Jordi Fontcuberta , Pere Parés
1 Unitat d’Hemostàsia i Trombosi. Servei d’Hematologia. Hospital Sant Pau. Barcelona 2 Programa de Reproducció Assistida. Hospital Sant Pau. Fundació Puigvert. Barcelona
Introducción
Entendemos por técnicas de reproducción asistida (TRA) todos aquellos tratamientos que cursan con una hiperestimulación controlada de la ovulación que suele acompañarse de procedimientos “in vitro” con manipulación de espermatozoides, ovocitos o embriones humanos con la fi nalidad de obtener un embarazo(1).
Desde que las TRA se iniciaron en 1978 hasta la actualidad, estas tecnologías han experimentado un crecimiento extraordinario. Actualmen-te se estima que más de 5 millones de personas han nacido medianActualmen-te las TRA.
La fertilización in vitro (FIV) es la metodología más empleada. Es una técnica efectiva y segura que en un tercio de los casos obtiene un embarazo y en un cuarto de los mismos se llega al nacimiento de un bebé vivo. En los últimos años la esperanza de obtener un bebé vivo mediante estas tecnologías se ha incrementado hasta en un 40%.
Durante este periodo de implantación y desarrollo de las TRA se han descrito numerosos casos de trombosis venosas y arteriales en mujeres embarazadas por FIV y en algunos casos en mujeres sin haber obtenido embarazo.
En este trabajo revisamos los cambios que se producen en la hemostasia durante la estimulación ovárica y el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), la incidencia de trombosis en estas situaciones, su profi laxis y tratamiento. Asimismo, revisamos la participación de las trombofi lias en la estimulación ovárica y la esterilidad y el posible papel que puedan jugar las heparinas en estas situaciones
Cambios de la hemostasia durante la estimulación ovárica y el síndrome de hiperestimulación ovárica
Las mujeres sometidas a FIV reciben altas dosis de gonadotropinas exógenas con la fi nalidad de promover el desarrollo de múltiples folículos ováricos para disponer de un número sufi ciente de ovocitos fecundables y así obtener embriones para la transferencia y/o congelación y fi nalmente obtener un embarazo.
Esta estimulación ovárica induce unos niveles supra-fi siológicos de estradiol, más de 15-20 veces los valores normales, que da lugar a importantes cambios de la coagulación y la fi brinolisis que conducen a un estado de hipercoagulabilidad.
Existe una correlación directa entre el incremento de los niveles de estradiol y el aumento de los niveles de fi brinógeno, dímero-D y resis-tencia a la proteína C activada (RPCA).
En términos generales, la estimulación ovárica con gonadotropinas exógenas ocasiona un incremento de los factores de la coagulación: factor V, fi brinógeno, factor von Willebrand (FvW), incremento de marcadores de activación de la coagulación: fragmentos 1+2 de la protrombina y dímero-D y disminución de los inhibidores fi siológicos de la coagulación: antitrombina y proteína S(2).
Mediante tromboelastografía en sangre total también se ha evidenciado una disminución de tiempo de coagulación.
En un análisis temporal de la RPCA se ha observado que ésta se incrementa más allá de la estimulación ovárica y permanece elevada durante varias semanas.
Un número considerable de mujeres responden excesivamente a la administración de gonadotropinas exógenas y desarrollan el llamado síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), donde dichas alteraciones de la coagulación y la fi brinolisis están mucho más pronunciadas.
En el contexto del SHO se ha observado un mayor incremento de fi brinógeno, FvW, dímero-D, complejos trombina/antitrombina y fragmen-tos 1+2 de la protrombina. También se ha detectado una disminución de la pre-kalicreína y del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). En mujeres que se quedan embarazadas y han desarrollado un SHO, la intensa activación de la coagulación (RPCA, disminución de pre-kalicreína y de proteína S y otras alteraciones) se prolonga hasta 3 semanas después de haberse iniciado el SHO.
La asociación de la excesiva activación de la coagulación con la mala evolución de la FIV en un número considerable de casos sugiere que estos cambios tan importantes de la coagulación pueden estar relacionados con la implantación de los embriones y la placentación. A pesar de estos importantes y prolongados cambios de la coagulación y la fi brinolisis en el SHO las trombosis, tanto venosas como arteriales, son relativamente inusuales. Esto refl eja la extraordinaria complejidad de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en la que son necesarios la coexistencia de factores de riesgo ambientales, genéticos y alteraciones importantes de la coagulación para poder manifestarse clínicamente.
La mayoría de complicaciones trombóticas en el SHO se encuentran localizadas en las extremidades superiores y en los vasos del cuello, las trombosis de la vena yugular interna y de las subclavias del lado derecho son las más frecuentes y casi en un tercio de los casos ocurren a pesar de la profi laxis o tratamiento con heparinas.
Los mecanismos fi siopatológicos implicados en el SHO y su relación con los fenómenos trombóticos y su particular localización no se conocen bien.
La hemoconcentración, la intensa activación de la coagulación, el incremento de factores proangiogénicos en el exudado periotenal y el posible efecto aditivo de algunos tipos de trombofi lia, se han implicado en la patogénesis del SHO y su relación con la trombosis.
Las mujeres que padecen un SHO moderado-grave, en la mayoría de casos desarrollan una ascitis y durante la hiperestimulación ovárica se liberan grandes cantidades de estrógenos en sangre y también en el líquido ascítico.
La presencia en líquido ascítico y en suero de altas concentraciones de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con importante actividad proangiogénica parece que puede jugar un papel esencial en la patogénesis del SHO. El VEGF incrementa la permeabilidad de la membrana de los capilares, y probablemente es uno de los principales responsables de la ascitis que se observa en el SHO. Los incrementos en plasma de VEGF se han utilizado como marcadores de SHO y de su gravedad clínica.
El VEGF-A es un importante agente angiogénico, también se sabe que la heparina se une al VEGF-A. En cultivos de células endoteliales bovinas de aorta se ha observado que fragmentos de heparinas (tinzaparina) con un peso molecular medio entre 4,8-5,5 KDa inhiben la unión del VEGF-A a su receptor y de esta manera se inhibe la angiogénesis. Fragmentos de heparina > 6,9 KDa parece que incrementa, en lugar de inhibir, la unión del VEGF-A a su receptor.
También en la angiogénesis, el factor tisular (FT) juega un papel muy importante. Como es sabido, en condiciones normales del FT no se expresa en el endotelio vascular, no obstante, la importante liberación de VEGF ocasionada por los altos niveles de estradiol en sangre, du-rante el SHO, da lugar a una alta expresión de FT en el endotelio vascular, con la consiguiente activación de la coagulación y la angiogénesis. La activación de la coagulación por la vía del complejo FT-factor VII activado está regulada por el inhibidor de la vía del FT (TFPI). En el SHO severo, los niveles de FT en plasma están elevados y los niveles de TFPI disminuidos, esto ocasiona una importante activación de la coagulación que puede dar lugar a la generación de fi brina dentro del árbol vascular. En este sentido se ha especulado que la administración de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) podría ser benefi ciosa en el SHO no sólo por su actividad anticoagulante mediada por la antitrombina (AT), sino también por su capacidad de incrementar los niveles de TFPI e inhibir la unión del VEGF a sus receptores y disminuir la angiogénesis.
No obstante, estas importantes alteraciones de la permeabilidad, la activación de la coagulación y la angiogénesis en el SHO no explicaría la inusual localización de las trombosis en este síndrome.
El trabajo de Bauersachs RM, et al.(3) ha demostrado que esta inusual localización de las trombosis se debe a que el conducto torácico drena
su contenido de linfa y líquido ascítico en las venas subclavias muy cerca de la unión a las venas yugulares. Estos autores han evaluado en 5 mujeres con SHO severo los niveles de beta-estradiol en suero, en líquido ascítico (por punción de líquido ascítico) y en sangre de las venas subclavias mediante un catéter localizado en esta zona. Los niveles de estradiol en suero y sobre todo en líquido ascítico fueron extraordinariamente altos con un ratio de estradiol entre líquido ascítico y suero de 27 ± 10 ρmol/L.
Esta alta concentración de estradiol, VEGF, FT y otras sustancias procoagulantes en las venas subclavias de las extremidades superiores y en las venas yugulares del cuello puede dar lugar a una activación local de la coagulación que, junto con una depleción local de la trombomo-dulina, producida por las altas concentraciones de estradiol(4), induce a la formación de trombosis.
En conclusión, en el SHO, la especial anatomía de la recolección del líquido ascítico y su alto contenido en material procoagulante explicarían estas inusuales localizaciones de las trombosis venosas o arteriales.
Incidencia de enfermedad tromboembólica venosa en técnicas de reproducción asistida
La frecuencia de la ETV durante la FIV no se conoce bien, los datos obtenidos de los casos clínicos y de cohortes retrospectivas relativamente pequeñas, publicados entre mediados de los años 90 y 2005, estiman una frecuencia de ETV entre el 0,1 y el 0,3% por cada 100 ciclos de FIV. La mayoría de estos estudios concluían que la incidencia de ETV durante la FIV era similar a la de los embarazos naturales. Durante los años 2012 y 2013 se han publicado dos estudios de cohortes poblacionales de Suecia, con un número de casos y controles muy importantes, que han aportado interesantes datos sobre la incidencia de la ETV y el SHO durante la FIV en la población sueca.
El primer estudio de Rova et al.(5) es un trabajo de cohortes poblacionales, realizado en Suecia entre los años 1999-2008, donde se
incluyen casi un millón de embarazos, concretamente 935.178 embarazos sin FIV y 19.162 embarazos con FIV. El objetivo del estudio es observar la incidencia de ETV y SHO durante los embarazos realizados con éxito por FIV.
La incidencia de la ETV en el primer trimestre del embarazo obtenido por FIV fue de un 0,2%, en comparación con los embarazos sin FIV, esta cifra representa un incremento del riesgo de ETV de 10 veces.
La incidencia de ETV durante todo el anteparto en la población embarazada por FIV fue de 2,8 veces más alta que en la población emba-razada por vía natural. En este estudio la incidencia de SHO en la población de mujeres embaemba-razadas por FIV fue, aproximadamente, de un 6-7%. El riesgo de ETV, durante el primer trimestre del embarazo, en las embarazadas por FIV que se complicaron con un SHO fue del 1,7%. Este riesgo fue 100 veces superior al de la población de mujeres con embarazos naturales. Sin embargo, el riesgo de ETV en mujeres embarazadas por FIV, sin SHO, solo fue 5 veces superior al de la población control.
La ETV durante el embarazo por FIV se presentó en una edad gestacional media de 62 días. El riesgo de ETV no se incrementó en los ciclos sustuidos para la transferencia de embriones congelados, ni en los ciclos de FIV después del primer trimestre.
Las conclusiones de este estudio son que el tratamiento de mujeres con SHO con HBPM, a dosis profi lácticas, durante el primer trimestre del embarazo y de los casos con factores de riesgo de desarrollar un SHO con embriones congelados, puede conducir a una disminución del riesgo de desarrollar ETV durante la FIV.
El segundo estudio relevante sobre la incidencia de ETV durante la utilización TRA también se ha realizado en Suecia. En este caso por el grupo de Henriksson P, et al.(6). Se trata de un estudio de corte transversal de la población sueca entre los años 1990 y 2008. Los datos de
este estudio se obtuvieron del registro nacional de pacientes que realizaron el embarazo por FIV en Suecia o fuera. El objetivo del estudio fue estimar el riesgo de embolismo pulmonar (EP) y el tromboembolismo venoso (TEV) en embarazos por FIV.
Se incluyeron 23.498 mujeres que habían alumbrado después de una FIV en el periodo del estudio y 116.960 (aprox. 5 por cada caso de FIV) mujeres embarazadas de forma natural que habían alumbrado en el mismo periodo del estudio. La proporción de mujeres que presentaron un TEV durante el embarazo y posparto en el grupo de FIV fue de 0,42% (99 casos) y en el grupo de embarazo natural de un 0,25% (291 casos). Hazard ratio 1,77 (IC 95% 1,41-2,23) p < 0,001.
El riesgo de TEV en el grupo de FIV se incrementó durante todo el embarazo (p = 0,002) y defi ere según los trimestres. En particular, el riesgo es mucho más elevado en el primer trimestre 0,15% en el grupo FIV y 0,03% en el grupo de embarazo natural. Hazard ratio 4,05 (IC 95% 2,4-6,46). El riesgo de TEV no difi ere entre los grupos durante el posparto y durante 1 año después del parto.
El EP ocurrió durante todo el embarazo y parto en el grupo de FIV en un 0,08% (19 casos) y en el grupo de embarazo natural en un 0,06% (70 casos) diferencia no signifi cativa. No obstante, durante el primer trimestre del embarazo en el grupo de FIV los EP fueron del 0,03% (7 casos) y en el grupo de embarazo natural del 0,004% (5 casos). Hazar ratio de 6,97 (IC 95% 2,21-21,96). En el posparto (hasta la 6 sexta semana posparto) la incidencia de EP fue similar en ambos grupos.
En este estudio no se observó una interacción signifi cativa entre el índice de masa corporal, FIV e incremento de riesgo de ETV; sin embargo, en las mujeres con embarazo natural con índice de masa corporal (> 30) presentaron un incremento del riesgo de ETV (p < 0,001). La conclusión de este estudio es que la FIV incrementa el riesgo de ETV durante el embarazo y, particularmente durante el primer trimestre del embarazo. El riesgo de EP es bajo en términos absolutos, pero se incrementa sustancialmente (unas 7 veces) durante el primer trimestre del embarazo por FIV. Este hecho debe de considerarse, ya que el EP es la primera causa de muerte maternal en los países desarrollados.
Aproximadamente un 5-7% de los embarazos por FIV pueden complicarse con un SHO, la incidencia de ETV en el SHO es próxima al 1,7%, según Rova K(5). En una reciente publicación de Mor YS, et al.(7) se han revisado 140 casos de trombosis en el contexto del SHO. En el
85% de los casos las trombosis ocurrieron en el primer ciclo de FIV, el 43% en los primeros estadios del ciclo y en el 57% de los casos al fi nal del ciclo. Los tromboembolismos venosos ocurrieron en localizaciones inusuales, en venas yugulares en el 69% de los casos y en venas subclavias en el 38%. En el 68% de los casos el embarazo fue de un solo feto, en el 47% el feto fue prematuro y en el 14% de los casos el embarazo no llegó a término.
Las trombosis arteriales fueron menos frecuentes, alrededor de un 20% de los casos, y se presentaron de forma temprana, dentro de los primeros 15 días; sin embargo, las trombosis venosas se presentaron más tardíamente, en algunos casos días o semanas después de haberse resuelto el SHO.
La conclusión de éste y otros estudios es que la tromboprofi laxis con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) debe indicarse en pacientes con trombofi lia que realicen una FIV y en pacientes con SHO moderado y/o grave.
Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en técnicas de reproducción asistida
Todos los estudios realizados hasta la actualidad sobre tromboprofi laxis en FIV tienen importantes limitaciones, el número de pacientes es pequeño, son diferentes las HBPM utilizadas, se han administrado diferentes dosis, etc. Mediante estos estudios, en la actualidad, no se puede extraer ningún tipo de conclusión sobre la efi cacia y seguridad de estas pautas terapéuticas.
Las guías de la ACCP (American College of Chest Physicians) de 2012(1) mediante un análisis indirecto, utilizando un metaanálisis de
tromboplofi laxis en pacientes con prótesis total de cadera, ha estimado el efecto relativo de las HBPM en TRA sobre todo en situaciones con SHO o sin SHO.
La calidad de la evidencia es baja debido al análisis indirecto y, por tanto, dichas recomendaciones deben tomarse con precaución. En mujeres con SHO se ha estimado una frecuencia de ETV de 40 por 1.000, lo que implicaría tratar a 39 mujeres con HBPM para evitar 1 caso de ETV.
En mujeres sin SHO se ha estimado un riesgo basal de ETV de aproximadamente un 0,2%, en este caso el uso de HBPM sería muy limitado, ya que se necesitaría tratar a 781 mujeres con HBPM para evitar un caso de ETV. El riesgo estimado de sangrado mayor en este tipo de estudios indirectos sería bajo, del orden de 0,3% aproximadamente.
No hay datos sobre el riesgo de ETV en mujeres con trombofi lia, antecedentes previos de ETV y con otros factores de riesgo de ETV que se contemplan en la Tabla 1. No obstante, dichos factores de riesgo deben de considerarse en el momento de decidir si se efectúa o no la tromboprofi laxis con HBPM.
En relación a la dosis y a la duración de los tratamientos con HBPM apenas existe información, pero en caso de utilizar estos fármacos en mujeres que desarrollan un SHO, la extensión de la tromboprofi laxis con HBPM debe ser hasta los 3 meses de la postresolución del SHO. No hay acuerdo sobre si esta tromboprofi laxis debe de extenderse durante todo el embarazo, en caso de que éste se produzca, y durante el periodo de posparto (6 semanas). No obstante, si la paciente presenta factores de riesgo para ETV contemplados en la Tabla 1, la mayoría de autores sugieren continuar la tromboprofi laxis durante todo el embarazo y hasta la sexta semana de posparto(8).
Resumiendo, en las recomendaciones de la ACCP sobre la tromboprofi laxis en TRA se sugiere: a) Para mujeres sometidas a TRA se recomienda no utilizar, de forma rutinaria, tromboprofi laxis.
b) Para mujeres sometidas a TRA que desarrollan un SHO severo, se sugiere tromboprofi laxis (HBPM a dosis profi lácticas) hasta los 3 meses después de la resolución del SHO.
Sin embargo, la mejor prevención del SHO hoy en día sería la utilización de análogos antagonistas de la GnRH en el proceso de estimulación ovárica de FIV. Ellos nos permiten, en caso de respuesta ovárica excesiva y niveles altos de estradiol, desencadenar la maduración ovocítica con análogos agonistas de la GnRH y evitar el uso de HCG que sabemos es el desencadenante del SHO.
Trombofilia, esterilidad, heparinas y técnicas de reproducción asistida Se ha sugerido por diversos autores que la trombofi lia congénita y la adquirida pueden jugar un papel importante en la anormal implantación del embrión y en la placentación. Una posible explicación de porqué las trombofi lias participan en estos procesos, sería por la posibilidad de generar trombosis en la circulación útero-placentaria y desarrollar infartos placentarios.
Diversos estudios de casos y controles han sugerido que las mujeres con fallo de TRA presentan más frecuentemente heterocigosis para la mutación factor V Leiden y anticuerpos anti-fosfolípidos (AAF); no obstante, estudios de cohortes prospectivas no confi rman la posible relación entre fallo de implantación, placentación y trombofi lias(9).
Dos estudios, uno del 2011 prospectivo(10) y otro retrospectivo del 2012(11), no confi rman que las mujeres sometidas a FIV presenten mayor
frecuencia de mutación (heterocigosis) de factor V Leiden, protrombina G20210A o presencia de AAF y/o anticoagulante lúpico (LA). En la Figura 1 se especifi can los resultados de dichos estudios, la conclusión de los mismos indica que dichas trombofi lias no infl uencian los resultados fi nales de FIV, no son un factor de riesgo para SHO, ni incrementan la ETV después de la FIV.
También durante la hiperestimulación ovárica y el SHO no se ha podido demostrar en dos estudios de mediados de 2000(12), que exista
una mayor prevalencia de mutaciones factor V Leiden, mutación protrombina G20210A ni presencia de AAF y/o LA (Figuras 2 y 3). Defi nimos la esterilidad como el fracaso en la concepción de una pareja en edad reproductiva después de 12 o más meses de regulares relaciones sexuales sin utilización de métodos de anticoncepción. La esterilidad primaria se refi ere a parejas que nunca han logrado una concepción y secundaria a parejas que previamente han logrado una concepción pero después de años de intentarlo no han logrado otra concepción.
Tabla 1 Factores de riesgo de ETV asociados a TRA Trombosis venosa o arterial previa
Historia familiar de trombosis (miembros 1er grado)
Obesidad (IMC > 30 kg/m2)
Varices superfi ciales o profundas importantes Reposo prolongado en cama (> 3 días) Inmovilidad
Edad mayor de 35 años Viajes prolongados Deshidratación
Antecedentes de complicaciones del embarazo (preeclampsia, abruptio, ...) Síndrome de hiperestimulación ovárica
Síndrome nefrótico
Enfermedades infl amatorias crónicas (colitis ulcerosa, síndromes mieloproliferativos, ...) Trombofi lia hereditaria
{
Mutación factor V Leiden, PT G20210A (hetero/homocigotos), défi cits de antitrombina, proteína C, proteína S Trombofi lia adquirida: AAF/LAAproximadamente un 15-20% de las parejas están afec-tas de esterilidad, un 70% son primarias y un 30% son secundarias; no obstante, las últimas estadísticas sugie-ren que la esterilidad se halla en constante incremento. Las TRA se han empleado profusamente para ayudar a estas parejas a obtener un embarazo. La efi cacia de las TRA para obtener un recién nacido vivo varía entre un 30-50% de los casos, para aumentar esta efi cacia se han propuesto diversos tratamientos concomitantes a la FIV. La efi cacia de dichos tratamientos está pendien-te de demostrarse. Las heparinas, tanto convencionales (HNF) como las de bajo peso molecular (HBPM) se han usado en mujeres, con y sin trombofi lia, con la fi nalidad de mejorar la implantación del óvulo fecundado y lograr un embarazo.
Tradicionalmente las HBPM se han utilizado en mujeres con trombofi lia congénita o adquirida sometidas a FIV para prevenir problemas tromboembólicos al inicio del embarazo durante la implantación y placentación. No obstante, recientes trabajos sugieren un posible papel terapéutico de las heparinas en otros mecanismos fun-damentales para la implantación. Tanto las HNF como las HBPM son capaces de modular el proceso de deci-dualización mediante el cual las células endometriales favorecen la anidación de blastocitos. Este efecto positivo de las heparinas sobre la decidualización probablemente es el mecanismo por el que las heparinas mejorarían la implantación durante la FIV.
Las heparinas también tienen capacidad para unirse y modular una gran variedad de proteínas que infl uyen en numerosos procesos fi siológicos implicados en la im-plantación y en el desarrollo trofoblástico. Estos procesos incluyen la adhesión de los blastocitos a la superfi cie endometrial, diferenciación trofoblástica e invasión en el endometrio.
Actualmente, el tratamiento con HBPM se ofrece a las pa-rejas con esterilidad para mejorar los resultados de la FIV en relación al número de embarazos vivos. No obstante, no hay sufi cientes estudios que demuestren su efi cacia en esta indicación. Asimismo existen discrepancias sobre el tipo de heparinas que deben de utilizarse (HNF o HBPM), las dosis utilizadas y la duración de los tratamientos. Re-cientemente una revisión de la Cochrane(13) ha abordado
este tema y ha recogido todos los estudios aleatorizados y controlados sobre este tema hasta mayo de 2013. En el análisis fi nal se inclu-yeron 3 estudios aleatorizados y controlados con un número total de 386 mujeres.
Figura 1
Figura 2
La administración de HBPM, durante la peri-implantación de la TRA se asoció con una signifi cativa mejoría de la ratio de neonatos vivos comparada con el placebo o con el no tratamiento con HBPM. Odds ratio (OR) de 1,77 con un intervalo de confi anza (IC) del 95% entre 1,07-2,90. No obstante la I2 = 51% indicaba una muy baja calidad de la evidencia con una alta heterogeneidad.
En este estudio también se objetivó una mejoría de la ratio de embarazos clínicos con el uso de HBPM OR: 1,61 (IC 95% 1,03-2,53) con una I2 del 29% indicando muy baja calidad de la evidencia con baja heterogeneidad.
Los efectos adversos fueron mal recogidos en los 3 estudios y no se pudieron realizar comparaciones. No obstante, en el grupo de HBPM se presentaron equimosis y hematomas en los lugares de punción de las heparinas, trombocitopenias y reacciones alérgicas. Dichas compli-caciones se incrementaron si los tratamientos con heparina fueron de larga duración.
Los autores de esta revisión concluyen que estos resultados deben de tomarse con extrema precaución debido a la baja calidad de los estudios y a la sustancial heterogenidad. Asimismo, confi rman que estos resultados no justifi can el uso de las HBPM fuera de los ensayos aleatorizados y bien controlados.
Agradecimientos
Trabajo parcialmente fi nanciado por: Red Investigación Cardiovascular RD 12/0042/0032.
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