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Mielopatia no lúpus eritematoso sistêmico: achados clínicos, laboratoriais, radiológicos e evolutivos em uma coorte de 1.193 pacientes

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rev bras reumatol.2016;56(3):240–251

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Mielopatia

no

lúpus

eritematoso

sistêmico:

achados

clínicos,

laboratoriais,

radiológicos

e

evolutivos

em

uma

coorte

de

1.193

pacientes

Beatriz

Lavras

Costallat

a

,

Daniel

Miranda

Ferreira

b

,

Lilian

Tereza

Lavras

Costallat

a

e

Simone

Appenzeller

a,

aFaculdadedeCiênciasMédicas(FCM),UniversidadeEstadualdeCampinas(Unicamp),Campinas,SP,Brasil

bHospitaldasClínicas,FaculdadedeCiênciasMédicas(FCM),UniversidadeEstadualdeCampinas(Unicamp),Campinas,SP,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem14desetembrode2015 Aceitoem8dedezembrode2015

On-lineem9demarçode2016

Palavras-chave:

Lúpuseritematososistêmico Mielopatia

Mielitetransversa Ressonânciamagnética

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Descrevercaracterísticasclínicas,laboratoriais,radiológicaseevolutivasde mie-lopatianolúpuseritematososistêmico(LES).

Pacientesemétodos:Foifeitaanáliseretrospectivadeumacoortede1.193pacientescom LES(critériosACR)paraidentificarospacientescommielopatia(ACRneuropsiquiátrico). Aatividadededoenc¸afoianalisadapeloÍndicedeAtividadedoLES(Sledai)nadatado eventoeacapacidadefuncionalpelaEscalaExpandidadoEstadodeIncapacidade(EDSS) naúltimaconsulta.

Resultados:Foramidentificados14(1,2%)pacientescommielopatia.Todaserammulheres commédiade30anos(DP±11,5anos).AmielopatiaocorreunodiagnósticodoLESemquatro (28%)eemnove(64%)haviaoutrotipodemanifestac¸ãoneuropsiquiátricaassociada. Recor-rênciadoquadroneurológicofoiobservadoemuma(7%)paciente.Atividadededoenc¸afoi observadaemdois(14%)pacientes.Olíquidocefalorraquidianoapresentavapleocitoseem sete(53%)pacientesanticorposantifosfolípideserampositivosemcinco(45%).A ressonân-ciamagnética(RM)demonstrouhipersinalemT2compredomíniodocomprometimento longitudinalemseis(86%)pacientes.Amaioriafoitratadacomcorticosteroidese ciclofos-famidaendovenosos.Nenhumapacientetevecompletarecuperac¸ãoequatro(36%)tinham escoresaltosdaEDSS.Óbitofoiobservadoemtrês(21%)duranteepisódiodemielopatia,por septicemiaduranteouapósterapiaimunossupressora.

Conclusões:Amielopatiaocorreuem14(1,2%)dospacientesdanossacoorteepodesera primeiramanifestac¸ãodadoenc¸aeocorrerindependentementedeatividadesistêmicada doenc¸a.Emborarara,édegrandemorbimortalidade,podeserrecorrenteeaRMé funda-mentalparaodiagnóstico.

©2016ElsevierEditoraLtda.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND

(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Autorparacorrespondência.

E-mail:appenzellersimone@yahoo.com(S.Appenzeller).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.12.006

0482-5004/© 2016 Elsevier Editora Ltda. Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND

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Myelopathy

in

systemic

lupus

erythematosus:

clinical,

laboratory,

radiological,

and

progression

findings

in

a

cohort

of

1,193

patients

Keywords:

Systemiclupuserythematosus Myelopathy

Transversemyelitis Magneticresonance

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Todescribeclinical,laboratory,radiologicalandprogressioncharacteristicsof myelopathyinsystemiclupuserythematosus(SLE).

Patientsandmethods: Aretrospectiveanalysiswasperformedonacohortof1193patients withSLE(ACRcriteria)inordertoidentifypatientswithmyelopathy(neuropsychiatricACR). DiseaseactivitywasassessedbytheSLEactivityindex(Sledai)onthedateoftheeventand functionalcapacitywasassessedbytheExpandedDisabilityStatusScale(EDSS)atthelast visit.

Results: Weidentified14(1.2%)patientswithmyelopathy.Allwerewomenwithameanage of30±11.5years.MyelopathyoccurredatthediagnosisofSLEinfour(28%)patients;and nine(64%)patientshadanothertypeofneuropsychiatricmanifestationassociated. Neurolo-gicalrecurrencewasobservedinone(7%)patient.Diseaseactivitywasobservedin2(14%) patients.Cerebrospinalfluidpresentedpleocytosison7(53%)patients;antiphospholipid antibodieswerepositivein5(45%).Magneticresonanceimaging(MRI)showedT2 hyperin-tensitywithapredominanceoflongitudinalinvolvementin6(86%)patients.Mostwere treatedwithintravenouscorticosteroidsandcyclophosphamide.Nopatienthadfull reco-veryandfour(36%)hadhighEDSSscores.Three(21%)patientsdiedfromsepsisearlyinthe courseoftheirmyelopathy,duringorafterimmunosuppressivetherapy.

Conclusions: Myelopathyoccurredin14(1.2%)ofthepatientsinourcohortandthismaybe thefirstmanifestationofthediseaseoccurringindependentlyofsystemicdiseaseactivity. Althoughrare,myelopathyshowsgreatmorbidityandmortality,canberecurrentandMRI iscriticalfordiagnosis.

©2016ElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-ND license(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

Asmanifestac¸ões neuropsiquiátricas (MNP)no lúpus erite-matososistêmico(LES)apresentam importanteimpactono prognóstico da doenc¸a pela sua frequência e gravidade.1

Amielopatiaéumamanifestac¸ãodosistemanervosocentral (CNS)raranoLESeafetade1a2%dospacientes.1–3

Em1999,oAmericanCollegeofRheumatology(ACR) esta-beleceuoscritériosdasmanifestac¸õesneuropsiquiátricasno LES,entre elas a mielopatia. Essa deve ser considerada se o paciente apresentar evoluc¸ão rápida (horas ou dias) de umoumaissinais/sintomas:fraquezamuscularbilateralnos membrosinferiores,comousemenvolvimentodos superio-res;desordemsensorial,comsimilarníveldeacometimento motor,comousemacometimentointestinalouvesical. Deve--seexcluiralesãoexpansivaquecausecompressãomedular, bemcomolesãonacaudaequina.4

Em2002,oTransverseMyelitisConsortiumWorkingGroup propôsoscritériosdemielitetransversaidiopática,definida comasmanifestac¸õesclínicasacimadescritasassociadasaos sinais inflamatórios demonstrados no líquido cefalorraqui-diano(LCR)pelapresenc¸adepleocitoseouelevac¸ão deIgG oupelaimpregnac¸ãopelocontrastegadolínionaressonância magnética(RM).5

Amielopatiapodeseapresentarcomomielopatia trans-versa com envolvimentoseccional de umnível da medula espinhaloucomoamielopatialongitudinal,naqualmaisde trêssegmentosestãoacometidos,deformacontínuaounão.6

O termo mielite ainda é uszado por muitos autores, no entanto mielopatiaé maisapropriada paracaracterizar alterac¸ões medulares associadas às doenc¸as inflamatórias, comooLES,essaéanomenclaturarecomendadapeloACR.4

AcausadamielopatianoLESnãoébemesclarecidaetanto aparticipac¸ãodetrombosecomodevasculitetemsido impli-cada nesseprocesso.3 Algunsautoressugeremqueuma

relac¸ãoentreosanticorposantifosfolípidesemielopatia,oque reforc¸ariaahipótesedetrombose,porémoutrostrabalhosnão confirmamessaassociac¸ão.7–10

Apesar de rara, pela sua importância foi recentemente incluídanosnovoscritériosclassificatóriosdadoenc¸a.11A

lite-raturaapresentaapenasrelatosdecasos,compoucosautores quemostramsériesdecasos.8,10,12–19

Oobjetivodestetrabalhoédescreveroscasosdemielopatia noLES,provenientesdeumacoortedeumúnicohospital uni-versitárioedescreverseuquadroclínico,laboratorial,achados deimagemàressonânciamagnéticadamedulaespinhal, tra-tamentoeevoluc¸ão.

Pacientes

e

métodos

Foramanalisadosretrospectivamenteosprontuáriosdeuma coorte de 1.193 pacientes com LES,20 acompanhados no

AmbulatóriodeReumatologiadoHospitaldasClínicasda Uni-versidadeEstadualdeCampinas(Unicamp).

Foram identificados os pacientes com mielopatia, pela presenc¸a de manifestac¸ões clínicas agudas sugestivas de

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lesãomedular,comoalterac¸õessensitivas,motoras,disfunc¸ão esfincteriana ou combinac¸ãodessas, ealterac¸ões compatí-veisaoexameneurológico.4,5Foramexcluídospacientescom

outrascausasdemielopatia,comocompressão,trauma, neo-plasiaseinfecc¸ões.Foramcoletadasinformac¸õessobredados demográficos, dados clínicos do LES, tempo de doenc¸a ao episódioda mielopatia,examessubsidiários,que incluíram examesdeimagem,autoanticorposeexamedolíquido cefa-lorraquidiano.Aatividadededoenc¸afoianalisadapormeio doÍndicedeAtividadedoLES(SystemicLupusErythematosus DiseaseActivityIndex–Sledai)21nadatadoevento,quando

haviadadosparaaplicac¸ão,considerou-seatividadededoenc¸a seSledai≥6,discretaatividadequando<6einativaquando igualazero.

Informac¸ões sobre tratamento usado e evoluc¸ão desses pacientes foram também coletadas. Para avaliar a capaci-dadefuncionalapósamielopatiausou-seaEscalaExpandida do Estado de Incapacidade (EDSS) de Kurtzke aplicada na últimaconsultadoseguimentodospacientes.22 Trata-sede

ummétodousadoparaquantificarasincapacidadesocorridas duranteaevoluc¸ãoeaolongodotempo.

Aspectoséticos

FoiobtidoconsentimentodoComitêdeÉticaemPesquisa– FCM-Unicampparausodosdadosdosprontuáriosdos pacien-tes(ParecerdoComitêdeÉticaemPesquisadaFCM-Unicamp: n◦920/2007).

Resultados

Foramidentificados14de1.193(1,2%)pacientescomLEScom mielopatia,14 (100%) dosexofeminino,14 (100%) da etnia branca,médiadeidadeaoepisódiodemielopatiade30anos (DP±11,5anos), médiadotempode doenc¸a naocasiãoda mielopatiadequatroanos(DP±5,2anos)(tabela1).

As manifestac¸ões clínicas cumulativas de LES até o momentodoestudosãoapresentadasnatabela1.Emquatro de14(28%)pacientesamielopatiafoiamanifestac¸ãoinicial. Emuma(7%)delasodiagnósticodeLESsófoiconfirmadodois anosetrêsmesesdepoisdoquadromedular.

Ossintomasiniciaisdessas14pacientesincluíamretenc¸ão urinária em 10 (71%), paraplegia em sete (50%), febre em seis (42%), paraparesiaem três (21%) eparestesia emdois (14%). Nove (64%) pacientes já haviam apresentado outras manifestac¸õesneuropsiquiátricas antes doquadroda mie-lopatia,três (21%)com quadro depsicose, duas (14%)com convulsão, uma(7%) comcefaleia euma (7%)com doenc¸a cerebrovascular(acidentevascularcerebral).Duas(14%) paci-entestinhamtambémneuriteóptica(NO).Uma(7%)dessas apresentougrave neuriteóptica bilateralmuitos anosapós oquadrodemielopatia,confirmadapelopotencial evocado visualalterado,semevidênciadedoenc¸adesmielinizante à RMcerebralcomanticorpoantiaquaporina4negativo.Aoutra paciente tinha neuromielite óptica (NMO) recorrente, anti-corpoantiaquaporina 4positivo eo diagnóstico de LESfoi confirmadodois anosetrêsmeses depois,quandoocorreu nefrite,linfopenia,fatorantinúcleoeanti-DNApositivos. Nes-sas pacientes não foi possível fazer outros autoanticorpos

comoanti-MOGeantiaquaporinaI,masforamafastadas

cau-sasdesmielinizanteseoquadroemambasfoi atribuídoao LES.

Apenasduas(14%)pacientesapresentavamnefrite,uma delas concomitantemente com a mielopatia. Seis tiveram algumtipodealterac¸ãohematológicaduranteocursodoLES. Duas(14%)pacientesapresentavamatividade dedoenc¸a duranteoepisódiodemielopatia,istoéSledai≥6;emuma (7%) paciente o Sledainãofoi aplicadonessa ocasião, pois o diagnósticode LESnãoestava confirmado;emtrês(21%) nãohaviadadosdisponíveisparacálculodoSledai.Emoutras oito(57%)pacientesoSledaiera inferiora6,portantocom discretaatividadedadoenc¸a.Apenasuma(7%)pacientenão tinhadoenc¸aativa(tabela1).Nessas10pacientes,nasquais foipossívelaplicaroíndicedeatividade,apontuac¸ãodo Sle-daiocorreuporfebreemtrês(30%),complementobaixoem nove(90%),anti-DNApositivoemcinco(50%),psicoseemuma (10%),nefriteemuma(10%),plaquetopeniaemuma(10%)e leucopeniaemuma(10%).

Atabela2mostraosexamessubsidiáriosfeitosdurante

o episódio de mielopatia. Todas as pacientes tinham fator antinúcleo(FAN)positivo.Osanticorposanti-DNAeanti-Sm estavampositivosemseisde13(46%)pacientesquefizeram oexameeosanticorposantifosfolípidesemcincode11(45%) pacientesquefizeramoexame.Dezem11(90%)quefizeram oexameàépocadamielopatiaapresentavamasfrac¸õesdo complementodiminuídas.

Olíquidocefalorraquidiano(LCR)foiexaminadoemtodas (100%) aspacienteseestavanormalemsete(53%).Emseis (46%)haviapleocitosecompredomíniodelinfócitos.As cul-turas estavamnegativasnas 14(100%) pacientes.Osdados completossobreoLCRdeumapacientenãoestavam disponí-veis,emboraoexametenhasidofeito.

Quanto à ressonância magnética (RM),foi feita emsete (50%)pacientes.Asoutrassetenãofizeramoexame,quatro (28,5%)nãofizeramdevidoàinexistênciadeRMnoservic¸ona ocasiãodamielopatia,foifeitamielografiaparaafastaroutras causas,comresultadonormalemtodas.Asoutrastrês(21,5%) pacientesforamaóbitosemquetivessesidopossívelfazera RMpornãohaverestabilidadeclínicaparaoexame.

Todas as pacientes fizeram RM da medula espinhal em aparelhos de campo fechado, no momento doquadro clí-nico.Emseis(86%)casos,aspacientesapresentaramlesões longitudinaiscomhipersinalnassequênciasT2FSE(T2 fast

spin-echo) com extensão em quatro ou mais níveis verte-brais (fig.1) e apenas emuma (14%) delas em três níveis

(tabela2). Haviapredomínio de acometimentotorácicoem

seis (85%) dos casos, em quatro (57%) casos havia níveis torácicosaltos.Havia efeitotumefativonamedula emdois (28%)casos,um(14%)delestambémapresentavarealcepelo contraste. Quanto à impregnac¸ão pelo contraste, somente duas (28%) pacientesapresentaram realce, esse nomesmo nível das alterac¸ão de sinal nas sequências pré-contraste (fig.2).Nosnossoscasos,nãofoipossíveladiferenciac¸ãodo acometimentoentresubstânciabrancaecinzenta.

Com respeito ao tratamento, oito (57%) fizeram uso da combinac¸ãodepulsoterapiaemetilprednisolona(MP)seguida de ciclofosfamida endovenosa (EV); quatro (28%) usaram apenas pulsoterapia de MP; e outras duas (14%) recebe-ram corticosteroides via oral emaltas doses, associados a

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Tabela1–LES:Dadosdemográficos,clínicoseatividadededoenc¸ados14pacientescommielopatia

Pacientes(n=14) Etnia Idade(anos) Sintomas Durac¸ãoLES(anos) MNPprévias Manifestac¸õesclínicascumulativasa SLEDAI

1 P 31 retenc¸ão urinária/paraparesia 8 ausente artrite/foto/leucopenia/SAF 4 2 N 40 retenc¸ão urinária/paraplegia 2 ausente artrite/leucopenia/plaquetopenia 0 3 B 29 dificuldadepara deambular/ hipoestesiatátil

3 psicose artrite/rash

malar/foto 2 4 B 42 retenc¸ão urinária/tetraparesia flácida 0 convulsão rash malar/foto/úlceras orais 2 5 P 42 febre/retenc¸ão urinária/paraplegia

2 psicose artrite/rash

malar/foto/leucopenia

ND

6 B 19 retenc¸ão

urinária/parestesia

6 doenc¸acerebrovascular artrite/rash

malar/foto/plaquetopenia

3

7 P 20 febre/retenc¸ão

urinária/paraplegia

9 ausente artrite/rash

malar/foto/nefrite

17

8 B 18 paraparesia 1 ausente artrite/rash

malar/foto/serosite/linfopenia

3

9 N 16 parestesia/dificuldade

paradeambular

NA neuriteóptica nefrite/linfopenia b

10 B 9 febre/retenc¸ão

urinária/paraplegia

1 neuriteóptica artrite/rash

malar/foto/pericardite

3

11 P 45 febre/retenc¸ão

urinária/paraplegia

0 psicose,doenc¸acerebrovascular artrite/discoide/foto/leucopenia 13

12 B 31 febre/retenc¸ão

urinária/paraplegia

0 cefaleia artrite/alopecia ND

13 P 41 paraparesia 16 convulsãoeplexopatia artrite 4

14 B 30 febre/retenc¸ão urinária/paraplegia 13 ausente rash malar/foto/anemia hemolítica ND

LES,lúpuseritematososistêmico;MNP,manifestac¸õesneuropsiquiátricas;Sledai,ÍndicedeAtividade–SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex;SAF,síndromeanticorpoantifosfolípide; P,parda;B,branca;N,negra;foto,fotossensibilidade;ND,nãodisponível;NA,nãoaplicável.

a Cumulativasatéomomentodoestudo.

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Tabela2–LES:Examescomplementareseachadosdeimagemnaressonânciamagnéticados14pacientescommielopatia

Pacientes(n=14) Anti-DNA Complemento Antifosfolípides

(LAC,ACL,␤2)

Outrosanticorpos AchadosdeimagemnaRM

medula(T2FSE)

LCR

1 + ↓ ACL+LAC+ - ND normal

2 - normal - anti-Sm+ HipersinallongitudinaldeC7a

T9,maldefinido,

predominandonaSC,discreta tumefac¸ão,semrealcepelo contraste

pleocitose(linfócitos)

3 - ↓ - - HipersinallongitudinaldeT1a

T6,causandoafilamento,sem realcepelocontraste

normal

4 - ↓ LAC+ anti-Sm,anti-Roeanti-LA+ HipersinallongitudinaldeC7a

T1,realcefocalpelocontraste

emC7

normal

5 - ND NR - ND normal

6 + ↓ LAC+ - ND pleocitose(linfócitos)

7 + ↓ - anti-Sm+ HipersinallongitudinaldeC5a

T2,regiãocentromedular,sem realcepelocontraste

pleocitose(linfócitos)

8 - ↓ ␤2+ - HipersinallongitudinaldeT1a

T12elombar,região

centromedular,semrealcepelo contraste

pleocitose(linfócitos)

9 ND ↓ ACL+LAC+ anti-AQP4IgG+ Hipersinalnobulbo,pedúnculo

cerebelaremedulaespinhal atéC5,acometeaSBeSC, s/tumefac¸ão,s/realcepelo contraste

ND

10 - ↓ - anti-Sm+ ND pleocitose

11 + ↓ NR anti-Sm+ ND pleocitose(linfócitos)

12 - ND NR - ND pleocitose(linfócitos)

13 + ↓ - anti-Sm+eanti-Ro+ HipersinallongitudinaldeT11

aL1comdiscretoefeito tumefativo,comrealcefocal pelocontraste

normal

14 + ND - - ND normal

a 6/13(45%) 10/11(90%) 5/11(45%) anti-Sm6/13(46%) 7/7(100%) 7/13(53%)

LES,lúpuseritematososistêmico;LCR,líquidocefalorraquidiano;ND,nãodisponível;NR,nãorealizado;ACL,anticorpoanticardiolipina;LAC,anticorpoanticoagulantelúpico;␤2,anticorpoantibeta 2glicoproteínaI;anti-AQP4IgG,antiaquaporina4;SB,substânciabranca;SC,substânciacinzenta;RM,ressonânciamagnética;T2FSE,sequênciaT2fastspin-echo.

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Figura1–ImagenssagitaisponderadasemT2demonstramhipersinalnamedula,estende-sedobulboatéonívelC3no primeiroepisódio(A),ehipersinaleaumentodevolumemedularqueseestendeatéonívelC5nosegundoepisódio,sete mesesapósoprimeiro(B).

azatioprina.Todasaspacientesreceberamtratamento den-trodasprimeirashorasouatéquatrosemanasdoiníciodos sintomas.

Quando aplicada aEDSS após umamédiade 11,5 anos (DP±10,4 anos) de seguimento, observou-se que todas as 11(78%)pacientesnasquaisfoipossívelaplicaressaescala apresentavam algum grau de incapacidade, que variou de escores3a8,ouseja,desdepacientesquedeambulavammas mantinhamalgumgraudeincapacidadeatépacientescom bexiganeurogênicaquenecessitavamdecadeirasderodas. Nenhumapacienteapresentoucompletarecuperac¸ão.

Ocorreramtrês(21%)óbitosdurante oquadrode mielo-patia,devidoàinfecc¸ãogeneralizadaqueocorreuduranteou logoapósterapêuticaimunossupressoraprescritapara trata-mentodamielopatia,nostrêscasos.

Osdadosdetratamento,seguimentoeevoluc¸ãoestãona

tabela3.

Atabela4mostrarelevantessériesdecasosdemielopatia

noLESjápublicadosemlínguainglesa,incluindoapresente casuística,cominformac¸õessobreachadosdeimagemà res-sonânciamagnética.Sãoapresentados12sériesdecasos,com resultadosquemostramdequatroa22pacientesesuas res-pectivascaracterísticasdemográficas,clínicas,laboratoriais, àressonânciamagnética,detratamentoeevolutivas.A ativi-dadededoenc¸a,a recorrênciadosepisódioseapresenc¸ade

Tabela3–LES:Tratamento,seguimentoeevoluc¸ão dos14pacientescommielopatia

Pacientes Tratamento Seguimento EDSS

1 MPEVeCICLOEV 6anos 5,5

2 MPEVeCICLOEV 14anos 3

3 CSeAZA 15anos 6

4 MPEVeCICLOEV 22anos 7,5

5 MPEV 3anos 6

6 MPEVeCICLOEV 2meses óbito

7 MPEVECICLOEV 4meses 3,5

8 MPEVeCICLOEV 12meses 6

9 MPEV,CICLOEV,IGEVeMMF 3anos 3

10 MPEV 24anos 8

11 MPEV 2meses óbito

12 CSeAZA 1ano 8

13 MPEVeCICLOEV 2anos 8

14 MPEV 8anos óbito

LES,lúpuseritematososistêmico;EDSS,EscalaExpandidadoEstado de Incapacidade; MPEV, metilprednisolona endovenosa; CICLO EV,ciclofosfamida endovenosa;AZA,azatioprina; IGEV, imuno-globulinaendovenosa;CS,corticosteroideoral;MMF,micofenolato mofetil.

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Tabela4–SériedecasosdemielopatianoLES

Sériesdecasos n Idadeao

diagnósticode mielopatia(anos)

Sexo Etnia TempoLES Mielopatiacomo

primeira manifestac¸ão(n)

LESAtivo MNPprévia

Salmaggietal.(1994) 5 18a46 M(5) ND 2a5anosa 2 0 ausente

Provenzaleetal(1994) 4 33a47 M(4) ND ND 1 ND ausente

Harisdangkuletal.(1995) 7 16a52 M(7) ND 3mesesa4anos 4 2 ausente

Kovacsetal.(2000) 14 23a77 M(12)H(2) ND 0a21anos 6 ND D(2)/NO(3)/OS(1)

Telles-Zentenoetal.(2001) 6 23a37 M(6) ND 7meses-16anos 0 3 ND

D’Cruzetal.(2004) 15 21a68 M(15) ND 0anosa 15 15 ausente

LuXetal.(2008) 14 15a45 M(12)H(2) A(14) 2mesesa20

anos 1 14 NO(3)/HIC(1) E(1)/OS(1)/PA(1) BirnbaunJetal.(2009) 22 15,5a48,1 (SC)e16,6a 70,5(SB) M(20)H(2) AA(8)/B(9)/ outras(5) 5,4a6,5anos 6 11(SC)e6 (SB) NO(6)

Espinosaetal.(2010) 22 12a53 M(17)H(5) ND 0a17anos 5 ND CO(3)/CE(1)/MA(1)

Schultzetal.(2012) 15 22a78 M(14)H(1) AA(8)/B(7) ND 15 ND NO(2)

Saisonetal.(2015) 20 22,9a67,3 M(17)H(3) C(12)/AA(2)/ A(3)/ND(3)

0a36anosa 8 20 NO(4)/CV(1)

Costallatetal(2015) 14 9a42 M(14) B(7)/N(2)/P(5) 0a16anosa 4 8 NO(2)/CV(2)/OS(3)c/AVC

(1)/CEF(1)/ PE(1)b

Sériesdecasos Complemento↓(%) AFL+(%) AchadosnoLCR RMmedula

espinhal (T2FSE)

Tratamento Recorrência(%) Evoluc¸ão

Salmaggietal.(1994) 40 20 bandasoligoclonais(1) hipersinal

longitudinal (2)/NL(3)

MPEV(4)/1CS(1) 60 RC(3)/RP(2)

Provenzaleetal(1994) ND ND ND hipersinal(4) MPEV(4)/CICLO

EV(2)

75 ND

Harisdangkuletal.(1995) ND ND ND hipersinal

longitudi-nal(3)/NR(4)

MPEV(4)/CS(3) 43 RC(2)/NR(2)/O(4)

Kovacsetal.(2000) 50 54 ND(8)/NL(2)/↑proteína(4) alteradas

(9)/NL(5)

CICLOEV(9)/P(4) ND RC(3)/RP(2)/

NR(9)

Telles-Zentenoetal.(2001) 50 66 ↑proteína(2) hipersinal

longitudinal(6)

MPEV(6)/CICLO EV(5)

50 5SR

(5)/RP(1)

D’Cruzetal.(2004) ND 73 pleocitose(2)/NL(13) alterados

(11)/NL(2)/NR(1)

MPEV(7)/CS (6)/AZA(6)

6 RC(6)/RP(9)

LuXetal.(2008) 28 11 pleocitose(6) hipersinal

longitudinais(6) focais(5)/NL(1)/NR(2)

CS(14)/CICLO EV(2)/P(1)

(8)

r e v b r a s r e u m a t o l . 2 0 1 6; 5 6(3) :240–251

247

Tabela4–(Continuac¸ão)

Complemento↓(%) AFL+(%) AchadosnoLCR RMmedula

espinhal (T2FSE)

Tratamento Recorrência(%) Evoluc¸ão

BirnbaunJetal.(2009) ND 54 pleocitose(SC) Hipersinal

longitudinal 92%(SC)e 74%(SB) GrupoSCterapia maisagressiva 9(SC)e73(SB) GrupoSC mais inca-pacidade (Média EDSS>no grupoSC)

Espinosaetal.(2010) 74 50 predomíniodepleocitose hipersinal

longitudi-nal(22) MPEV(22)/CICLO EV(13)/IG EV(4)/P(4)/RTX(2) 18 RC(3)/RP(13)/ SR(6)

Schultzetal.(2012) 87 11 ↑proteína predomínio

lesãofocal

MPEV(14)/CICLO EV(2)/P(1)

ND ND

Saisonetal.(2015) 87 45 pleocitose(5) hipersinal

longitudi-nal(9)/NL(3) MPEV(18)/CICLO EV(11)/IG EV(2)/P(3)/RTX(3) 50 RC(5)/RP(12)/ SR(1)/O(1)

Costallatetal(2015) 90 45 pleocitose(7)/NL(6) hipersinal

longitudi-nal(7) MPEV(12)/CS (2)/CICLO EV(10)/AZA(1) 7 RC(0)/RP(7)/ SR(4)/O(3)

LES,Lúpuseritematososistêmico;MNP,manifestac¸ãoneuropsiquiátrica;AFL,anticorpoantifosfolípide;LCR,líquidocefalorraquidiano;T2FSE,sequênciaT2fastspin-echo;M,mulher;H,homem; AA,afro-americana;P,parda;N,negra;A,asiático;B,branca;ND,nãodisponível;NR,nãorealizado;NL,normal;SC,substânciacinzenta;SB,substânciabranca;CO,coreia;CE,cerebrite;CF,cefaleia; CV,convulsão;MA,meningiteasséptica;HIC,hemorragiaintracraniana;PA,perdaauditiva;PS,psicose;PE,plexopatia;E,epilepsia;CONV,convulsão;NO,neuriteóptica;D,depressão;AVC,acidente vascularcerebral;MPEV,metilprednisolonaendovenosa;CICLOEV,ciclofosfamidaendovenosa;AZA,azatioprina;IGEV,imunoglobulinaendovenosa;CS,corticosteroide;P,plasmaferese;RTX, Rituximab;RC,remissãocompleta;RP,remissãoparcial;R,remissão;SR,semremissão;O,óbito.

a ComcasosdemielopatiaprecedendoLES. b Comconvulsão.

(9)

248

rev bras reumatol.2016;56(3):240–251

Figura2–A,imagemsagitalponderadaemT2,demonstrahipersinalediscretoaumentodevolumemedular,estende-se deT11aoconemedular.B,imagemsagitalponderadaemT1apósainjec¸ãodecontraste,apresentafocosderealcemedular (seta),estende-sedeT11aL1.C,imagensaxiaisponderadasemT2demonstrammedulacomsinalnormalobtidanonível deT10(1)emedulacomhipersinalobtidanoníveldeT12(2).

outrasmanifestac¸õesneuropsiquiátricas,alémdaocorrência demielopatiacomoprimeiramanifestac¸ãodadoenc¸a, tam-bémsãodestacadasnessatabela,quandomencionadaspelos autores.

Discussão

Amielopatiaéumadasmaisrarasmanifestac¸ões neuropsi-quiátricasnoLES,afeta1a2%dospacientes,porémbastante relevantepelasuaaltamorbimortalidade,efoiincluídanos novoscritériosdoLES.11

Nossas 14 pacientesperfizeram1,2% dacoorte de 1.193 pacientes com LES, porcentagem similar àquela observada previamente.1,2

Todosospacienteseramdosexofeminino,comoobservado portodososautoresepertinenteaoperfilde gênerodessa doenc¸a.8,10,12–19,23Mielopatiapodeafetarindivíduosdetodas

asidadesenossaspacientestinhammédiade30anos, infe-rioràobservadaporalgunsautores8,10,12,13,15,17–19,23esimilar

àquelas descritas emduas séries.14,15 Quanto à etnia, não

há referência à prevalência maior dessa manifestac¸ão em qualquergrupoétnicoemuitosautoresnãodestacaramessa

característicademográfica.Noentanto,Schutzetal. compara-ramamielopatianoLESàmielopatiaidiopáticaecomentaram amaiorfrequênciademulheresnegrasnoLES,masessefato podeseratribuídoàprevalênciadaprópriadoenc¸anaquela região.18

Ossintomasiniciaissãoinespecíficosepodemincluirum curtopródomoviral:febre,fotofobia,náusea,vômito,tontura edornucal.Aseguirpodemocorreralterac¸õessensitivase motorasedisfunc¸ãoesfincterianaesuainstalac¸ãopodelevar horas,diasouatésemanas.Nossaspacientesapresentaram mielopatia comquadrode retenc¸ãourinária efebre,oque foiconfundidoinicialmente,emalgunscasos,cominfecc¸ão urinária.Osindíciosdelesãomedularforamparestesia, difi-culdadeparadeambular,paraplegiaedisfunc¸ãoesfincteriana, cominstalac¸ãosúbitaemhorasoudias.

Emumarevisãosistemáticade22casosreportadosna lite-ratura,analisadosporEspinosaetal.,osautoresobservaram em23% delesquadroprodrômico defebre,tosse, sintomas gripais e constitucionais alguns dias antes do quadro de mielopatia,17oquefoiobservadotambémporHarisdangkul

etal.11Apresenc¸adefebreeretenc¸ãourináriaseassocioua

(10)

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249

Amielopatiapodesermanifestac¸ãoinicialdoLES,como aconteceucom quatro de nossaspacientes,e essefato foi observado por todos os autores listados na tabela 4, com excec¸ãodeTéllez-Zenteno etal.15 Algunsautores

conside-ramquequandoamielopatiaocorrenoLES,essa podeser manifestac¸ão inicial ematé 39% dos pacientes dentro dos cincoprimeirosanos.10Aoanalisarassériesdecasos

publica-dos(tabela4),considerandoomomentoemqueamielopatia

podesurgirduranteaevoluc¸ãodoLES,observa-seuma por-centagemvariáveldetempodedoenc¸adoLES,houvecasos emqueopacientetinhaLEShavia36anosquandoocorreu mielopatia.19ÉpossíveltambémamielopatiaprecederoLES, oqueocorreucomumcasodenossasérie,queapresentou oquadromedulardoisanosetrêsmesesantesdo diagnós-ticoLES.Todosos15casosdescritosporD’Cruzetal.8tiveram

mielopatiacomomanifestac¸ãoinicialdoLES,somentequatro (26%)preenchiamoscritériosdoACRparaLESnomomento damielopatia.DoscincocasosdeSalmaggietal.,12emduas

pacientesamielopatiaprecedeuoLESeomesmoocorreucom quatro(20%)dos20casosdeumestudomulticêntrico fran-cês,doisdelescommaisde10anosdemielopatiaantesdo LES.19Emmulherescommielopatiasemetiologiadefinidasão

necessáriasavaliac¸õesclínicaselaboratoriaisexaustivaspara tentardefinirLES,concluiSalmaggietal.12

EmboraamielopatianoLESpossaserrecorrente,6,10 em

nossasérie13(93%)pacientesapresentaramepisódioúnico dessamanifestac¸ãoeapenasuma(7%)teveumquadro recor-rente.Arecorrênciafoiobservadaemmuitassériesdecasos, emalgunsdelescomaltafrequência,em50-75%doscasos, conformedestacadonatabela4.8,10,12–19,23Essasignificativa

possibilidadederecorrênciademandaumaterapêutica imu-nossupressorademanutenc¸ãonessespacientes,natentativa deevitarnovascrises.

Outrasmanifestac¸õesneuropsiquiátricastêmsido correla-cionadasàpresenc¸ademielopatianoLES10eelasocorreram

emnove(64%)pacientesdapresentecasuística.Namaioria delas,aMNPfaziapartedahistóriaclínicadadoenc¸a,masnão ocorreunomesmomomento,comexcec¸ãodeumadas paci-entes,queteveimportantequadrodepsicoseconcomitante com o quadromedular eevoluiu para óbitoapós terapêu-tica imunossupressora.Duas (14%)pacientes apresentaram neuriteóptica.Aneuriteópticaéumamanifestac¸ão neuropsi-quiátricafrequentementeassociadaàmielopatia,conhecida comodoenc¸adeDevicouneuromieliteóptica,efoirelatada emalgumasdas séries de casos apresentadas natabela4. Paraalguns,aassociac¸ãocomneuriteópticapodeestar pre-senteem21a48%doscasosde mielitenoLES.10,16,23 Tem

sidodescritarecorrênciadeneuromieliteópticaempacientes anticorposantiaquaporina4(antiAQP4-IgG)positivos.24Uma

denossaspacientestinhaNMOassociadaaoanticorpo antia-quaporina4positivoeeraoúnicocasocomquadrorecorrente demielopatia.UmaoutrapacientecomNMOapresentou qua-drobilateraldeneuriteópticamuitosanosdepoisdamielite, confirmadaporpotencialevocadovisual,emboraoanticorpo antiaquaporina4estivessenegativo,oquepodeocorrer na NMO.Emambososcasosforamafastadasdoenc¸as desmieli-nizanteseosquadrosforamatribuídosaoLES.

Amielopatiapodeestarassociadaàatividadededoenc¸a. Emnossa série,duas pacientes estavam com doenc¸a ativa (umacomnefriteeaoutracompsicose)eumacomdoenc¸a

inativa;asdemaispacientesapresentaramdiscretaatividade dedoenc¸a.Algumaspacientesnãotinhamdadosclínicose laboratoriaisparasecalcularesseíndiceeemumapaciente nãoseaplicouoSledaiporquenomomentodamielopatiao diagnósticodeLESaindanãohaviasidoconfirmado.Alguns autoresdestacamofatodequemielopatiapodeocorrercom doenc¸a inativa em um terc¸o dos casos.25 Isso se reveste

deimportância,poiscomquadroclínicopertinentedeve-se sempreconsiderarapossibilidadedemielopatia, independen-tementedaatividadedoLES.Quantoaosdemaisautoresde sériesdecasosapresentadosnatabela4,nemtodos oferece-ramdadossobreatividadededoenc¸a.

Quanto aosexames subsidiários,o complementoestava diminuídoem10(90%)pacientesdosnossoscasos,emalguns casosacompanhadodeoutrasalterac¸õeslaboratoriais,foio únicoescoredepontuac¸ãodoSledaiemtrêscasos.

Osanticorposantifosfolípidestêmsidoassociadosà mie-lopatia no LES7,10 e em nossa série encontramos esses

anticorpos em cinco (45%) dos casos, exatamente como observado por Saison et al.17 Apenas uma (7%) de

nos-saspacientes,noentanto,preenchiacritériosparasíndrome antifosfolípide(SAF).Osdemaisautorestêmencontrado por-centagemvariável,entre11a73%doscasos,segundomostraa

tabela4.Osanticorposantifosfolípidespodemser

importan-tesnapatogênesedaneuromieliteóptica,segundoBirnbaum et al.16 Emumaextensarevisãosistemática,feita por

Kat-siari etal., sobreaocorrênciadessesanticorpos namielite transversaeousodeanticoagulac¸ãoemvigênciade mielo-patia,concluiu-sequeemboraosanticorposantifosfolípides possamteralgumpapelnapatogênesedamielopatia,a sim-plespresenc¸adessesanticorposnãoésuficienteparaindicara anticoagulac¸ão.26

Os achados da análisedo líquido cefalorraquidiano são inespecíficos.Algunsautoresencontraramaumentoda celu-laridade e também proteinorraquia,18,23 mas muitas vezes

o LCR está normal em pacientes com mielopatia.7,10,27 Na

nossasérieoLCRfoicolhidoemtodas(100%)aspacientes, aalterac¸ãomaisfrequentefoiapleocitose(53%),com predo-míniodelinfócitos.

Aressonânciamagnéticaéoexamedeimagemmais sen-sível na avaliac¸ão da lesão medular, incluindo os quadros demielopatiaassociadaaoLES.Oprotocolodoexame ima-gem de RMdeve abrangero nívelcorrespondente aodano neurológicoobservadoaoexameclínico,masserecomenda quetodameduladevaserestudada.Osachadosdeimagem podemvariar,destacam-seohipersinalemT2damedula espi-nal,o efeitotumefativo noscasosde edemamedular,bem comoimpregnac¸ãopelocontraste.Entreesses,oachadomais frequente éa alterac¸ão de sinal, como também foi obser-vado na nossacasuística. Destaca-seque emalguns casos aressonânciamagnéticapodeestarnormal,principalmente nas fases iniciais.8,10,12 Noscasos em que exame de

ima-gemporressonânciamagnéticacomcontrasteestivernormal, recomenda-serepetiroexameapósdoisasetediasdoquadro inicial.5

Ressalte-sequeatomografiacomputadorizada nãodeve serusadaparadiagnósticodemielopatiapelasuabaixa sen-sibilidade, deve ser empregada na impossibilidade de RM, somenteparaexclusãodecausascompressivasnamedular espinhal.5

(11)

250

rev bras reumatol.2016;56(3):240–251

Aregiãotorácicaéamaisfrequentementeacometida,o quetambém ocorreu nos nossoscasos.10,23 Esse fato pode

seratribuídoaotipodesuprimentovascularquenutreessa região,destacam-seosramosdasartériaslongitudinais,que sãomenoscalibrososnaregiãotorácicaquandocomparados comosdaregiãocervicaloulombar,acarretaaporte vascu-larlimitado,comoconcluiuKovacsetal.10Nosúltimosanos,

comamelhorianaqualidadedasimagensedosaparelhos, notou-seumaumentonaidentificac¸ãodaslesões longitudi-naismedularesnosquadrosdemielopatianoLESvistasàRM, oqueobservamosnamaioriadasnossaspacientes.15,18

UmestudofeitoporBirnbaumetal.comparoupacientes comlesõesmedularesnasubstânciabranca(espasticidadee hiperreflexia)comaquelescomlesõesnasubstânciacinzenta (flacidezehiporreflexia)econcluiuqueaslesõesna substân-ciacinzentaestãorelacionadascomparaplegiairreversívele commaioratividadededoenc¸a.16Nãofoipossívelfazeressa

distinc¸ãoemnossaspacientes.

Emboramuitoimportanteparaodiagnósticodesses paci-entes,aRMparecenãocolaborarparaoseuseguimento,pois não seobserva correlac¸ão clínicanas fasesiniciais após o tratamento.18 Quantoaoprognóstico,parecehaverumpior

prognósticoempacientescomalterac¸õesàRMnoiníciodo quadroquandocomparadoscomaquelescomRMnormal,10

especialmentequandoestãopresenteslesõesextensas.15

Otratamentodamielopatiadeveserinstituído imediata-menteapós o diagnóstico, poisessa manifestac¸ão tem um prognósticoreservado,comaltamorbidadeematé50%dos casos10,23ealtamortalidade.Oretardonoiníciodotratamento

adequadofoiofatordedesfechodesfavorávelressaltadopor todososautores.Acombinac¸ãodepulsosde metilpredniso-lonaeciclofosfamidaendovenososéotratamento conside-radopadrãoparaessesdoentes.6,27Ousodehidroxicloroquina

diminuiuosflaresneurológicosnoscasosdemielopatiapor LES, embora sem significância estatística, segundo Saison et al.19 Em algunscasos énecessário usarimunoglobulina

endovenosa,plasmafereseouRituximabe,28 principalmente

noscasosnãoresponsivosourecorrentes,masasrespostas sãovariáveis.Doze(85%)denossaspacientesreceberampulso deMPe10(71%)receberamciclofosfamidaEVdentrodeaté ummêsdoiníciodossintomas.Onossoúnicocasocom qua-drorecorrenteusou,aolongodaevoluc¸ão,imunoglobulinaEV emicofenolatomofetil (MMF).Nenhumade nossas pacien-testevecompletarecuperac¸ão.Aavaliac¸ãodessaspacientes pelaEDSSmostraescoresde7,5a8emquatrodelas,ouseja, pacientescomdificuldadeparadeambularquenecessitamdo usodacadeiraderodasecombexiganeurogênica.Todasas quatro(28%)pacientesfizeramusodepulsodeMPemaltas doseseduas(14%)delastambémciclofosfamidaEV.Mesmo assimodesfechonãofoifavorável,talvezporquenemtodas tenhamusadoambasasmedicac¸õesdentrodeatéduas sema-nasdesde oiníciodoquadro.Emnossogrupotivemostrês (21%)casosdeóbitos,todosporinfecc¸ãoduranteoulogoapós tratamento imunossupressorinstituído paratratamento da mielopatia.Issoreforc¸aagravidadedessamanifestac¸ão.

Osfatoresprognósticosdamielopatianãosãototalmente conhecidos, mas disfunc¸ão esfincteriana,16,23 alterac¸ões à

ressonânciamagnética,10,16envolvimentodasubstância

cin-zenta (flacidez e hiporreflexia)16 e severidade inicial com

paraplegia19 são citados comofatores demauprognóstico.

Forc¸amusculargrau3oumaiornaadmissãoeterapêutica agressivainstituídaaténomáximoduassemanasapós epi-sódiodemielopatiasãofatoresdemelhorprognóstico.23Em

resumo,mielopatianoLESémuitorara,porémmuitograve. Ocorreuem14 (1,2%)dosnossospacientes.Podesera pri-meiramanifestac¸ãodadoenc¸aouocorrerapósmuitosanos de LES ou mesmo preceder a doenc¸a. Embora rara, é de grandemorbimortalidadeepodeestarpresente independen-tementedaatividadedadoenc¸a.Podeserrecorrenteeporisso recomenda-seterapêuticaimunossupressorademanutenc¸ão paraevitarnovosepisódios.ARMéfundamentalparao diag-nóstico,maspodeestarnormalnosquadrosmuitoiniciais.

Financiamento

Coordenac¸ãodeAperfeic¸oamentodePessoaldeNívelSuperior (Capes),bolsademestrado,eConselhoNacionalde Desen-volvimentoCientíficoeTecnológico(CNPq)(302205/2012-8e 304255/2015-7).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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