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APREPITANT (Emend
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Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
Fecha 06/06/06
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Emend
Indicación clínica solicitada: antiemético en quimioterapia
Autores / Revisores: M. Giráldez, A. Ortega
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No conflicto de intereses
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud:
Servicio:
Justificación de la solicitud: mejor control de náuseas y vómitos postquimioterapia, no retirar ninguno, se utiliza en asociación.
Fecha recepción de la solicitud: 28/04/2006
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Aprepitant
Nombre comercial: Emend
Laboratorio: Merck Sharp and Dohme
Grupo terapéutico. Denominación: antieméticos y antináuseas Código ATC: A04A
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: Hospitalario
Vía de registro: Centralizado
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x
unidades
Código Coste por envase PVP con IVA
Coste por envase PVL con IVA
Envase de 3 cápsulas: una de 125 mg y dos de 80 mg 3 784140.1 90,90 61,8
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción:
Es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina 1 (NK1) humana. Impide que la sustancia P se una a estos receptores. Esta sustancia parece ser el principal mediador de los vómitos de la fase tardía postquimioterapia (16-72 h)
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
QUIMIOTERAPIA ALTAMENTE EMETÓGENA
Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
Aprepitant 125 mg 80 mg 80 mg
-Dexametasona 12 mg vo 8 mg vo 8 mg vo 8 mg vo
Ondansetrón 32 mg iv - -
-QUIMIOTERAPIA MODERADAMENTE EMETÓGENA
Día 1 Día 2 Día 3
Aprepitant 125 mg 80 mg 80 mg
Dexametasona 12 mg vo -
-Ondansetrón 2 x 8 mg vo -
-No es necesario ajuste de dosis de en ancianos, insuficiencia hepática o renal. No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.
4.4 Farmacocinética.
Es un fármaco con una larga vida media que permite la administración una vez al día. Alcanza la concentración máxima a las 4h y atraviesa la BHE. Se metaboliza principalmente a través del CYP3A4, con una contribución menor a través de CYP1A2 y CYP2C19. Sus metabolitos se eliminan a través de la orina y a través de excreción biliar en las heces.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
En una búsqueda bibliográfica en Pub Med hemos encontrado 2 ensayos clínicos publicados en fase III en quimioterapia altamente emétogena randomizados doble ciego y controlados con placebo, estudios 052 y 054, el primero realizado en EEUU y Europa y el segundo en LatinoAmérica) que son los estudios pivotales (Hesketh et al, 2003 y Poli-Bigelli S et al, 2003) y varios artículos que publicaba la combinación de los resultados de estos dos estudios (Warr D et al, 2005a) en otro artículo de la combinación de esos dos ensayos analizan el mayor beneficio en algún subgrupo con mayor riesgo (Gralla RJ et al, 2005) y en otro artículo analizan el efecto en múltiples ciclos de tratamiento (De Wit R et al, 2004).
Respecto a la quimioterapia moderadamente emetógena hemos encontrado un ensayo clínico en fase III (Warr et al, 2005b).
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. Quimioterapia altamente emetógena
Los estudios pivotales (Estudios 052 y 054) comparaban la eficacia de la terapia estándar antiemética (Día 1: ondansetrón 32mg IV + Dexametasona 20mg po + placebo po Pre QT, Día 2-4: DXM 8 mg c/12 h po) frente al régimen de aprepitant asociado a ondansetrón y dexametasona (Día 1: OND 32 mg IV + DXM 12mg po +APRE 125mg po PRE QT; Días 2-4: DXM 8 mg/d po, Días 2-3: APRE 80mg/d po) en pacientes que recibían por primera vez quimioterapia que incluía Cisplatino a dosis ≥ 70 mg/m2.
En el grupo tratado con Aprepitant, se produjo una reducción de dosis de la dexametasona, ya que estudios farmacocinéticos previos mostraban que aprepitant aumentaba las concentraciones plasmáticas de dexametasona.
Los resultados combinados de ambos estudios aparecieron en el informe de la EMEA y posteriormente en otras publicaciones. Se incluyeron un total de 1099 pacientes, de los que 1043 llegaron a poder ser
ESTUDIOS PO52 y PO54
DIFERENCIAS VARIABLE FASE APREPITANT
% PLACEBO % RA % IC (95%) P NNT RESPUESTA COMPLETAa Global Agudab Diferidac 67.7 86.0 71.5 47.8 73.2 51.2 19.9 12.7 20.3 14.0-25.8 7.9-17.6 14.5-26.1 < 0.001 < 0.001 < 0.001 5 8 5 NO EMESIS Global Aguda Diferida 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 16,4-28,0 8,0-17,5 17,0-28,2 <0,05 Ns <0,01 5 -5 NO NAÚSEAS Global Aguda Diferida 48 70 52 42 68 44 6 2 8 1,5-12,6 <0,05 Ns <0,01 17 -12 NO NAÚSEAS SIGNIFICATIVAS Global Aguda Diferida 72,1 91 74,0 64,9 85 66,9 7,2 6 7,1 1,6-12,8 1,5-12,6 <0,05 <0,01 <0,05 14 17 14 a
variable principal, considerada como no emesis + no nausea + no necesidad de medicación de rescate antiemética. b0-24 h. cdías 2-5.
En el análisis de ciclos posteriores se matiene la superioridad de aprepitant pero para analizar mejor este efecto se tenían que haber randomizado de nuevo los pacientes en ciclos posteriores porque en el grupo con mayor emesis hubo más abandonos por los efectos adversos.
Por otro lado la quimioterapia en ambos estudio fue con cisplatino a dosis superiores a 70 mg/m2 y no podemos asegurar que el efecto antiemético sea directamente extrapolable a otros regímenes de quimioterapia. Además utilizaron como comparador en la fase tardía solo dexametasona, esto podría estar justificado en pacientes tratados con cisplatino pero igual no con otras quimioterappias altamente emetógenas y la diferencia entre el regimen combinado con aprepitant y un regimen que en la fase tardía utilizara metoclopramida o un antagonista 5-HT3 no la conocemos con seguridad.
En un abstract (Aapro MS et al, 2005) se comparaba un régimen de ondansetrón asociado a dexametasona durante 4 días ambos fármacos frente a un régimen de aprepitant en 489 pacientes con cisplatino >70 mg/m2, se observó que la respuesta completa en el grupo de aprepitant fue superior al tratamiento con ondansetrón durante 4 días.
Respuesta completa APR N=243 OND N=241 OR 95 % CI P RAR NNT 0-120 h 72% 60,6% 1,80 1,21-2,66 0.003 11.4 (IC95% 3,1-19,8) 9 (IC95% 3-20) 0-24 h 87,7% 79,3% 2,10 1,25-3,52 0.005 8.4 12 >24-120 h 74,1% 63,1% 1,78 1,20-2,65 0.004 11 9
Quimioterapia moderadamente emetógena
Hay un estudio (Warr et al 2005b) aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, paralelo y controlado con placebo en 866 pacientes con cáncer de mama que recibían por primera vez quimioterapia que incluía Ciclofosfamida 750-1500 mg/m2 ó ciclofosfamida 500-1500 mg/m2 + doxorrubicina ( <60 mg/m2)/Epirubicina (<100 mg/m2).
Se comparó el régimen estándar (Día 1: ond 8mg po + DXM 20mg po + PLACEBO po PRE QT +OND 8mg po 8h post QT; Días 2-3 OND 8mg c/12h po) con el régimen con aprepitant (Día 1: OND 8mg po + DXM 12mg po + APRE 125mg po PRE QT + OND 8mg 8h post QT; Días 2-3: Apre 80mg/d po)
APREPITANT % PLACEBO % DIFERENCIAS VARIABLE FASE N=433 N=424 RAR % IC(95%) P NNT RESPUESTA COMPLETA Global Aguda Diferida 50,8 75,7 55,4 42,5 69 49,1 8,3 6,7 6,3 1,6-15 0,7-12,7 -0,4-13,0 0,015 0,034 Ns 11 15 -NO EMESIS Global Aguda Diferida 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 10,8-23,2 5,1-15,3 5,9-17,5 <0,001 6 10 9 NO NAÚSEAS Global 33 % 33 % 0 Ns -NO NAÚSEAS SIGNIFICATIVAS Global Aguda Diferida 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 -1,3-11,9 -4,2-6,8 -2,6-10,3 Ns Ns Ns -No IMPACTO O MÍNIMO IMPACTO DE N/V EN LA CALIDAD DE VIDA Global Vómitos Náuseas 63,5 85,7 53,56 55,6 71,8 50,5 7,9 13,9 3 0,019 <0,001 Ns 13 7 -Los efectos adversos no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento, aunque se observó una mayor constipación en el grupo control (18 % Vs 12,3 %), y ligeramente mayor dispepsia en el grupo de aprepitant (8,4 % vs 4,9 %). La superioridad de aprepitant se mantuvo durante los cuatro ciclos de tratamiento .
Fuentes secundarias.
En Octubre de 2005 se publicaron los resultados del Consenso de la Conferencia Antiemética Internacional de Perugia (MASCC, 2005) en la que participaron 9 asociaciones a nivel mundial como: ASCO, CCO, EONS, COSA, MASCC, ESMO, ONS, NCCN, SASMO. Recomendaciones:
Riesgo emetógeno Fase aguda Fase tardía
Alto Antag 5HT-3 + corticoides + aprepitant Corticoides + aprepitant Moderado Antag 5HT-3 + corticoides ± aprepitant Corticoides / aprepitant Bajo Corticoides Nada, de rutina
Mínimo Nada, de rutina Nada, de rutina
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad)
Tras la evaluación de la documentación disponible, el perfil de seguridad del fármaco se evaluó aproximadamente en 3.800 sujetos. Aproximadamente un 17% de los pacientes tratados con aprepitant tuvo reacciones adversas relacionadas con el fármaco, en comparación con un 13% en el grupo comparador, dentro de los que recibieron QT altamente emetógena. En el régimen de QT moderadamente emetógena, estos porcentajes fueron de un 21% vs 20%.
Las reacciones adversas más comunes en la QT altamente emetógena fueron: Hipo: 4.6%
Astenia/cansancio: 2.9% Aumento de ALT: 2.8%
Contraindicaciones
Inhibe la isoenzima 3A4 del cit P450, por lo que no puede administrase de forma simultánea a pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida, ya que podría dar lugar a una elevación de las concentraciones de estos fármacos que pueden ser potencialmente mortales.
Interacciones
Tiene alta capacidad de interaccionar con otros medicamentos, entre los que destacamos: - Alcaloides del cornezuelo de centeno (aumentarían su concentración).
- Warfarina: Disminuiría el tiempo de protrombina.
- Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, entre otros) disminuirían las concentraciones plasmáticas de aprepitant.
- Inhibidores del CYP3A4 (ritonavir, ketoconazol, claritromicina, telitromicina, etc) provocarían aumento de las concentraciones plasmáticas de aprepitant.
- Corticoides: La dexametasona oral debe reducirse en un 50% aproximadamente al utilizarse de forma conjunta a aprepitant. Igualmente con la metilprednisolona oral, pudiendo mantenerse este efecto en las dos semanas posteriores a la administración de aprepitant. La metilprednisolona endovenosa debe reducirse en un 25 %.
- Antineoplásicos: Se recomienda vigilancia en los pacientes que reciban etopósido, vinorelbina, docetaxel y paclitaxel. Especial prudencia en el caso de Irinotecán.
6.5 Seguridad: Prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco.
Es necesario vigilar las posibles interacciones con otros medicamentos y realizar las reducciones de dosis necesarias de los mismos, ya que es un fármaco que por su vía de metabolización presenta elevadas interacciones con otros fármacos, algunas de ellas aún desconocidas.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo.Coste incremental.
Como el aprepitant se añade en general al tratamiento estándar el coste adicional de los pacientes que reciben aprepitant es el de una cápsula de 125 mg y 2 de 80 mg que es de 61,8€.
En el coste del tratamiento completo tendríamos que considerar otros factores como la quimioterapia y consecuencias que no reciben por tener nauseas y vómitos, los cuidados de personal que precisen, el ahorro en terapias de rescate, etc que aquí no han sido consideradas, así como la reducción de dosis de corticoide despreciable frente al coste de aprepitant.
En el caso de la quimioterapia moderadamente emetógena según el estudio de Warr et al 2005b se dejarían de usar 4 comprimidos de ondansetrón de 8 mg lo que puede suponer 14€, quedando la diferencia en 48€.
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI)
Quimioterapia Resultado Con aprepitant Sin aprepitant NNT (IC 95%) Coste incremental (A-B) CEI (IC95%) Respuesta globala 67,7 47,8 5 (4-7) 61,8 € 309 € (247-433) altamente emetógena Respuesta globalb 72 60,6 9 (6-33) 48 € 432 (288-1584) Moderadamente emetógena Respuesta globalc 50,8 42,5 11 (6,7-62) 48 € 528 € (322-2976) a
Según los datos de eficacia de la combinación de los resultados del estudio 052 y 054.
b Según los datos de eficacia del estudio de Aapro MS et al 2005. c
Segun los datos de eficacia del estudio de Warr et al, 2005b
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
- El control de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia aumenta considerablemente la calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia antineoplásica.
- Aprepitant es un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción que ha demostrado ser eficaz en la prevención de vómitos en pacientes que reciben cisplatino a dosis igual o superiores a 70 mg/m2, siendo dudoso su efecto sobre el control de las náuseas y no habiendo sido estudiado en otras quimioterapias altamente emetógenas.
- Su eficacia en quimioterapia moderadamente emetógena sólo se ha demostrado en un ensayo clínico con una combinación de quimioterápicos concreta.
- Interacciona con otros medicamentos, entre los que se encuentran fármacos antineoplásicos y corticoides, empleados también en el tratamiento de la emesis.
- El coste del tratamiento es elevado.Evitar las nauseas y vómitos en un paciente si se añade aprepitant cuesta unos 309€ por ciclo de quimioterapia aunque podría ser cualquier valor entre 247 y 433 € si recibe quimioterapia altamente emetógena (cisplatino >70 mg/m2). En el caso de la quimioterapia moderadamente emetógena esta cifra se eleva a 528€ aunque podría ser cualquier valor entre 322 y 2976€.
- Debido a que se he demostrado su eficacia en situaciones concretas es necesario ser cauto a la hora de extrapolar los resultados a otras situaciones, ej otros tratamientos de quimioterapia, otras terapias de comparación. Debido a su coste se debe restringir su uso a casos en los cuales las náuseas y especialmente los vómitos sean un problema importante para la calidad de vida del paciente o la continuación de su tratamiento quimioterápico.
Recomendamos su inclusión en la Guía Farmacoterapéutica para la prevención y tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia altamente emetógena en aquellos pacientes que presenten factores de riesgo o no respondan al tratamiento estándar.
Sería conveniente asimismo actualizar la Guía de profilaxis antiemética de la CUN.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
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- Antiemetic subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Prevention of chemotherapy and radiotherapy-induced emesis: results of Perugia Consensos Conference. Annals of Oncology 17:20-28,2006
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nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo.controlled phase III clinical trials. Eur J Cancer 4’: 403-10, 2004.
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