Efectos del control intensivo de la presión arterial en la diabetes mellitus tipo 2. Estudio ACCORD.
The ACCORD Study Group N Engl J Med 2010; 362:1575-1585
Eduardo Guija Villa. Centro de Salud Pinillo Chico. El Puerto de Santa María. Cádiz.
Eduardo Mayoral Sánchez. Plan Integral de Diabetes de Andalucía. Servicio Andaluz de Salud. Sevilla.
Miembros del Grupo de Trabajo de Hipertensión Arterial. SAMFyC. Febrero de 2012.
Objetivo
Investigar si una estrategia de tratamiento antihipertensivo dirigida a conseguir cifras de presión arterial sistólica (PAS) en rango normal (< 120 mmHg) reduce los episodios
cardiovasculares mayores en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) de alto riesgo cardiovascular.
Diseño
Ensayo clínico aleatorizado abierto (no ciego).
Emplazamiento
77 centros de Estados Unidos y Canadá, organizados en 7 centros de referencia.
Población de estudio
En el ensayo ACCORD de control glucémico1 se incluyen 10.251 personas con DM 2 y un perfil de riesgo cardiovascular (RCV) alto: HbA1c ≥ 7,5%, edad ≥ 40 años con enfermedad
cardiovascular (ECV) o ≥ 55 años con evidencia anatómica de ateroesclerosis, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda o al menos dos factores de riesgo adicionales para ECV (tabaquismo, obesidad, dislipemia o hipertensión arterial). Se consideraron criterios de exclusión la insuficiencia renal (creatinina < 1.5 g/dl), obesidad mórbida (IMC > 45 kg/m2) y procesos graves. Los participantes se asignaron aleatoriamente a terapia de control glucémico intensivo (objetivo de HbA1c <6%) o estándar (objetivo de HbA1c entre 7 % y 7.9%).
Más de la mitad (5.518 participantes) se asignaron aleatoriamente, además, a un régimen de tratamiento con simvastatina más fenofibrato o a simvastatina más placebo, siguiendo un diseño factorial 2 x 2 (rama del ensayo ACCORD lipídico2).
Los 4.733 restantes constituyen la muestra del ensayo ACCORD de presión arterial. Se
consideraron elegibles para esta rama todos los participantes incluidos en el ACCORD con una PAS entre 130 y 180 mmHg, en tratamiento con hasta 3 fármacos antihipertensivos y sin proteinuria franca (excreción urinaria de proteínas < 1gr/24h o equivalente).
Intervención
Los participantes se asignan aleatoriamente a tratamiento antihipertensivo intensivo, con un objetivo de PAS < 120 mmHg, o a tratamiento estándar, con un objetivo de PAS < 140 mmHg. En los dos grupos se utilizaron las pautas habituales de tratamiento, con fármacos
antihipertensivos que han demostrado una reducción de la morbimortalidad cardiovascular en las personas con DM. Se programaron visitas periódicas para control de la presión arterial y ajustes del tratamiento (mensuales los 4 primeros meses y bimensuales después en el grupo de tratamiento intensivo, y en los meses 1, 4 y posteriormente cada cuatro meses en el de tratamiento estándar). En las visitas cuatrimestrales se llevó a cabo exploración física y analítica, y se obtuvo información adicional sobre las variables de resultados y efectos adversos, en los dos grupos de tratamiento. En una muestra aleatoria de 969 participantes se investigó además sobre síntomas de ortostatismo, como parte de un cuestionario
autoadministrado sobre calidad de vida relacionada con la salud al comienzo, y en los años 1, 3 y 4 después de la aleatorización.
Medición del resultado
La variable primaria de resultados fue la aparición de un episodio cardiovascular mayor, definido como un combinado de IAM no mortal, ictus no mortal o muerte de origen cardiovascular.
Como variables secundarias se consideraron: 1) Combinación de objetivo primario más revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva; 2) Episodios coronarios principales: episodio coronario mortal, IAM no mortal, o angina inestable; 3) IAM no mortal; 4) Ictus total: episodio mortal o no de ictus; 5) Ictus no mortal; 6) Mortalidad por todas las causas; 7) Mortalidad cardiovascular 8) Insuficiencia cardíaca congestiva.
El análisis de resultados primarios y secundarios se llevó a cabo mediante método del “tiempo-a-evento”, acorde al principio de intención de tratar.
Principales resultados
Se incluyen 2.362 participantes en el grupo de tratamiento intensivo y 2.371 en el estándar, con unas características basales similares en ambos grupos, una edad media de 62.2 años, una distribución por sexos similar (47.7% mujeres) y una PA basal media de 139.2/76.0 mmHg. La tercera parte (33.7%) presentaba ya ECV al inicio del estudio.
La duración media del seguimiento para el resultado primario fue de 4.7 años.
Tras el primer año de tratamiento, la media de PA en las visitas cuatrimestrales de seguimiento fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo (119.3/64.4 mmHg frente a 133.5/70.5 mmHg en el estándar). En el grupo de tratamiento intensivo se apreció además un mayor uso de tratamiento farmacológico (media de 3.4 fármacos frente a 2.1,
respectivamente), y mayores tasas de efectos adversos graves (pero no de síntomas de ortostatismo), hipopotasemia, elevación de creatinina sérica y descenso del filtrado glomerular. La macroalbuminuria fue significativamente menos frecuente en el grupo de tratamiento intensivo, si bien no se comprobaron diferencias entre los dos grupos en cuanto a incidencia de enfermedad renal terminal o necesidad de diálisis.
Las tasas de episodios cardiovasculares mayores (variable primaria de resultados) fueron del 1,87% anual en el grupo de tratamiento intensivo y del 2.09% anual en el estándar, pero esta diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa (HR con terapia intensiva frente a estándar: 0.88, IC del 95%: 0.73-1,06). Tampoco se encontraron diferencias
significativas en la mayoría de los resultados secundarios preestablecidos, incluyendo IAM no mortal, mortalidad cardiovascular y por todas las causas, episodios coronarios principales e insuficiencia cardiaca congestiva. Únicamente se observaron mayores reducciones en el grupo de tratamiento intensivo respecto al estándar en las tasas anuales de ictus (totales y mortales) (HR: 0.59, IC: 0.39-0.89).
Conclusiones
En pacientes con DM 2 y un perfil de RCV alto, una estrategia de tratamiento antihipertensivo dirigida a conseguir PAS por debajo de 120 mmHg no es superior a la convencional (objetivo de PAS < 140 mmHg) en cuanto a reducción de los episodios cardiovasculares mayores, mortales y no mortales.
Conflicto de intereses
No declaradoComentarios
En la última década hemos asistido a un importante debate en torno a cuáles deben ser las cifras objetivo del tratamiento antihipertensivo en determinadas situaciones de riesgo, y más concretamente en el caso de la diabetes.
Las principales guías internacionales sobre manejo de la hipertensión arterial han venido recomendando desde el año 20033,4 que en las personas con diabetes se deberían conseguir cifras inferiores a 130/80 mmHg. Esta recomendación se basaba principalmente en los resultados del estudio UKPDS5 y en análisis de subgrupos del estudio HOT6 y otros estudios de intervención, pero no estaba avalada por evidencias directas procedentes de ensayos clínicos diseñados específicamente para determinar el objetivo óptimo de control de la PA en
pacientes con diabetes. Concretamente, en el UKPDS 38¡Error! No se encuentra el origen de la referencia., un tratamiento antihipertensivo más intensivo, dirigido a conseguir cifras por debajo de 150/85 mmHg se asoció a una menor morbimortalidad relacionada con la diabetes que un tratamiento convencional orientado a conseguir PA <180/105 mmHg. Sin embargo, con el tratamiento intensivo sólo se alcanzó una PA de 144/82 mmHg, y con el convencional de 154/87 mmHg. Por este motivo, otras GPC7,8 y la revisión del 2009 de las guías europeas9 establecían objetivos de 140/80 mmHg, mucho más acordes con estas evidencias, para pacientes con DM 2 sin otras complicaciones.
En este contexto, el estudio ACCORD de presión arterial intenta dar respuesta a la hipótesis de un posible beneficio extra, desde el punto de vista de la prevención cardiovascular, con disminuciones de la PAS por debajo del rango de normalidad (120 mmHg) frente al objetivo convencional de 140 mmHg, en personas con DM 2 y un perfil de riesgo elevado.
Tras un seguimiento de casi cinco años, y a pesar de que se consiguen importantes descensos de la PAS en el grupo de tratamiento intensivo frente al estándar (en torno a 14/6 mmHg más) no se comprueba una reducción significativa de los episodios cardiovasculares mayores, mortales y no mortales. Únicamente se consiguen descensos significativos en las tasas de ictus mortales y totales, aunque se estima que sería necesario el tratamiento intensivo en 89 personas durante cinco años para evitar un episodio de ictus. Una posible explicación de esta falta de beneficio extra es el incremento comprobado de los efectos adversos potencialmente graves en el grupo de tratamiento intensivo.
Sin embargo, hay que tener en cuenta también ciertas limitaciones metodológicas del estudio. Por una parte, la reducida potencia estadística, como puede comprobarse por la amplitud de
los intervalos de confianza de las hazard ratio, y que se debió a una tasa de episodios
observados en el grupo de tratamiento estándar extraordinariamente menor de la esperada, posiblemente por un frecuente tratamiento con estatinas. Por otra parte, es posible que un tiempo de seguimiento inferior a cinco años no sea suficiente para demostrar los beneficios cardíacos de la normalización de la PAS en personas con buen control metabólico de la diabetes, máxime si se tiene en cuenta que pueden recibir otros tratamientos efectivos como AAS o estatinas.
En cualquier caso, las implicaciones de estos resultados en la práctica son claras. En pacientes con DM 2 y un perfil de riesgo cardiovascular alto, un tratamiento antihipertensivo intensivo no aporta beneficios adicionales en términos de morbimortalidad cardiovascular respecto al convencional. En esta misma línea se sitúan los resultados del ensayo ACCORD de control glucémico, que permitieron identificar un potencial efecto perjudicial del control glucémico intensivo, orientado a conseguir niveles de HbA1c por debajo del 6%. De la misma forma también, la rama de control lipídico del ensayo ACCORD tampoco ha podido demostrar en estos mismos pacientes ningún beneficio de la adición de fenofibrato al tratamiento convencional sólo con simvastatina.
Todos estos resultados, en conjunto, nos llevan necesariamente a reflexionar sobre la necesidad de valorar una posible hipermedicación de estos pacientes de alto riesgo y de establecer unos objetivos de control asumibles y lo más individualizados posible. No por mucho madrugar … amanece más temprano.
1
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N England J Med 2008; 358: 2545-59.
2 The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362:1563-1574
3 Chobanian Av, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-72 (Erratum, JAMA 2003; 290: 197)
4
The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Hypertension Society (EHS) and of the European Cardiology Society (ECS). 2007 Guidelines for the Managemente of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
5
UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-13. (Erratum, BMJ 1999; 318: 29).
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Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirine in patiens with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351:1755-62.
7
National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update). London: Royal College of Physicians, 2008.
8
Rotaeche del Campo R, Aguirrezabala Jaca J, Balagué Gea L, Gorroñogoitia Iturbe A, Idarreta Mendiola I, Mariñelarena Mañeru E, Mozo Avellaned C, Ruiz de Velasco Artaza E, Torcal Laguna J. Guía de Práctica Clínica sobre Hipertensión Arterial (actualización 2007). Osakidetza. GPC. Vitoria-Gasteiz. 2008
9
Mancia G, Laurent S, Enrico Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burniere M, Caulfieldf MJ et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121-58.
