Mucopolisacaridosis: características clínicas, diagnóstico y de manejo

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www.elsevier.es/rchp

ARTÍCULO

DE

REVISIÓN

Mucopolisacaridosis:

características

clínicas,

diagnóstico

y

de

manejo

Jorge

Luis

Suarez-Guerrero

a_,_∗

_,

_Pedro

_José

_Iván

_Gómez

_Higuera

b

_,

Juan

Sebastian

Arias

Flórez

b

_y

_Gustavo

_Adolfo

_{Contreras-García}

c

a_UIS-HUS,_Grupo_de_{investigación}_en_Genética_Humana,_Facultad_de_Salud,_Universidad_Industrial_de_Santander,_Bucaramanga,

Colombia

b_Facultad_de_Salud,_Universidad_Industrial_de_Santander,_Bucaramanga,_Colombia

c_Grupo_de_{investigación}_en_Genética_Humana,_Universidad_Industrial_de_Santander,_Departamento_de_{Pediatría-Hospital}

UniversitariodeSantander,Bucaramanga,Colombia

Recibidoel13deagostode2014;aceptadoel24dejuliode2015 DisponibleenInternetel21denoviembrede2015

PALABRASCLAVE Mucopolisacaridosis; Síndromede Sanﬁlippo; SíndromedeHurler; Síndromede Hurler-Scheie; SíndromedeHunter; SíndromedeSly

Resumen Lasmucopolisacaridosis (MPS)son ungrupo deenfermedades raras (huérfanas),

de baja prevalencia, caracterizadas por la deficiencia de enzimas que participan en el metabolismodeglucosaminglucanos(GAG)anivellisosomal.Secaracterizaporacumulación deGAGintracelular,produciendoalteracionesdemúltiplesórganosysistemas.Sudiagnóstico sebasaenelconocimientodelasmanifestacionesclínicas,realizarelanálisisbioquímicopara identificar eltipodeGAGqueseestáacumulandoyconfirmareltipodeenfermedadconla determinación enzimáticacorrespondiente. Suidentificaciónes fundamentalpara iniciarun tratamientooportuno,teniendoencuentaqueactualmenteexistemanejotransdisciplinario y tratamiento de reemplazoenzimático para MPS I(síndromede Hurler), MPS II (síndrome deHunter), MPSIV(síndromedeMorquio)yMPS VI(síndromedeMaroteaux-Lamy). Enesta revisiónseanalizancadaunodeestossíndromes,sudiagnósticoytratamiento.

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoselectrónicos:[email protected],[email protected],[email protected](J.L.Suarez-Guerrero). http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.10.004

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296 J.L.Suarez-Guerreroetal. KEYWORDS Mucopolysaccharido-sis; Sanﬁlipposyndrome; Hurlersyndrome; Hurler-Scheie syndrome; Huntersyndrome; Slysyndrome

Mucopolysaccharidosis:clinicalfeatures,diagnosisandmanagement

Abstract Themucopolysaccharidoses(MPS)areagroupofrare(orphan)diseases, characte-risedbyadeficiencyofenzymesinvolvedinthemetabolismofglycosaminoglycans(GAGs)at lysosomallevel.Whenthereisadeficiencyofaparticularenzymethereisanaccumulationof GAGsinthecellsresultinginprogressivecellulardamage,whichcanaffectmultipleorgan sys-temsandleadtoorganfailure.Diagnosisisbasedonknowledgeoftheclinicalmanifestations, performingbiochemicalanalysestoidentifythetypeofGAGthatisaccumulating,andconfirm thetypeofdisorderwiththecorrespondingenzymaticdetermination.Theiridentificationis essentialtoinitiateearlytreatment,takingintoaccountthatmultidisciplinarymanagement andenzymereplacementtherapyisavailableforMPSI(Hurlersyndrome),MPSII(Hunter syn-drome),MPSIV(Morquiosyndrome),andMPSVI(Maroteaux-Lamysyndrome.Inthisreview,an analysisismadeofeachofthesesyndromes,aswellastheirdiagnosisandtreatment. ©2015SociedadChilenadePediatr´ıa.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Lasmucopolisacaridosis(MPS)pertenecenaungrupo hete-rogéneodeenfermedadesquesegeneranpordeﬁciencias enzimáticas,caracterizadasporlaacumulaciónlisosomalde sustanciasintermediasdelmetabolismodelos mucopolisac-áridosoglucosaminoglucanos(GAG),queson macromolécu-lasqueproporcionansoporteestructuralalamatriz extra-celularysonparteimportantedelosprocesosderegulación ycomunicación celular1,2_._Estas_enfermedades_pertenecen alsubgrupodelaspatologíasmonogénicas,queenalgunos casospuedendarsetambiénporrearregloscromosómicos.

El primer autor que identiﬁcó esta condiciónfue John Thomsonen Edinburgoen 19083_; _sin _embargo, _los prime-ros casos publicados de MPS fueron en 1917 por Charles Hunter4_. _En ₁₉₁₉ _publica _Gertrud _Hurler5 _y _en ₁₉₂₉ _Luis Morquio reportó los primeros casos de la que hoy cono-cemos como MPS IV6_. _En ₁₉₃₆ _Ellis, _Sheldon _y _Capon indicaneltérmino«gargolismo»,alcompararlas caracterís-ticascraneales,facialesytorácicasconlaﬁgurasllamadas «gárgolas» de la Catedral de Notre Dame en París7_. _Solo hasta 1952 Brante aisló las primeras muestras de MPS en 2pacientesconsíndromedeHunter,ypara1970seaislaron eldermatányheparánsulfato.

La clínica, edad de presentación, diagnóstico, trata-miento y complicaciones varían entre una MPS a otra e inclusodentrodelespectrodeunamismaMPS,requiriendo trabajotransdisciplinarparadiagnosticar,trataryorientar asusfamilias.

Elobjetivodeestarevisiónesactualizarelconocimiento sobrelasmanifestacionesclínicas,diagnósticoymanejode las diferentesformasde esta patología.Comométodode búsquedasellevóacabounainvestigaciónsistemática en las bases de datosPubMed y Scielo, usando los términos MPS,Mucopolysaccharidosis(PubMed)omucopolisacaridosis (scielo)consurespectivanumeraciónyporsuepónimo.

Enfermedades

lisosomales

Son un grupo de aproximadamente 50 procesos patológi-cosdiferentesconunaprevalenciageneralquevaríaentre

1/1.500a1/7.000nacidosvivos(sumandotodaslas enfer-medadesdelgrupo).Desdeelpuntodevistaepidemiológico afectaatodoslosgruposétnicosgéneroporigual,excepto enloscasosenquelacondiciónestáligadaalcromosomaX. Principalmenteseaprecianenlainfancia,perovariasformas atenuadassediagnosticanenadultos.Lasmanifestaciones clínicasdependerán deldefecto enzimáticoylaexpresión diferencialenórganosysistemas8,9_.

Eneste gruposeencuentraelsubgrupodelas MPS,las cualessonMPSIosíndromedeHurler(Hurler,Hurler-Scheie yScheie), MPSII o síndromede Hunter (variantes AyB), MPS III o síndrome de Sanﬁlipo (variantes A-D), MPS IV o síndromedeMorquio(variantesAyB),MPSVIo Marotaux-Lamy, MPS VII o síndrome de Sly, MPS IX o síndrome de Natowicz2,10 _y _las _{deﬁciencias} _de _múltiples _sulfatasas (ver todas enla tabla 1). Los datosepidemiológicos para MPSsedesconocenennuestropaís,peroenEuropay Austra-liasetienenalgunosestimados,asíporejemploenEuropa laocurrenciaesde1:10.000a1:25.000nacidosvivos.

Mucopolisacaridosis

I

(Hurler,

Hurler-Scheie

y

Scheie)

EnlaMPSIhayacumulacióndeheparánsulfato(HS)y der-matánsulfato(DS),locualgeneradisfunciónmultiorgánica progresiva11---16_._La_enfermedad_se_ha_clasiﬁcado_en₃ feno-tipos:

• MPSIHosíndromedeHurler,caracterizadoporsíntomas severostempranosquegeneraneldeceso enlaprimera décadadevida.

• MPSIH/S o síndromede Hurler-Scheie, presenta meno-rescomplicacionesqueelfenotipoMPSIHylaspersonas sonmáslongevas,falleciendoentrelasegundaotercera décadadevida.

• MPSISosíndromedeScheie(antes MPStipoV,luegose descubrió que el defecto enzimático erael mismo que Hurler)11_se_presenta_con_síntomas_atenuados_y_buen pro-nósticodevida,viviendoalrededordelos30a40a˜nos.

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características clínicas, diagnóstico y de manejo 297

Tabla1 Clasiﬁcacióndelasmucopolisacaridosis

MPS Epónimo Enzima GAGenorina Gen Mutaciones

reportadasa

Locus Signosclínicos

frecuentes Mecanismo deherencia I Síndromede Hurler(OMIM: #607014) Alfa-L-iduronidasa Dermatány heparánsulfato

IDUA 222 4p16.3 Trastornocognitivo,

micrognatia,facies tosca,macroglosia, degeneraciónde retina,opacidad corneal, miocardiopatía, hepatoesplenomegalia Autosómico recesivo Síndrome Hurler/Scheie (OMIM:#607015) Síndromede Scheie(OMIM: #607016) II Síndromede Hunter (OMIM:#309900) Iduronato-L-sulfatasa Dermatány heparánsulfato

IDS 542 Xq28 Trastornocognitivo,

micrognatia,facies tosca,macroglosia, degeneraciónde retina,miocardiopatía, hepatoesplenomegalia LigadoaXrecesivo III Síndromede Sanfilippo(A) (OMIM:#252900) N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa Heparán sulfato SGSH 140 17q25.3 Retardodel neurodesarrollo, deteriorocognitivo progresivo, hiperactividad, espasticidad, disfunciónmotora Autosómico Recesivo Síndromede Sanfilippo(B) (OMIM:#252920) ␣ -N-acetilglucosaminidasa NAGLU 153 17q21.2 Síndromede Sanfilippo(C) (OMIM:#252930) ␣-glucosaminido N-acetiltransferasa HGSNAT 64 8p11.21 Síndromede Sanfilippo(D) (OMIM:#252940) N-acetilglucosamina 6-sulfatasa GNS 23 12q14.3 IV Síndromede MorquiotipoA (OMIM:#253000) Galactosamina6sulfato sulfatasa Queratány condroitín sulfato

GALNS 309 16q24.3 DisplasiaEsquelética,

disfunciónmotora, hiperﬂexibilidad articular,opacidad corneal.Nopresentan trastornocognitivo Autosómico Recesivo Síndromede MorquiotipoB (OMIM:#253010) ␤-galactosidasa Queratán sulfato GLB1 186 3p22.3 VI Síndromede Maroteaux-Lamy (OMIM:#253200) N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa(denominada arilsulfatasaB) Condroitín sulfato, dermatán sulfato

ARSB 167 5q14.1 DisplasiaEsquelética,

disfunciónmotora, cifosis,defecto cardiaco,opacidad corneal.Nopresentan trastornocognitivo Autosómico Recesivo

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298 J.L.Suarez-Guerreroetal. T abla 1 ( continuación ) MPS Epónimo Enzima GAG en orina Gen Mutaciones reportadas a Locus Signos clínicos frecuentes Mecanismo de herencia VII Síndrome de Sly (OMIM: #253220) ␤ -glucuronidasa Dermatán y heparán sulfato GUSB 55 7q11.21 Hidrops fetal, hepatomegalia, displasia esquelética, opacidad corneal, retardo del desarrollo psicomotor Autosómico Recesivo IX Síndrome de Natowicz (OMIM: #601492) Hialuronoglucosaminidasa 1 Ácido hialurónico HY AL1 3 3p21.31 Masas de tejido blando periarticular , cambios medio faciales, baja talla Autosómico Recesivo Deﬁciencia de

múltiples sulfatasas (OMIM:

#272200) Factor 1 modiﬁcador de sulfatasa Heparán, condroitín y dermatán sulfato SUMF1 49 3p26.1 Fascies tosca, ictiosis, trastorno cognitivo, hipoacusia, hepatoesplenomegalia Autosómico Recesivo a Hasta agosto de 2015. Tomada y modiﬁcada de González-Meneses et al. 2, Maceira R ozas y Atienza-Merino 29 . Manifestacionesclínicas

Existeafectaciónmultiorgánica,lasprincipales característi-casson:bajatalla,faciestosca,macrocefalia,macroglosia, labiosgruesos,cejaspobladas,opacidadcorneal,glaucoma, hidrocefalia comunicante, compresión medular, síndrome del túnel carpiano, pérdida de la audición, hepatoes-plenomegalia, obstrucción de las vías aéreas con la consecuenteapneaodisnea,enfermedadescardiacas, her-niasumbilicales e inguinales,rigidez articularydisostosis múltiple2,5,14---17_._Respecto_al_{neurodesarrollo,}_la_MPS_IH_es_la únicaqueproducetrastornocognitivo,enlasotras2 varian-tesexisteundesarrollocognitivocercanoalonormal17_._Los casosseverossondiagnosticadosconrelativa facilidadpor elfenotipotanllamativo,sinembargolasformasatenuadas quegeneranScheiesonmásdifícilesdeidentiﬁcar,yaque puedenpresentarsesolocomoenfermedadarticularqueen ocasionesseconfundeconenfermedadesreumatológicasde lainfancia18_.

Complicaciones

ElaumentodedepósitodeDSyHSenórganosfavorecela aparición paulatina de complicaciones, entre ellas opaci-dadcornealconposteriorpérdidadelavisión,enfermedad pulmonarrestrictiva,rinitiscrónicarecurrenteacompa˜nada desecreciónnasalpersistenteeinfeccionesfrecuentesdel oído,hipoacusiaconductivayneurosensorial, hipertensión endocraneal.Cardiopatíascomoelengrosamientodela vál-vula cardíaca, estenosis aórtica, insuﬁciencia cardíaca y arritmias.Lamuerteocurreporenfermedadobstructivade lavíaaérea,infeccionesrespiratoriasocomplicaciones car-díacas.

Mucopolisacaridosis

II

(Hunter)

Afecta con mayor proporción a hombres que a mujeres, porpresentarunpatróndeherenciarecesivoligadoal cro-mosoma X14,19,20_. _La _enzima _{iduronato-L-sulfatasa} _mutada generaalteracionesenprocesosdeclivajedelasfracciones sulfatadasdelDSydelheparánsulfato(HS).

Manifestacionesclínicas

LaMPSII sesubdivideen2 grandescategorías,la MPSIIA (severa)ylaMPSIIB(moderada).Laaparicióndelas mani-festacionesclínicasenlaMPSIIAesenlosprimerosmeses, mientras que en MPS IIB de los 3-4 años. Las principa-lescaracterísticas sonfacies tosca,opacidadescorneales, macroglosia,rinorrea,hipertrofiagingival,hirsutismo, cue-llo y tórax cortos, manos en garra, hipercifosis lumbar, herniasinguinalyumbilicales,hepatoesplenomegalialeve, engrosamientodetejidosblandosycartílagos, conla con-secuentedisostosisósea,apneasdelsueño,valvulopatíasy miocardiopatías19---21_._La_afección_del_sistema_nervioso_varía, en la tipo IIA se presenta trastorno cognitivo progresivo, hiperactividadyagresividad,mientrasqueenlatipoIIBhay desarrolloneuronalnormal20_.

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Complicaciones

Losdepósitosorofaríngeosobstruyenlacavidadsupraglótica favoreciendo la apnea del sue˜no, y los traqueobron-quiales facilitan infecciones en el tracto respiratorio; puedenpresentarotitismedia,hipoacusia,mielopatia cer-vicalycompresión medular19---21_. _Respecto_a _las_anomalías esqueléticas es común encontrar artropatía de cadera, articulaciones rígidas, síndrome de túnel carpiano, mano en garra, algunos requiriendo corrección quirúrgica19,20_. La mortalidad en casos graves suele presentarse en la segunda década de vida secundaria a fallas cardiacas y respiratorias14,19,20_,_mientras_que_los_leves_son_más_longevos.

Mucopolisacaridosis

III

(Sanﬁlippo)

Existen 4 subtipos deMPS III, descritos en la tabla1 con sus respectivas enzimas lisosomales. Los signos novarían mucho,yapesardelosintentosdesepararlosrasgos feno-típicos de cada subtipo, no ha sido posible debido a la inmensaheterogeneidadalélicaypolimorﬁsmos.LasMPSIII máscomunessonlossubtiposAyB,siendoelCyDsubtipos pocosfrecuentesenlaclínica22_.

Lasmanifestacionesclínicas,aunquesonmuysemejantes, puedenvariarentrefenotipos23_._El_retraso_neurológico_y_la degeneracióndelsistemanervioso centralson evidentesa partirdelos6a10a˜nosdeedad,conretardodellenguaje, hiperactividad, agresividad y trastornos del sue˜no22_. _Los rasgos dismorfológicos noson tan evidentes, presentando así facies toscaspero demanera sutil,macroglosia,cejas pobladas, labio inferior grueso y evertido, dolicocefalia, surco nasolabial prominente, hirsutismo, hipoacusia, oti-tiseinfeccionesenlagarganta22,24,25_._Otros_síntomas_menos frecuentes son hepatomegalia, macrocefalia o las hernias inguinales.Elcrecimientopuedesernormal,las anormali-dadescardiacasoesqueléticassonraras.

Complicaciones

Lascomplicacionesseproducenen3fases.Laprimerafase comienza antes de los 3 años, la cual se caracteriza por hipoacusia,retrasoenellenguaje,faltadecontrolde esfín-teres,otitis,faringitisydiarrea22_._La_segunda_fase_se_inicia entrelos 3-4 añosy sehacen evidentes lostrastornos en elsueño,conhiperactividadyagresividad;enpocoscasos aparecensignoscomoescoliosis, cifosis,lordosis lumbary síndromedeltúnelcarpiano22_._La_tercera_fase_aparece_hacia la primera década de vida,donde la hiperactividadcesa, aumentalaespasticidad, pérdidadeequilibrio, convulsio-nes,hastalapérdidaimportante demovilidadque genera incapacidadpermanente;surgenproblemasparadeglutiry alimenticios,porloque suingestaeslíquidayenalgunos casosconsondanasogástrica22_._Los_pacientes_fallecen_entre lasegundaylaterceradécadasdelavida,usualmentepor infeccionesrespiratoriasseveras22,24,26_.

Mucopolisacaridosis

tipo

iv

(Morquio)

Existen2subtiposdeMPSIV,laMPSIVAconunafrecuencia variableanivelmundialde1/75.000a1/200.0001,27_._Existe afeccióndelsistemaosteoarticularydeltejidodesosténpor alteracióndelmetabolismodelqueratánsulfatoycondroitín sulfato, generando da˜no permanente y progresivo subse-cuenteenﬁbroblastosyleucocitos.ElgenafectadoGALNS

codiﬁcapara laenzima GALNS encargada dehidrolizar el condroitínsulfatodelaN-acetil-D-galactosamina6-sulfato y las unidades de queratán sulfato de la D-galactosa 6-sulfato28---30_.

Porsuparte,laMPSIVB,cuyoresultadoesla acumula-cióndequeratánsulfato,presentamanifestacionesclínicas similaresalaMPSIVA31_._Su_prevalencia_estimada_varía_de 1/75.000a1/640.000nacidosvivos31_.

Lasalteracionesaparecenentreelprimera tercerañode vida1_,_con_baja_talla,_tronco_corto,_pectus_carinatum, cifoes-coliosis,hiperlaxitud,inestabilidaddelacolumnacervical yvértebrasencuñauovoides1,2,27,32---34_;_a_nivel_craneofacial presentanfaciestosca(nomuymarcada),prognatismo,boca amplia,puentenasalplano,opacidadesenlacórnea, mal-formacionesycariesenlosdientes,hipoacusia,cuellocorto ehipoplasiaodontoidea1,27,34_._Se_presenta_hiperlaxitud arti-cularanivel decaderayenextremidadesinferioresgenu valgoypie plano33---35_._La _radiografía _muestra_metacarpos cortosyanchos,coxavalga,cabezasfemoralespequeñaso aplanadas27_._El_desarrollo_psicomotor_y_cociente_intelectual se conserva27,32,33,35,36_; _sin _embargo, _las _alteraciones ver-tebralespueden comprimirlamédulagenerandodebilidad progresivayparálisis2,27,34_.

Complicaciones

Varíandependiendodelaseveridaddelaenfermedadydela edaddelpaciente;sinembargo,engeneralsepuedencitar: plejíassecundariasalesionescervicalesporhipoplasia odon-toidea,restriccionesrespiratoriasporlasmalformacionesde tórax,escoliosisyhepatooesplenomegalia.

Mucopolisacaridosis

tipo

vi

(Maroteaux-Lamy)

LamucopolisacaridosistipovigeneraacumulacióndeDS.Se estimaunaprevalenciaquepuedevariarentre1en43.261 hasta1en1.505.160nacidosvivos14,37---40_.

Característicasclínicas

Debidoa la acumulación de DS se presentan 2 espectros dela enfermedad,la leve o lenta yla severa o rápida38_, cadaunacondiversascomplicaciones.Laseveracomienza generalmente antes de los 2 a˜nos de edad, presentando complicaciones cardiacas38,41 _que _llevan _al _deceso _entre la segunda o tercera décadas de la vida. La forma leve comienza tardíamente, siendo las alteraciones músculo-esqueléticasleves las primeras en aparecer clínicamente y falleciendo entre la cuarta o quinta década de vida.

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300 J.L.Suarez-Guerreroetal. Entre las principales características clínicas para ambos

espectrosseencuentran:bajatallaparalaedad,disostosis múltiple (como principal característicade la enfermedad ensuformasevera)38_,_rigidez_articular,_opacidad _corneal, faciestosca14,38_y_a_nivel_{cardiovascular}_{valvulopatías}_y mio-cardiopatíascomoprincipalcausademuerte14,38,41_.

De forma poco frecuente se pueden presentar macro-cefalia, frente prominente, puente nasal deprimido, compromisopulmonar14,38,41 _y_hernias_inguinales _o umbili-cales.Eldesarrollocognitivousualmenteesnormal14,38_.

Complicaciones

LaacumulacióndelDSllevaavariascomplicacionesanivel pulmonarextrínsecaseintrínsecas,hepatomegalia, opaci-dad corneal, glaucoma y el edema de papila con atrofia ópticaseapreciaenMPSVIavanzada.Alteraciones cardia-cascomolasestenosisy/olasinsuficienciasenlasválvulas mitral,tricúspideyaórticasonmuycaracterísticasdeesta MPS; además, otras como la endocarditis y la hipertrofia ventricularpuedenestarpresentesenestaspersonas38,41_.

Mucopolisacaridosis

tipo

vii

(Sly)

Lamucopolisacaridosistipoviiestácaracterizadaporla acu-mulacióndeácidoglucorónico,debidoaladeﬁcienciadela beta-glucoronidasa,conprevalenciade1en250.000nacidos vivos.

Las características principales son la baja talla, macro-cefalia, facies tosca, cuello corto, opacidades corneales, pectuscarinatum,cifosis,escoliosis,hepatomegalia, esple-nomegalia, hernia umbilical, hernia inguinal, disostosis múltiple, hipoplasia odontoidea, hipertricosis, displasia acetabular, articulaciones contraídas, retardo del neuro-desarrollo,hidrocefalia y como manifestaciónprenatalse encuentraelhidropsfetal42,43_.

Complicaciones

Elfenotipomásseveropresentahidropsfetal,ysu expecta-tivadevidaesdemeses,mientrasquesuformalevepuede llegar a la quinta década de la vida. Esta MPS comparte complicacionescomo las hernias inguinales yumbilicales, la hepatomegalia, la esplenomegalia y la opacidad cor-neal.Además,existenfrecuentesinfeccionesrespiratoriasy retardodelneurodesarrollomarcadoensuformagrave43-45_.

Mucopolisacaridosis

tipo

ix

(Natowicz)

Enlamucopolisacaridosistipoixexistedepósitolisosomalde ácidohialurónico.

Se caracteriza por baja talla, úvula bíﬁda, paladar hen-dido, puente nasal deprimido, acumulación de masas en

tejido blando periarticular,cambios medio faciales, otitis mediayunsignocasipatognomónico,quesonlaserosiones acetabulares18_.

Complicaciones

Por labajafrecuenciadeestaenfermedadnosereportan complicacionesdiferentesalasmanifestacionesclínicas.Se pueden prever complicaciones relacionadas con las altas concentracionesdeácidohialurónicoenellíquido sinovial yenlostejidossólidos,comoenelcartílagoylapiel.Estas altasconcentracionesenlostejidosgenerarándirectamente lasmanifestacionesclínicas10_.

Deﬁciencia

de

múltiples

sulfatasas

Ladeﬁcienciademúltiplessulfatasasomucosulfatidosisse caracteriza porel depósito deesﬁngolípidos, esteroidesy glucosaminoglucanossulfatados.

Laspersonasafectadaspuedenpresentarbajatalla,facies tosca, frente amplia, aplanamiento facial, pérdida de la audición, disostosis múltiple, hipotonía neonatal, ictiosis severa, hepatomegalia, esplenomegalia, con importante retardodeldesarrollopsicomotorymental,ataxiae hiperre-flexiademiembrosinferiores.Segúnlaedaddeaparicióny severidaddelaenfermedadsehaclasificadoenlasvariantes neonatal-infanciatardía(0-2años)yjuvenil(2-4años)46---49_.

Complicaciones

Las personas con la variante neonatal-infancia tardía (0-2 a˜nos) suelen presentar mayores complicaciones y falle-cimientoenlainfancia.

Diagnóstico

de

las

mucopolisacaridosis

Eldiagnósticodeestasenfermedadesseiniciaconuna his-toria clínica completa, especiﬁcando en antecedentes, si existenotrosmiembrosenlafamiliaconlasmismas carac-terísticasclínicas,ysiexisteconsanguinidadparental,por tener mecanismos de herencia autosómico recesivo, con excepción de MPS II que es ligada a X recesiva. La edad deiniciodelasmanifestacionesclínicasyunorden crono-lógicodelaevolución,asícomodelascomplicaciones,son datosfundamentalesparapoderorientareldiagnóstico.Los signosclínicos sonelpuntodepartida paralaorientación diagnósticayaproximaciónaltipodeMPSquepresentael paciente19---21_._Los_hallazgos_de_imágenes_{diagnósticas} com-plementanelestudioinicial,siendolosprincipalesdisostosis óseaevaluadaporradiologíayanormalidadenlasustancia blancayespaciosperivascularesenloscasosgraves evalua-dosporresonanciamagnéticacerebral20_.

Teniendo en cuenta una sospecha inicial se debe continuar conestudios detamizaje yposteriormente con-ﬁrmatorios.Losestudiosdetamizajesonigualesparatodos lossubtiposdeMPS,yaqueloquesequieredeterminares si existe excreción deGAG y cuálse excretaenla orina,

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Sospecha clínica de MPS

Determinación de GAGs en orinaa

Heparán sulfato Condroitin sulfato Queratán sulfato Ácido hialurónico

MPS IX MPS IVB MPS IVA MPS III Deficiencia de múltiples sulfatasas MPS I,II,VII MPS VI Dermatán sulfato

Figura1 AlgoritmoindicandoelestudiodetamizajeinicialantelasospechaclínicadeMPS.

a_La_{determinación}_de_GAGs_en_orina_se_puede_realizar_tanto_por_{electroforesis}_como_por_{cromatografía.}_Los_colores_de_las_ﬂechas

indicaneltipodeGAGexcretado,algunasMPStienen2o3tipodeGAG.Esteeselprimerpasoparaorientarladeterminación enzimáticaenplasmaquesedetallaenlaﬁgura2.

teniendolaprecaución dequeamayor edaddisminuye la excreción, yesto nosignificaque elpaciente notenga la enfermedad.UnavezdeterminadoeltipoGAGenorinase orientaaltipodeensayoenzimáticoqueserealizará36_._La determinación enzimáticapuede serrealizada enplasma, fibroblastos y leucocitos; se debe tenerla precaución de quesiserealizaladeterminaciónenplasmasiempredebe serconfirmadacondeterminaciónenleucocitoso fibroblas-tosparapoderestablecereldiagnósticodefinitivo.Coneste datoconfirmatoriosedebeiniciarterapiaespecíficaparael tipodeMPSdemostrado9,19,20,50,51_.

Porúltimo,sedeberealizarestudiomolecular,siempre ycuandoestédisponible,parapoderestablecereltipode mutaciónquepresenta,yaqueexistecorrelacióngenotipo fenotipoenvarioscasos,yparapoderrealizarunaasesoría genéticaadecuadabuscandoportadoresenlafamilia,detal maneraquesepuedaprevenirnuevoscasos20,50_.

Enlasﬁguras1y2sedetallaunalgoritmoenel diagnós-ticodeestasentidadesdesdelasospechainicialhastalas pruebasconﬁrmatoriasportipodeMPS.

Tratamiento

y

manejo

de

las

mucopolisacaridosis

Eltratamiento delasMPSestádirigidoadisminuirla pro-gresióndelaenfermedadymejorarlacalidaddevida.

Hastahacealgunosa˜noseltratamientoerapaliativopara todos los subtipos,hasta que se iniciaron 2 tipos de tra-tamientos:el primerode elloses eltrasplantede células

madrehematopoyéticas(HSCT) yel segundolaterapiade reemplazoenzimático(ERT).

ParaMPSIha dadobuenresultadoHSCTdeforma tem-prana; sin embargo, no todos los casos se logran captar tempranamenteydebentratarseconERTadministradapor vía endovenosa, que emplea laronidasa (␣---L-iduronidase recombinantehumana)5,12,14_.

EnelcasodeMPSIIactualmenteseempleapara trata-mientoERTcon idurosulfasa (I2S)yelHSCT;sinembargo, esteúltimo,alcontrariodeloqueocurreenMPSI,noha sidoefectivo14,19_.

ParaMPSIIInosehadesarrolladoERTbásicamente por-queelprincipalcompromisoesdelsistemanerviosocentral, y las enzimas fabricadas hasta la fecha no atraviesan la barrera hematoencefálica. La terapia génica está siendo investigadaen modelos animales, al igual que tratamien-tosconmoléculasinhibidorasdesíntesisdeGAGyestudios enratonesconextractos deisoﬂavonadesoja,loscuales handemostradoefectosgastrointestinalespositivosybaja frecuenciadeinfecciones22_.

LaenfermedaddeMorquio,oMPSIV,tienetratamiento, quefueaprobadoporlaFDA,laterapiadereemplazo enzi-máticoessolopara latipoIVA,la enzimautilizada esla elosulfasaalfa,quecorrespondealaenzimarecombinante humanaNacetilagalactosamina-6-sulfatasa52_.

Para MPS VI la ERT se hace con galsulfasa, una formarecombinantedelaenzimaN-acetilgalactosamina 4-sulfatasa14_._Otra_de_las_opciones_{terapéuticas}_es_HSCT14,38_,_e inclusosehapropuestolacombinacióndelaERTyHSCT;sin embargo,seconsideralaERTcomotratamientoprincipal14_.

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302 J.L.Suarez-Guerreroetal.

Si la determinación es baja, medir una segunda enzima

Si solo es baja una enzima continuar con la confirmación

diagnóstica

Si la determinación es normal considerar otro tipo de MPS o se trata de otra enfermedad, considerar diagnósticos

diferenciales

Segunda enzima baja: Deficiencia de múltiples sulfatasas Estudio molecular del gen SUMF 1 MPS I Estudio molecular del gen IDUA Estudio molecular del gen IDS Estudio molecular del gen ARSB Estudio molecular del gen correspondiente: 1.-GALNS,2.-GLB1 Estudio molecular del gen

correspondiente: 1.-SGSH, 2.-NAGLU, 3.-HGSNAT,4.-GNS Estudio molecular del gen GUSB Estudio molecular del gen HYAL1 MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII MPS IX

Medir enzima (s) según el tipo de MPS que se sospechab

Tipo de GASs excretado en Orinaa

Determinación enzimática Leucocitos/ fibroblastos: Hialuronoglucosaminidasa 1 Baja confirma el diagnóstico Determinación enzimática Leucocitos/ fibroblastos: β– glucuronidasa Baja confirma el diagnóstico Determinación enzimática Leucocitos/ fibroblastos: N-acetilgalactosamian 4-sulfatasa (denominada arilsulfatasa B) Baja confirma el diagnóstico Determinación enzimática Leucocitos/ fibroblastos: alfa -L-iduronidasa Baja confirma el diagnóstico Determinación enzimática Leucocitos/ fibroblastos: Iduronato-L-sulfatasa Baja confirma el diagnóstico Determinación enzimática Leucocitos/ fibroblastos: 1.-N-Sulfoglucosamina sulfohidrolasa 2.-α-N-acetilglucosamindasa 3.-α-glucosaminido N-acetiltransferasa 4.-N-acetilglucosamina 6-sulfatase Baja alguna de las anteriores confirma el diagnóstico Determinación enzimática Leucocitos/ fibroblastos: 1.-Galactosamina 6 sulfato sulfatasa 2.-β-Galactosidasa Baja alguna de las anteriores confirma el

diagnóstico

Figura2 Algoritmoquerepresentalacontinuaciónenlaaproximacióndiagnósticainiciadaenlaﬁgura1.

a_Una _vez _que_se _tenga _el_tipo _o_los _tipos_de _GAG _excretados _en_la _orina_y _seleccionado _la _posible _MPS _se _continuará _con_la

determinaciónenzimática.

b_Para_la_{determinación}_enzimática_se_puede_realizar_en_plasma_o_en_papel_ﬁltro_(técnica_validada),_se_determinará_dependiendo

delasospechadiagnóstica;enelcasodeMPSIIIsedebenmedirlas4enzimas.Enloscasosenquesoloserequieradeterminar unasola,siesbaja,sedeberealizarlamedidadeotraenzima,yaquesedebetenerpresentelaposibilidaddedeficienciade múltiplesulfatasa.Estoesimportanteprincipalmenteparaaquellasquetienenterapiadereemplazoenzimático,yaquelaterapia solodebeseradministradaparaunadeficiencia,ysepuedecometerelerrordetratarunadeficienciademúltiplessulfatasascon unasolaterapiasinoseverifica.Unavezsetengaelvalorsedebeconfirmarcondeterminaciónenleucocitosofibroblasto,loque estableceeldiagnósticodefinitivo.Enlalíneaazulseseñalaelúltimopaso,queseríalapruebamolecular,ysiestádisponiblese deberealizar.

Para las otras formas de MPS noexiste hasta la fecha ERT,perosedebeprecisar queel manejodecadaunade estas no solo es la ERT, sino que consiste en un manejo transdisciplinario,con laparticipación decadauno delos especialistasde acuerdo a las áreasde compromiso.Para cadasubtipodeMPSexistenguíasdemanejopreventivoy delascomplicacionesquesepuedanpresentar.

Conclusiones

Las MPS son un amplio grupo de patologías infrecuentes, peroconimpactoparaelpaciente,lafamiliaylasociedad muyalto.Porestarazónesimportantereconocersus carac-terísticasparapoderestablecer undiagnósticooportuno y ofreceruntratamientoadecuado,teniendoencuenta adi-cionalmentequeexistenparacuatrodeestasenfermedades ERTysuiniciotempranosumadoalmanejotransdisciplinario mejoralacalidaddevidayelpronóstico.

Conﬂicto

de

intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consenti-miento/asentimientoinformado,comitédeética, ﬁnancia-ción,estudiosanimalesysobrelaausenciadeconﬂictode interesessegúncorresponda.

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