hospitalarios (GarcíaNogueras I., 2017).. 7.

(30) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. 1.1.2 Fisiopatología de la fragilidad: vías etiopatogénicas. Tal y como se ha mencionado ya, hablar de fragilidad supone hablar de un estado fisiopatológico en el cual se produce una alteración de múltiples sistemas interrelacionados que conlleva a la pérdida de la homeostasis. Ello, implica hablar del llamado ciclo de la fragilidad mostrado en la figura 3, pues constituye el constructo sobre el que se asienta y elabora la aplicación clínica de los criterios de fragilidad de Fried (Fried L.P., 2001). El citado constructo comprende marcadores de declinar fisiológico con la edad como disminución de masa muscular, fuerza, resistencia, balance, rendimiento en deambulación y baja actividad física, que establecen una relación de retroalimentación entre ellos formando el denominado ciclo de la fragilidad.. • • • • • •. Envejecimiento musculoesquelético Genética Estrés oxidativo, Inflamación bajo grado Insulinorresistencia Hábitos de vida Enfermedades. Anorexia del envejecimiento Hormonas (leptina, ghrelina CCK) Malnutrición. Sensación fatiga. Anorexia.  Gasto energético total. Sarcopenia Evitación del ejercicio.  Tasa metabólica reposo Desuso.  VO2 máx  Velocidad marcha. Pérdida fuerza Aterosclerosis. FRAGILIDAD. Deterioro cognitivo Depresión. Hospitalización. Comorbilidad Deterioro funcional. Discapacidad y dependencia. Figura 3.- Ciclo de la Fragilidad modificado de Fried adaptado por Abizanda Bibliográfica: Abizanda P., 2010) CCK: Colecitoquinina, VO2: Cantidad máxima de Oxígeno. 8. (Fuente.

(31) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. La base sobre la que se asienta la etiopatogenia de la fragilidad es la llamada sarcopenia o pérdida de masa muscular que se encuentra asociada al envejecimiento (Cruz-Jentoff A.J., 2010). Para entender ello, resulta preciso tener en cuenta que el músculo esquelético constituye el sistema corporal que más energía consume cuando se encuentra en estado de reposo, por ello su reducción implica una reducción de la cantidad de energía consumida en reposo. Por su parte, la sarcopenia disminuye la energía consumida por el sujeto con la realización de ejercicio físico, pues los sujetos se mueven menos, caminan más lento, suelen tener mayor fatiga y evitan la realización de ejercicio. Por tanto, existe un descenso en el gasto energético total, lo cual implica una regulación que tiende a la baja en lo que al apetito respecta y una reducción de la ingesta de nutrientes (fundamentalmente proteínas), que a su vez implica una menor síntesis proteica a nivel muscular (Figura 3). En lo que hasta ahora se conoce, se considera que son diferentes vías las implicadas en la etiopatogenia de la fragilidad, las cuales se encuentran estrechamente interrelacionadas (Figura 4). Por tanto, la presentación clínica del síndrome de fragilidad constituye el resultado de una alteración en la regulación energética que va unida a un funcionamiento anómalo de los sistemas fisiológicos que interactúan de manera sinérgica y compleja. Según estudios, a mayor número de sistemas alterados, mayor riesgo de fragilidad (Fried L.P., 2009). Vía neuromuscular A nivel muscular, se producen una serie de cambios tanto macroscópicos como ultraestructurales que implican una pérdida de masa muscular en el anciano (Duran P., 2009). Por una parte, y a nivel macroscópico, tiene lugar una transición del tipo de fibras con pérdida de aquellas de contracción rápida (tipo II), una reducción de unidades motoras, infiltración grasa a nivel intramuscular, alteración de la reinervación, pérdida de potencia por unidad muscular, capilarización y de motoneuronas alfa. Así como, desacoplamiento de la excitación-contracción y enlentecimiento de la activación. 9.

(32) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. neuromusuclar voluntaria. Además, la infiltración grasa del músculo por la grasa intramuscular (IMAT), lo cual ha sido abordado por diferentes estudios (Delmonico M.J., 2009), se ha relacionado con los niveles de insulina, la insulinorresistencia y la leptina, así como con determinados marcadores inflamatorios subclínicos y con la expresión IL-6 en el tejido adiposo total (Zoico E., 2010).. Estrés oxidativo  ROS. Inflamación crónica bajo grado “Inflammaging”. Adiposidad.  Ácidos grasos Adipocitokinas Leptina, adiponectina. Citokinas IL6, IL-1, FNTα. Disfunción endotelial Aterosclerosis.  GH, IGF-1.  Vit D. Insulinoresistencia Inmunosenescencia.  Cortisol. Energía disponible Fatiga, Desuso  Actividad física. Fragilidad. Testosteronea DHEA, Estrogenos. Anorexia -Leptina - Ghrelina - Obestatina. Producción ATP. Vía Inflamatoria. Vía energética. Vía Hormonal.  Globulina ligadora de hormona sexual. Daño oxidativo DNA mitocondrial.  Coagulación. Vía Neuromuscular Ingesta proteica Malnutrición. Células satélite y su diferenciación. Vía Genética - Genes reguladores transcripción - Genes reguladores apoptosis - Genes myostatina, angiotensina - Gen receptor Vit D - cambios expresión genes - Sirtuinas / FOXO3A. Figura 4.- Etiopatogenia de la fragilidad. Fibras tipo I  Fibras tipo II. Denervación Reinervación.  Unidad motora.  α -Motoneuronas. DHEA: Dehidroepiandrosterona, FNTα: Factor de necrosis tumoral,. FOXO3A: Proteina Forkhead box O3A, GH: Hormona del crecimiento, IL6: Interleucina 6, IL1: Interleucina 1, IGF-1: Factor de crecimiento insulínico, ROS: Reactive Oxygen Species (radicales libres de oxígeno y no radicales del oxigeno) (Elaboración propia).. Por otra parte, los cambios a nivel molecular que tienen lugar se basan fundamentalmente en una reducción de la activación de células satélite de hasta cuatro veces menor y del número de células satélite del 50%, alteraciones en las señales celulares (MAPK y Notch), presencia de respuesta proinflamatoria, reducción de la homeostasis iónica, alteraciones hormonales en la testosterona e IGF-1, modificaciones de la síntesis proteica y de las proteínas contráctiles, transición a un metabolismo. 10.

(33) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. oxidativo-aeróbico, incremento del estrés celular y de la apoptosis, alteraciones mitocondriales y descenso en la captación de energía. El anciano frágil presenta una menor masa, densidad y fuerza muscular, y mayor masa grasa frente a los no frágiles. La pérdida de fuerza muscular en el anciano es superior a nivel de los músculos de las extremidades inferiores con respecto a los superiores. Existen estudios longitudinales dónde se observan pérdidas de más del 40% a nivel cuádriceps o en los músculos encargados de la flexión plantar del tobillo en población mayor (Theou A., 2008) con respecto a sujetos varones jóvenes.. Vía inflamatorio-metabólica Con motivo del envejecimiento tienen lugar una serie de cambios en las poblaciones leucocitarias lo cual es responsable de una disregulación del sistema inmune que tiene lugar de manera progresiva. Ello se denomina inmunosenescencia. Los sujetos ancianos presentan lo que según diversos estudios ha pasado a denominarse como “inflamming-aging”, que consiste en la presencia de un estado de inflamación crónica de bajo grado en esta población (De Martinis M., 2006). Lo cual parece ser más significativo en los sujetos frágiles que presentan enfermedades crónicas (Walston J., 2002; Leng S., 2002; Ferrucci L., 2005). Bajo este estado se produce un incremento de las citoquinas inflamatorias, fundamentalmente IL-6, IL-1, TNF-α, IL-2 e IFN-α, y se provoca una liberación de reactantes de fase aguda hepática, insulinorresistencia y un aumento de la actividad osteoclástica. Ante esta situación, y con el objetivo de hacer frente al estado proinflamatorio, se produce una liberación de citoquinas antiinflamatorias como la IL-4, IL-10 e IL-13. Las cuales proceden a activar el eje hipotálamo-hipofisis-suprarrenal con aumento de los niveles de cortisol favoreciendo los mecanismos de resorción ósea, catabolismo proteico, lipolisis, gluconeogénesis y disfunción inmune, generándose en último lugar fragilidad y enfermedad crónica. El fenómeno de coexistencia de mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios conlleva a efectos negativos que afectan a la fuerza y masa muscular, densidad ósea, tolerancia al ejercicio, el sistema vascular y la cognición, responsables en muchos casos del fenotipo de fragilidad (Sergio G., 2008).. 11.

(34) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. Son diferentes los estudios que en los últimos años se han encargado de valorar la asociación entre inflamación y fragilidad. El estudio WHAS objetivó que en mujeres, a mayor número de criterios de fragilidad de Fried presentes, se detectaron valores más elevados de leucocitos e IL-6 (Leng S.X., 2007), o bien en el estudio InChianti dónde se encontró asociación entre marcadores como la Proteina C Reactiva (PCR), IL-6, IL1RA o TNF- α con la fragilidad, tanto como una posible regulación al alza de todos los biomarcadores inflamatorios, como una elevación de IL-6 y PCR con regulación a la baja del resto de biomarcadores (Bandeen-Roche K., 2009). Además, se objetivó la existencia de relación del valor de PCR con fragilidad a nivel basal e incidente en el Longitudinal Aging Study, y en el caso del estudio Cardiovascular Health Study (CHS) se observó asociación entre PCR e IL-6 con fragilidad incidente (tras ajustar por factores de confusión en el caso de la PCR) (Kanapuru B., 2009). Así mismo, se ha observado que en ancianos con fragilidad existe una posible regulación al alza de la expresión monocítica, asociándose niveles elevados de neopterina con fragilidad prevalente de manera independiente a los valores de IL-6 (Leng S.X., 2007; Leng S.X., 2009). Por su parte, en relación al cortisol, en un estudio llevado a cabo sobre mujeres de 80 a 90 años pertenecientes al estudio WHAS, se observó que el estado de inflamación crónica no venía determinado por los niveles elevados puntuales a nivel matutino, sino por el bloqueo del descenso fisiológico que se produce a lo largo del día y los altos niveles medios de cortisol (Varadhan R., 2008). Finalmente, resulta preciso mencionar que el envejecimiento se considera un estado protrombótico. Según diversos estudios, se observó cierta alteración en los niveles de mediadores inflamatorios (incremento de los niveles de fibrinógeno, factor VIII, dímero-D e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1)) involucrados en las vías de activación de la coagulación relativa al estado de fragilidad (Kanapuru B., 2009). Vía hormonal: acumulación de déficits Con motivo del envejecimiento se producen una serie de modificaciones hormonales (hipercortisolismo, cambios en el eje GH/IGF 1, insulinorresistencia, disminución de andrógenos y estrógenos, alteraciones de la vitamina D, y las de las. 12.

(35) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. hormonas relacionadas con el apetito (leptina, ghrelina y obestatina) que se han asociado a la patogénesis de la fragilidad. Estudios han objetivado un mayor riesgo de fragilidad asociado al acúmulo de déficits en diferentes sistemas hormonales (IGF-1, DHEAS y Testosterona), llegando a observarse en el estudio WHAS I y II que las mujeres con déficit en dos o tres de las mencionadas hormonas tenían el triple de riesgo de ser frágiles (Cappola A.R., 2009). En lo que a los cambios en el eje GH/IGF-1 respecta, cabe decir que la reducción en los niveles de GH y las bajas concentraciones de IGF-1 propias del envejecimiento se consideran factores de riesgo de menor fuerza muscular, peor rendimiento a nivel de las extremidades inferiores y discapacidad (Evans W.C., 2010). Se ha objetivado que estos cambios en el mencionado eje contribuyen al desarrollo de fragilidad (Leng S.X., 2009). La insulinorresistencia también se ha relacionado con la fragilidad y su consideración puede resultar de gran interés en relación a este síndrome, pues se relaciona con la disminución del metabolismo muscular esquelético a través de la activación del factor nuclear NF-κB y de citoquinas inflamatorias como la IL-6, TNF-α o PCR (Abbatecola A.M., 2008). Lo cual conlleva a un estado catabólico con depleción de proteínas musculares determinantes de disminución de fuerza muscular, movilidad y balance. Por su parte, y en relación a las hormonas sexuales, hay estudios que han demostrado que niveles bajos de testosterona total (< 15,8 ng/ml) y libre (< 232 pg/ml) se asocian con un mayor riesgo de fragilidad tanto en hombres como mujeres (Wu I.C., 2010). Igualmente, los bajos niveles de vitamina D (< 20 ng/ml) se encontrarían asociados al riesgo de fragilidad (Vogt S., 2015). Según un estudio, el estado de fragilidad basal se encontraba relacionado con bajos niveles de 25-OH vitamina D (< 20ng/ml) en varones mayores, lo que supuso un riesgo incrementado de fragilidad de 1,5 veces.. 13.

(36) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. Vía nutricional: Modificaciones en la composición corporal asociadas a fragilidad Al abordar esta vía, resulta fundamental incluir los cambios que se producen en la composición corporal de la población mayor. Ya que, de manera progresiva, se va generando un cambio en dicha composición caracterizado por la reducción de la masa magra y el incremento de la masa grasa, fundamentalmente a nivel visceral, intramuscular y médula ósea. Observándose el comportamiento propio de un verdadero sistema endocrino que libera hormonas (leptina, citoquinas (IL-6, TNF-α, MCP-1 o adiponectina), etc.) favorecedores del estado de inflamación crónica y la obesidad sarcopénica relacionados con la fragilidad (Zamboni M., 2008). También se encuentra relacionado con la presencia de arterioesclerosis. Por otra parte, merece especial atención la llamada “anorexia del envejecimiento” motivada por los mencionados cambios hormonales y en relación a la resistencia a la acción de la hormona orexígena leptina. Lo cual se encuentra asociado a menor ingesta proteica y reducción en la producción de proteínas musculares, deterioro de la función muscular e incremento de mortalidad. De hecho, hay estudios que han objetivado cómo un incremento en la ingesta proteica se asoció a la reducción de fragilidad incidente en mujeres (Beasley J.M., 2010). Otros estudios, como es el caso del CHS, ponen de manifiesto que ancianos con pérdida del 5% o más de peso en un espacio de tiempo de 3 años presentaron una mortalidad más elevada a los cuatro años, con respecto a aquellos que no experimentaron variaciones en su peso. En relación al IMC, el presentar un bajo IMC (18,5-20 kg/m2) como con un alto IMC (>30 kg/m2) en mujeres entre 70 y 79 años en el estudio WHAS II (Blaum C.S., 2009) se relacionó con la presencia de fragilidad. Se ha observado una relación entre el bajo IMC y los bajos niveles de leptina y elevados de citoquinas inflamatorias que son responsables de la lipólisis, la resistencia a la insulina, una baja albumina, inhibición de la lipasa lipoproteica y de la motilidad intestinal (Hubbard R.E., 2008). Por su parte, la ghrelina ha sido asociada a la disminución del apetito en el anciano con baja concentración durante el ayuno y una alteración del ritmo postprandial en frágiles. De manera que, bajos niveles de ghrelina en varones se han asociado a pérdida de peso y de fuerza prensora en un estudio longitudinal (Serra-Prat M., 2009).. 14.

(37) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. La composición corporal y la fragilidad se encuentran relacionadas. La probabilidad de ser frágil es superior en aquellos ancianos con IMC < 25 kg/m2 o > 29,9 kg/m2, y en aquellos con obesidad abdominal (circunferencia abdominal ≥ 88 cm en mujeres o ≥ 102 cm en varones) (Hubbard R.E., 2010). Siendo más determinante la obesidad abdominal (> 102 cm) que la cantidad de tejido adiposo total en relación al riesgo de mortalidad. La llamada “obesidad sarcopénica” hace referencia a la combinación de la baja masa muscular con un alto nivel de masa grasa característico del anciano sarcopénico (Zamboni M., 2008). Existe una diversidad de definiciones para ello, lo cual implica diferentes porcentajes de prevalencia desde el 4,4% en varones y 3% en mujeres con edad superior a 60 años (Baumgartner R.N., 1998) a 9,6% en varones y 7,4% en mujeres con edad media superior a 75 años (Stenholm S., 2008). Este tipo de obesidad se ha asociado a eventos como morbilidad, discapacidad, deterioro de la función física y mortalidad (Waters D.L., 2011). Modificaciones genéticas asociadas a fragilidad Son diversos los estudios llevados a cabo en relación a genes específicos asociados a fragilidad. También han sido llevados a cabo estudios genéticos relativos a procesos asociados al envejecimiento (delección mitocondrial, daño al DNA, acortamiento de telómeros o la senescencia celular). En relación a estudios genéticos, se han objetivado polimorfismos de nucleótido único asociados con fragilidad en los genes MTR (5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa), CASP8 (Caspasa 8), CREBBP (CREB-binding proteín), KAT2B (Lysina acetiltransferasa 2B), y BTRC (Beta-transducin repeat containing). Las mencionadas vías se relacionan básicamente con la apoptosis y con la regulación de la transcripción (Ho Y.Y., 2011). Por su parte, otros genes implicados en el desarrollo de la fragilidad a través de la vía de la sarcopenia son el gen de la myostatina, de la angiotensina, el gen receptor de la vitamina D, el de las sirtuinas o el FOXO3A.. 15.

(38) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. 1.1.3 Constructos de fragilidad Actualmente no existiría un claro consenso en relación a los dominios que han de constituir el constructo correspondiente al fenotipo de fragilidad. Los dominios evaluados en los diferentes estudios disponibles en la literatura pueden consultarse en la figura 5. Durante más de 20 años se han venido desarrollando diferentes modelos con el objetivo de conseguir el mencionado constructo. Fundamentalmente son tres los modelos con validez predictiva. En primer lugar, se encuentra el modelo desarrollado como consecuencia del CHS (Fried L.P., 2001), que se centra en la fragilidad física e incluye dominios relativos a función física asociados al declinar propio de la edad: pérdida de peso, cansancio, baja actividad física, debilidad muscular y movilidad. Por otra parte, se desarrolló un segundo modelo fundamentado en la teoría del acúmulo de déficits, centrado en valorar la carga que implican para el sujeto los déficits que tienen lugar con motivo del envejecimiento (rendimiento físico, rendimiento psíquico, valoración social, enfermedad y discapacidad). Este modelo permitió la elaboración de diferentes índices de fragilidad a partir de diferentes estudios realizados (Rockwood K., 2005; Song X., 2010). Además, de manera más reciente, surge un modelo que busca la integración de dominios relativos a función física, función psicológica (estado de humor y cognitivo) y de rol social (Gobbens R.J., 2010). Lo cual seguiría la misma línea de otras definiciones relativas a fragilidad en las que esta adquiere la consideración de un estado dinámico en el que los sujetos van sufriendo pérdida en diferentes dominios funcionales (físico, psicológico o social) (Strawbridge W.J., 1998). Por otra parte, han sido elaborados constructos de fragilidad basados en la consideración de la misma como un síndrome geriátrico (Bandeen-Roche K., 2006), también basados en criterios biológicos (Sanders J.L., 2011) y otros construidos en función de la evaluación del deterioro en la realización de diferentes pruebas de tipo funcional (Stenberg S.A., 2011). Además, de manera relativamente reciente, y en un intento por alcanzar un constructo generalizado y estándar que permita el cribado y diagnóstico de la fragilidad, y mediante un modelo Delphi se elaboró el Frailty Operative Definition-Consensus Conference Project (Rodríguez-Mañas L., 2013). Como resultado de este estudio se llegó al consenso de que la definición de fragilidad debería de evaluar el rendimiento físico, velocidad de la marcha, movilidad, estado nutricional, salud mental y cognición. Pero no se llegó a consenso en cuanto a los métodos diagnósticos a emplear para la. 16.

(39) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. evaluación de las diferentes áreas consensuadas y evaluables. Por el contrario, si fue posible consensuar el hecho de la no existencia de un único biomarcador con capacidad diagnóstica para la fragilidad, sino que era preciso emplear una combinación de diversos biomarcadores, a pesar de no llegar a especificarse cuáles deberían de ser los empleados. Igualmente, se acordó que la fragilidad es un síndrome multidimensional caracterizado por la disminución de la reserva y la resistencia disminuida a los estresores y, con un porcentaje de acuerdo del 85-95%, que la fragilidad y la discapacidad eran dos entidades distintas. No se consensuó una única definición operativa de fragilidad. Así mismo, se llegó al acuerdo de valorar la gravedad de la fragilidad, pero no así de los marcadores específicos para ello. Se acordó en cuanto a la relación entre fragilidad y edad, no estableciéndose edad límite de evaluación. Finalmente, resultó destacable el hecho de que existió un gran desacuerdo a la hora de establecer un tiempo para la realización de la evaluación clínica y de biomarcadores en el proceso diagnóstico. De manera previa, en diciembre de 2012, tuvo lugar en Orlando (Florida) una conferencia de consenso organizada por la International Association of Gerontology and Geriatric y la Organización Mundial de la Salud (OMS) con el objeto de establecer una definición operativa de fragilidad y consensuar aspectos relativos a detección y tratamiento. Tras dicha conferencia que trabajó mediante el método Delphi se llegó a la conclusión de que la fragilidad física es un importante síndrome médico originado por diversas causas caracterizado por la pérdida de la fuerza y resistencia, y con reducción de la función fisiológica lo cual favorece e incrementa la vulnerabilidad del sujeto anciano para el desarrollo de la dependencia y /o la muerte. Además, se estableció que la fragilidad física puede ser prevenible y se puede tratar mediante ejercicio físico, suplementos proteico-calóricos, vitamina D y control de la polifarmacia. Igualmente, se consensuó un instrumento de uso rápido y sencillo que facilita al médico la identificación de la fragilidad, que es la escala FRAIL (Morley J.E., 2012). Finalmente, se llegó a la conclusión de qué para mejorar y optimizar la detección de sujetos con fragilidad física, todos los ancianos de 70 años o superior, así como todos aquellos con pérdida de peso ≥ 5% por algún problema de salud crónico deben ser valorados por posible fragilidad (Morley J.E. 2013).. 17.

(40) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. De los modelos abordados, el desarrollado por Fried (Fried L.P., 2001; Abizanda P., 2013) y los modelos de múltiples déficits de Rockwood y Mintsky (Rockwood K., 2007; Rockwood K., 2015) han demostrado poseer validez de concepto y validez predictiva en relación a eventos adversos (Abizanda P., 2010; Morley J.E., 2016).. Figura 5.- Dominios de fragilidad y modo de evaluarlos. (Elaboración propia). Fenotipo de fragilidad física Este modelo propuesto como resultado del CHS por Fried (Fried L.P., 2001) se basa en un enfoque físico de la fragilidad dónde se procede a evaluar el deterioro de la función física en distintos dominios (pérdida de peso, cansancio, baja actividad física, debilidad muscular y movilidad). Este constructo toma como bases la sarcopenia y el disbalance energético mediante un mecanismo de retroalimentación en lo que se ha denominado “ciclo de la fragilidad” (Fried L.P., 2001) (Figura 3). Además, este constructo ha demostrado ser capaz de predecir eventos adversos (Romero L., 2013), determinar vulnerabilidad y encontrarse relacionado con la alteración de múltiples. 18.

(41) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. sistemas biológicos que definen el síndrome de fragilidad. Por tanto, podría decirse que cumple con los criterios que comprenden la definición de fragilidad dónde se habla de que es un fenómeno biológico, que afecta a múltiples sistemas y que constituye vulnerabilidad al individuo. En un estudio posterior sobre mujeres mayores de 65 años se evaluó nuevamente el constructo (Bandeen-Roche K., 2006). Además, el estudio permitió diferenciar entre fragilidad y discapacidad, así como conocer que la fragilidad puede ser un precursor de discapacidad por sus características relativas a debilidad, reducción de la resistencia y lentitud en su desempeño.. Acumulación de déficits de Rockwood A partir de la realización del Canadian Study of Health and Aging (CSHA) (Rockwood K., 2005), se elaboró el constructo de fragilidad basado en el acúmulo de déficits generado a distintos niveles (células, procesos fisiológicos y sistemas) con motivo del envejecimiento. Los sujetos, con el paso de los años y el envejecimiento, presentan un incremento del número de enfermedades y se producen una serie de situaciones que condicionan su relación con el medio y la manera en que el sujeto responde ante factores estresores tanto internos como externos. A partir de ello, se elabora un instrumento de valoración de fragilidad más comúnmente denominado Índice de fragilidad / acumulación de déficits de Rockwood. La citada escala presenta la capacidad de ser predictora de mortalidad con lo que ello implica a la hora de identificar sujetos con riesgo de presentar eventos adversos de salud a corto y medio plazo (Song X., 2010).. Síndromes Geriátricos Los síndromes geriátricos se encuentran presentes en el 50% de los mayores de 65 años. Un síndrome geriátrico es una entidad con múltiples condicionantes clínicos presentes en las personas mayores y que predisponen al desarrollo de eventos adversos de salud como es la discapacidad y la muerte. Ejemplo de ello son la demencia, las caídas, el delirium, los trastornos afectivos (depresión,…) y del sueño, la malnutrición, el síncope, y las incontinencias.. 19.

(42) Fragilidad, depresión y eventos adversos de salud en mayores. La fragilidad fue analizada conforme a los patrones de concurrencia de los 5 criterios que la definen como síndrome geriátrico en el estudio WHAS I y II (BandeenRoche K., 2006). Igualmente se evaluó la validez interna de la fragilidad y su consideración de síndrome geriátrico, así como se establecieron la división de los subgrupos en “no frágil”, “prefrágil” y “frágil”. El hecho de considerar la fragilidad como síndrome geriátrico, podría implicar su consideración como la de una “persona mayor en riesgo de deterioro funcional”, dentro de la clasificación establecida por el grupo de trabajo en prevención de la dependencia en ancianos de la Primera Conferencia de Prevención y Promoción de la Salud en la Práctica Clínica en España (Gómez-Pavón J., 2007).. Marcadores biológicos Tomando como referencia una serie de marcadores biológicos se pretende detectar el estado preclínico de la fragilidad. Entre los marcadores más utilizados se encuentran. los. relativos. al. sistema. endocrino. (testosterona,. hormona. del. crecimiento/IGF-1, cortisol, dehidroepiandrosterona o vitamina D), marcadores musculoesqueléitcos (sarcopenia y disfunción de fibras musculares), mediadores de inflamación y de inmunidad e incluso cromosómicos. Sin duda alguna, el más empleado en diferentes estudios es el relativo a inflamación, pues se ha venido considerando que la fragilidad es un estado inflamatorio de bajo grado (Hubbard R.E., 2008).. Déficit en pruebas funcionales En algunos estudios, casi en un 17,7%, se hace uso de pruebas que permiten establecer la valoración de la marcha, movilidad y equilibrio, y que muestran una buena concordancia con otras pruebas de funcionalidad para el screening de la fragilidad (Stenberg S.A., 2011). Entre las pruebas más utilizadas para ello se encuentran el “Timed Up and Go” y la velocidad de la marcha. No obstante, la velocidad de la marcha forma parte del fenotipo de fragilidad de Fried y se trata de un importante predictor independiente de pérdida funcional a corto plazo (Vermuelen J., 2011). 20.