11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/415

Texto completo

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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86 umero de solicitud europea: 95907963.3 k

86 Fecha de presentaci´on: 04.01.1995 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 744 947 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 04.12.1996

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54 T´ıtulo: Composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada y m´etodos para preparar y utilizar las mismas.

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30 Prioridad: 27.01.1994 US 187568 k

73 Titular/es: G.D. SEARLE & CO. Corporate Patent Department P.O. Box 5110

Chicago, IL 60680-5110, US

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.11.2002

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72 Inventor/es: Desai, Subhash; Mancini, Alan Mark y Schumann, Steven Charles

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.11.2002

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74 Agente: avila Baz, Angel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

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Composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada y m´etodos para preparar y utilizar las mis-mas.

Campo de la invenci´on

Esta invenci´on se refiere generalmente a composiciones farmac´euticas que contienen metronidazol y, particularmente, a composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada que, cuando se toman una vez al d´ıa, liberan una cantidad terap´euticamente efectiva de metronidazol durante un periodo de 24 horas.

Antecedentes de la invenci´on

El uso de metronidazol, 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol, se conoce desde hace mucho tiempo para el tratamiento de tricomoniasis y m´as recientemente, para el tratamiento de vaginosis bacteriana. Existen actualmente al menos dos modos efectivos de tratar la tricomoniasis o vaginosis bacteriana con la administraci´on de una composici´on de metronidazol. En el primer m´etodo, una dosis individual, grande (aproximadamente 2 gramos) de metronidazol se da como un bolo a la paciente. El tratamiento individual es cl´ınicamente efectivo. Un inconveniente principal de la administraci´on de una dosis individual grande de metronidazol es el hecho de los efectos secundarios significativos y poco deseables tales como n´auseas. Un segundo tratamiento y generalmente m´as aceptado supone la administraci´on oralmente de 250 mg de metronidazol tres veces al d´ıa durante un periodo de 7 d´ıas. Las dosis m´as bajas de metronidazol durante un periodo de una semana reduce significativamente la existencia y severidad de los efectos se-cundarios. No obstante, la conformidad de la paciente es un problema, puesto que las pacientes pueden olvidar de manera inadvertida tomar una o m´as dosis durante el curso del tratamiento, provocando que los niveles de metronidazol en plasma se reduzcan por debajo del nivel terap´eutico aceptable durante un periodo de varias horas o m´as.

El uso de metronidazol es conocido tambi´en para el tratamiento de varias otras condiciones, inclu-yendo amebiana (disenter´ıa amebiana aguda) y Helicobateripilori infecciones asociadas con enfermedad de ´ulcera duodenal, ver, por ejemplo, D. Graham, y col., Annals of Internal Medicine, 115, 266-269 (1991). Con el fin de reducir el n´umero de dosis diarias de metronidazol necesarias para el tratamiento de una infecci´on microbiana, al mismo tiempo que se mantienen los beneficios de toma de cantidades efectivas biodisponibles del f´armaco durante un periodo de tiempo prolongado, ser´ıa deseable poder administrar una cantidad terap´euticamente efectiva de metronidazol en una dosis una vez al d´ıa.

El mantenimiento efectivo de la biodisponibilidad aceptable de metronidazol hasta 24 horas con una sola dosis y sin efectos secundarios incrementados con respecto al r´egimen de dosis m´ultiples convencio-nal, no puede alcanzarse simplemente incrementando la cantidad de f´armaco activo en una sola dosis. Metronidazol es soluble al agua y es absorbido r´apidamente por la corriente sangu´ınea. Metronidazol es, adem´as, r´apidamente liberado de la corriente sangu´ınea. Por lo tanto, simplemente la administraci´on de cantidades incrementadas de metronidazol de liberaci´on inmediata da lugar a un m´aximo r´apido seguido por un descenso r´apido en los niveles de metronidazol. Un perfil de este tipo es poco deseable debido a los efectos secundarios no deseados provocados por niveles m´aximos altos de metronidazol. Adem´as, la r´apida liberaci´on del f´armaco no permite al metronidazol en plasma permanecer a niveles aceptables durante las 24 horas.

Por otro lado, la adici´on de cantidades de excipientes en relaciones t´ıpicas de formulaciones de libe-raci´on modificadas convencionales, que est´an disponibles actualmente, dar´ıa lugar a un comprimido que es muy grande para la administraci´on oral. Por ejemplo, 750 mg de metronidazol representa al menos aproximadamente una cantidad 2 veces mayor de ingrediente activo que lo disponible actualmente en otras composiciones farmac´euticas que est´an disponibles en forma de liberaci´on modificada. Adem´as, el propio metronidazol no es f´acilmente compresible, lo que plantea un problema significativo con respecto a la formaci´on de comprimidos de liberaci´on modificada.

El documento EPA-0 569 797 describe un dispositivo dental de preparaci´on de liberaci´on lenta de 64 a 84 % de metronidazol y un copol´ımero de polimetacrilato para liberaci´on local de metronidazol en la cavidad oral durante un periodo largo. De este modo, el metronidazol aplicado localmente es absorbido en el sitio del tejido enfermo.

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modificada, que sea capaz de suministrar la biodisponibilidad aceptable hasta 24 horas. La composici´on deber´ıa ser f´acilmente compresible, de tal manera que toda la dosis pueda proporcionarse en un solo com-primido adecuado para la administraci´on oral. Con el fin de mantener el tama˜no de un solo comprimido en el intervalo de aproximadamente 1000-1100 mg, proporcionando al mismo tiempo aproximadamente 750 mg de metronidazol, una menor cantidad de excipiente (menor de aproximadamente 30 % en peso) debe ser capaz de impartir tanto propiedades de compresi´on (para formaci´on de comprimidos) como propiedades de liberaci´on modificada (para biodisponibilidad). Hasta ahora, no se ha modificado una dosis de comprimido oral de liberaci´on de metronidazol que es adecuada para dosificaci´on una vez al d´ıa, incluso aunque el metronidazol ha sido un tratamiento terap´eutico aceptable para la tricomoniasis desde hace m´as de 25 a˜nos.

Resumen de la invenci´on

La presente invenci´on proporciona composiciones farmac´euticas para dosificaci´on de metronidazol una vez al d´ıa que tienen bioequivalencia substancial con respecto a metronidazol de liberaci´on inme-diata dado tres veces al d´ıa. Las composiciones de la presente invenci´on comprenden m´as del 70 % de metronidazol y menos de 30 % de excipiente, sin embargo, sorprendentemente, es posible formar compri-midos y proporcionar la liberaci´on modificada de metronidazol hasta 24 horas. Las composiciones de la invenci´on comprenden gr´anulos que contienen metronidazol y excipientes farmac´euticamente aceptables. Las composiciones comprenden:

(a) una primera porci´on de metronidazol que es aproximadamente desde 59 % en peso hasta aproxima-damente 79 % en peso de metronidazol;

(b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester del ´

acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso que es permeable acuoso, expansible acuoso e independiente del pH ;

(c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso del desaglutinante; (d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso;

(e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente soluble acuoso, que es adecuado para la formaci´on de un comprimido farmac´eutico cuando se comprime con los gr´anulos de (a), siendo el segundo diluyente soluble acuoso igual que o diferente del primer diluyente soluble acuoso; (f) de 0 a aproximadamente 20 % en peso de una segunda porci´on de metronidazol;

(g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso dedispersante; y (h) de 0 a aproximadamente 2 % de lubricante;

donde la composici´on comprende gr´anulos que contienen metronidazol que comprenden (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´a entre aproximadamente 72 % en peso y aproximadamente 70 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´a entre aproximadamente 16 % y aproximadamente 23 %.

Una composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada preferida actualmente comprende 74,05 % en peso de metronidazol, 8,22 % en peso de hidrolactosa, 2,476 % en peso de EudragitR

NE 30 D (s´olido), 1,23 % en peso de talco, 0,03 % en peso de emulsi´on de simeticona, 12,90 % en peso de lactosa anhidra (grado de comprimido directo), 0,10 % en peso de di´oxido de silicio coloidal y 0,99 % en peso de estearato de magnesio.

La presente invenci´on incluye tambi´en un m´etodo para la fabricaci´on de una composici´on de la in-venci´on, cuyo m´etodo comprende producir gr´anulos que contienen metronidazol en una etapa de granu-laci´on de lecho fluido que emplea copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso como un agente de combusti´on lenta produce inesperadamente gr´anulos que proporcionan tanto caracter´ısticas de liberaci´on modificada ´utiles para una administraci´on oral una vez al d´ıa de metronidazol y de ca-racter´ısticas de compresi´on que permiten a las composiciones de la invenci´on comprimirse en forma de comprimido.

La presente invenci´on implica tambi´en el uso de tales formas de comprimido/composici´on para la preparaci´on de un medicamento para tratar una infecci´on provocada por un microorganismo que es sus-ceptible de metronidazol, para la administraci´on una vez al d´ıa un n´umero de d´ıas suficiente para eliminar

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o resolver la infecci´on.

Breve descripci´on de los dibujos

La figura 1 es un diagrama de flujo que representa un m´etodo preferido para la fabricaci´on de com-posici´on de metronidazol de liberaci´on modificada de la invenci´on.

La figura 2 es una representaci´on gr´afica de la biodisponibilidad de una composici´on de metronidazol de liberaci´on inmediata disponible comercialmente, de una composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada que comprende 2,47 % en peso de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico (formulaci´on C) que mues-tra una muy buena biodisponibilidad, y de una composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada que comprende 1,95 % en peso de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico (formulaci´on D) que muestra muy buena biodisponibilidad.

La figura 3 es una representaci´on gr´afica de la biodisponibilidad (para comparaci´on con la figura 2) de una composici´on de metronidazol de liberaci´on inmediata disponible comercialmente, de una composici´on de metronidazol que comprende 5,05 % en peso de etilcelulosa como un agente de liberaci´on (formulaci´on E) que muestra caracter´ısticas de liberaci´on modificada muy pobres, y 6,38 % en peso de etilcelulosa como un agente de liberaci´on (formulaci´on F), que muestra tambi´en caracter´ısticas de liberaci´on modificada muy escasa.

La figura 4 es una representaci´on gr´afica de la biodisponibilidad (para comparaci´on con la figura 2) de una composici´on de metronidazol de liberaci´on inmediata disponible comercialmente, de una composici´on de liberaci´on modificada que comprende 8,99 % en peso de dispersi´on de etilcelulosa como el agente de liberaci´on, que muestra biodisponibilidad escasa (formulaci´on A) y de una composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada que comprende 4,6 % en peso de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico como el agente de liberaci´on que muestra tambi´en biodisponibilidad pobre (formulaci´on B); y

La figura 5 es una representaci´on gr´afica de velocidades de disoluci´onin vitropara composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada que comprende ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico.

Descripci´on detallada de la invenci´on

En uno de sus aspectos, la invenci´on proporciona composiciones que contienen metronidazol, de liberaci´on modificada, que permiten una liberaci´on lenta de metronidazol en la corriente sangu´ınea en un periodo de 24 horas. Las composiciones farmac´euticas de la presente invenci´on, que son capaces de comprimirse en una forma de dosis, una vez al d´ıa, de liberaci´on modificada de metronidazol, comprende: (a) una primera porci´on de metronidazol que contiene de aproximadamente 59 % en peso a 79 % en

peso de metronidazol;

(b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester del ´

acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, que es permeable acuoso, expansible acuoso e independiente del pH ;

(c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso del desaglutinante; (d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso;

(e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente soluble acuoso que es adecuado para la formaci´on de un comprimido farmac´eutico cuando se comprime con los gr´anulos de (a), siendo el segundo diluyente soluble acuoso el mismo o diferente del primer diluyente soluble acuoso; (f) de 0 a aproximadamente 20 % en peso de una segunda porci´on de metronidazol;

(g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso dedispersante; y (h) de 0 a aproximadamente 2 % en peso de lubricante;

donde la composici´on comprende gr´anulos que contienen metronidazol, que comprende (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´a entre aproximadamente 72 % en peso y aproximadamente 79 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´a entre aproximadamente 16 % y aproximadamente 23 %.

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Las composiciones de la presente invenci´on liberan m´as de aproximadamente 90 %-98 % de su conte-nido total de metronidazol a una velocidad controlada durante un periodo de aproximadamente 24 horas. La Cmax y el AUC alcanzados despu´es de una dosis individual son comparables con los valores de

Cmax y AUC que se alcanzan por una administraci´on oral tres veces al d´ıa de 250 mg de FlagylR de

liberaci´on inmediata (G. D, Searle & CO., Shokie, IL 60077). Como se utiliza aqu´ı, el t´ermino “Cmax”

significa la concentraci´on m´axima de metronidazol en plasma alcanzada despu´es de la administraci´on oral de metronidazol. Los t´erminos “AUC” o “´area por debajo de la curva” significa la cantidad total de metronidazol absorbida por la corriente sangu´ınea en un tiempo predeterminado, generalmente 24 horas. AUC es una medida de la biodisponibilidad que se calcula por la integraci´on de los niveles de metronidazol en plasma con respecto al tiempo.

El t´ermino “gr´anulos” o “gr´anulos que contienen metronidazol” como se utiliza aqu´ı, se refiere a part´ıculas producidas en un proceso de granulaci´on, cuyas part´ıculas comprenden metronidazol, co-pol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico, un agente desaglutinante y preferentemente un diluyente soluble acuoso.

Como se utiliza aqu´ı, todos los porcentajes para los ingredientes son porcentajes en peso, basados en el peso total de la composici´on farmac´eutica, a menos que se indique otra cosa. A este respecto, deber´ıa indicarse que las composiciones farmac´euticas de la invenci´on son definidas comprendiendo gr´anulos que contienen metronidazol. Los gr´anulos son mezclados con ciertos excipientes para producir las composi-ciones farmac´euticas. El constituyente principal de los gr´anulos es metronidazol (es decir, la “primera porci´on de metronidazol”).

Por consiguiente, se apreciar´a que aunque una primera porci´on de metronidazol est´e presente en una cantidad de hasta 79 % en peso, con respecto al peso total de la composici´on farmac´eutica, los gr´anulos pueden comprender hasta aproximadamente 98 % en peso de metronidazol (es decir, “primera porci´on”), dependiendo de la cantidad de otros constituyentes en los gr´anulos. En las formas de realizaci´on parti-cularmente preferidas de la invenci´on, los gr´anulos comprenden aproximadamente 85 % en peso 90 % en peso de metronidazol con respecto al peso total de los gr´anulos.

Las composiciones de la presente invenci´on pueden comprender, opcionalmente, una segunda porci´on de metronidazol que est´a presente en una cantidad de hasta 20 % en peso. Esta segunda porci´on opcio-nal de metronidazol no es utilizada en la formaci´on de los gr´anulos, sino que se mezcla con los gr´anulos despu´es de que son formados. La adici´on de una segunda porci´on de metronidazol es referida en los Ejem-plos aqu´ı como a˜nadida “neta”. La segunda porci´on de metronidazol, si se a˜nade, aumenta t´ıpicamente el perfil de liberaci´on de las composiciones de la invenci´on, tal como incrementando la Cmaxalcanzada.

La s´ıntesis de metronidazol es bien conocida, por ejemplo, como se muestra en la Patente de los Estados Unidos N◦ 2.944.061. Metronidazol est´a disponible tambi´en comercialmente de Farchemia, S. p. A. (Treviglio, Italia), as´ı como a partir de una variedad de fuentes comerciales. Es preferible actualmente triturar metronidazol (primera porci´on y segunda porci´on, si existen) hasta un tama˜no de part´ıcula de aproximadamente malla 40 o m´as peque˜no.

Los gr´anulos que contienen metronidazol comprenden adicionalmente un copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico como un agente de liberaci´on modificado o agente retardador. Los copol´ımeros de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico, que son contemplados para uso en las composiciones de la invenci´on, son independiente del pH , insolubles acuosos, permeables al agua y expansibles en el agua, tales como los copol´ımeros que est´an disponibles comercialmente bajo el nombre de EudragitR

NE30D de R¨ohm Plasma (Weiterstadt, Alemania). Por “independiente del pH”, se entiende que los copol´ımeros son substancial-mente insolubles en jugos g´astricos, jugos intestinales y agua. Mediante el uso del t´ermino “permeable acuoso” se entiende que las soluciones acuosas pueden pasar a trav´es de los poros en la estructura del copol´ımero. Por el t´ermino “expansible acuoso” se entiende que la composici´on de copol´ımeros es capaz de hincharse en una soluci´on acuosa. Los copol´ımeros EudragitR NE30D tienen un peso molecular medio

de aproximadamente 800.000 daltons. Las composiciones de la presente invenci´on comprenden de aproxi-madamente 1,5 % en peso a aproxiaproxi-madamente 3,0 % en peso, m´as preferentemente de aproximadamente 1,9 % a aproximadamente 2,5 % en peso de un copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico.

Los gr´anulos que contienen metronidazol de forma deseada, pero no necesariamente, comprenden adicionalmente un primer diluyente soluble acuoso. Entre los primeros diluyentes solubles acuosos, acep-tables farmac´euticamente, que pueden utilizarse son lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, y similares. El primer diluyente soluble acuoso puede comprender hasta 23 % en peso del peso total de las

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composiciones farmac´euticas de la invenci´on. Es preferible actualmente que el primer diluyente soluble acuoso est´e presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 11 % en peso, m´as preferentemente de aproximadamente 6 % a aproximadamente 9 % en peso, basado en el peso total de la composici´on farmac´eutica. Un primer diluyente soluble acuoso, particularmente preferido es hidrolactosa. Deber´ıa apreciarse que, a la vista de que la cantidad del primer diluyente soluble acuoso empleado es incorporado en el proceso de granulaci´on, la cantidad del primer diluyente soluble acuoso utilizado, si es que hay, reduce de forma proporcional la cantidad de metronidazol que puede granularse, y por lo tanto, el n´umero de comprimidos que pueden producirse en un lote individual.

Puesto que los gr´anulos que contienen metronidazol que comprenden copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico son caracter´ısticamente pegajosos, los gr´anulos deber´ıan comprender tambi´en una can-tidad efectiva de un agente desaglutinante. Los agentes desaglutinantes adecuados, que pueden estar presentes en cantidades efectivas de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % en peso, incluyen talco, estearato de magnesio, sulfato de calcio, monestearato de glicerilo, y similares. El talco en part´ıculas finas (por ejemplo, de malla 500) es un agente desaglutinante preferido.

Un m´etodo actualmente preferido para la preparaci´on de gr´anulos que contienen metronidazol em-plean granulaci´on de lecho fluidizado. En los m´etodos de granulaci´on de lecho fluidizado convencionales, las part´ıculas secas dl ingrediente activo y diluyente son suspendidas en una columna de aire de elevaci´on y pulverizadas substancialmente de manera continua con un l´ıquido que une las part´ıculas para formar gradualmente los gr´anulos a medida que son suspendidos en la columna de aire. Una ventaja de la granu-laci´on de lecho fluidizado es que produce gr´anulos secos. Puede ser deseable, aunque no necesario, incluir una cantidad efectiva de un agente antiespuma (por ejemplo, 0,01 % en peso 0,05 % en peso de emulsi´on de simeticona) en la suspensi´on de l´ıquido que es pulverizada durante el proceso de granulaci´on de lecho fluido.

Despu´es de que se ha completado el proceso de granulaci´on, se puede a˜nadir una cantidad efectiva de dispersante (por ejemplo, aproximadamente 0,01 % 0,2 % en peso o m´as) a los gr´anulos preferidos, si se desea, para mejorar las caracter´ısticas de flujo de la mezcla, facilitando de este modo la transferencia de la mezcla durante las etapas de fabricaci´on. Varios dispersantes aceptables farmac´euticamente son bien conocidos para los t´ecnicos en la materia. Un dispersante particularmente preferido es di´oxido de silicio coloidal.

En una forma de realizaci´on preferida, las composiciones de la presente invenci´on comprenden un se-gundo diluyente soluble, acuoso, que puede ser el mismo o diferente del primer diluyente soluble, acuoso. El segundo diluyente soluble acuoso es un excipiente que es mezclado con los gr´anulos producidos y que puede impartir buenas cualidades de capacidad de compresi´on, dureza y friabilidad a las composiciones de la invenci´on. Ejemplos de los segundos diluyentes solubles acuoso, incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol y similares. Estos diluyentes farmac´euticos son bien conocidos y disponibles comercial-mente en formas que proporcionan trazos de compresibilidad deseada (por ejemplo, lactosa anhidra de grado de comprimido directo (DTG)).

Las composiciones de la invenci´on pueden comprender hasta aproximadamente 23 % en peso, m´as preferentemente de aproximadamente 8 % en peso a aproximadamente 18 % en peso, y m´as preferente-mente de aproximadapreferente-mente 12 % en peso a aproximadapreferente-mente 17 % en peso del segundo diluyente soluble acuoso. Un segundo diluyente soluble, acuoso, preferido actualmente es lactosa anhidra (grado de com-primido directo). Aunque el primer diluyente soluble, acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso puede comprender hasta 23 % en peso de las composiciones de la invenci´on, es importante que la suma de los porcentajes en peso del primero y segundo diluyentes solubles acuosos sea de aproximadamente 16 % a aproximadamente 23 % basado en el peso total de las composiciones.

Las composiciones de la presente invenci´on pueden comprimirse convencionalmente en comprimidos despu´es de que los gr´anulos que contienen metronidazol se mezclan con los excipientes descritos ante-riormente. Es preferible actualmente que cada comprimido comprende entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 100 mg de metronidazol, para proporcionar una dosis una vez al d´ıa de metronidazol adecuada para la administraci´on durante un periodo de varios d´ıas. No obstante, se apreciar´a que las composiciones pueden formarse en comprimidos en unidades de peso m´as peque˜no si fuera deseable ad-ministrar m´as de un comprimido al d´ıa.

Para facilitar la liberaci´on mec´anica de los comprimidos desde la prensa de formaci´on de compri-midos despu´es de la compresi´on, se puede a˜nadir una cantidad efectiva de un lubricante aceptable

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mac´euticamente, como es bien conocido en la t´ecnica, a las composiciones. Es preferible actualmente utilizar estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,0 % en peso.

En otros de sus aspectos, la presente invenci´on implica un m´etodo para fabricaci´on de un comprimido de metronidazol de liberaci´on modificada que es capaz de suministrar, en una dosis oral individual, una cantidad terap´euticamente efectiva de metronidazol durante un periodo de 24 horas. El m´etodo de la invenci´on comprende las etapas de:

(a) poner en contacto en un granulador de lecho fluido, en condiciones adecuadas para la producci´on de gr´anulos, (1) una mezcla seca que comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 79 partes en peso de una primera porci´on de metronidazol y opcionalmente hasta 23 partes en peso de un primer diluyente soluble acuoso con (2) una suspensi´on acuosa que comprende de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 partes en peso de un copol´ımero de ´ester del ´acido polimetacr´ılico expansible, acuoso, independiente del pH, insoluble acuoso, y una cantidad efectiva de un agente desaglutinante;

(b) combinar los gr´anulos producidos en la etapa (a) con una cantidad efectiva de un dispersante farmac´euticamente aceptable;

(c) si es necesario, dimensionar en part´ıculas la mezcla de (b) para proporcionar una mezcla con un tama˜no de part´ıcula substancialmente uniforme adecuado para comprimir en forma de comprimido; (d) mezclar opcionalmente la mezcla con hasta aproximadamente 20 partes en peso de una segunda

porci´on de metronidazol;

(e) mezclar la mezcla con hasta 23 partes en peso de un segundo diluyente soluble acuoso y una cantidad efectiva de un lubricante aceptable farmac´euticamente; y

(f) comprimir una cantidad predeterminada de la mezcla mezclada de la etapa (e) para producir un comprimido.

Mediante el uso de la frase “dimensionado de part´ıculas” con respecto a una mezcla que comprende gr´anulos de metronidazol, se entiende procesar una mezcla combinada que puede tener una amplia dis-tribuci´on de tama˜nos de part´ıculas para producir una mezcla que tiene un tama˜no de part´ıcula substan-cialmente uniforme. Los procedimientos de trituraci´on y tamizaci´on, utilizados solos o en combinaci´on, son bien conocidos en la t´ecnica para conseguir una mezcla que tiene un tama˜no de part´ıcula uniforme dentro de un intervalo de tama˜no predeterminado (por ejemplo, malla 20).

Con referencia a la figura 1, se describe un m´etodo especialmente preferido 10 para la fabricaci´on de composiciones de la invenci´on, que utilizan granulaci´on de lecho fluido. Metronidazol 12 e hidrolactosa 14 son a˜nadidos como ingredientes secos en el granulador de lecho fluido. Los ingredientes de partida seco pueden tener un tama˜no de part´ıcula dentro de un intervalo amplio, mientras que las part´ıculas pueden suspenderse por el flujo de aire durante granulaci´on. Una suspensi´on acuosa 16 que comprende una dispersi´on acuosa de EudragitR NE30D, talco y opcionalmente emulsi´on de simeticona (antiespuma)

se produce con agitaci´on moderada para proporcionar la suspensi´on acuosa para la pulverizaci´on durante la granulaci´on. La granulaci´on en lecho fluido 18 se lleva a cabo como es bien conocido en la t´ecnica. Los gr´anulos que se producen se mezclan con di´oxido de silicio coloidal 20, como un dispersante, para mejorar la calidad de flujo y tamizados 22 a trav´es de un tamiz que tiene un tama˜no de malla adecuado (por ejemplo, malla 12 20), mezclados 24 en una mezcladora de armaz´on doble convencional con lactosa anhidra 26 y estearato de magnesio (lubricante) 28, comprimido convencionalmente 30 en comprimidos, y revestido 32 con un material de pel´ıcula polim´erica soluble acuoso que se disuelve r´apidamente tal como pol´ımero de hidroxipropil metil celulosa, as´ı como se conoce en la t´ecnica. La forma de realizaci´on preferida del m´etodo es ejemplificada en el Ejemplo 1, siguiente.

En otro de sus aspectos, la presente invenci´on supone el uso de las composiciones/comprimido de acuerdo con la invenci´on para la preparaci´on de un medicamento para el tratamiento de un paciente infectado con microorganismos que es susceptible a metronidazol, para la administraci´on una vez al d´ıa durante un n´umero de d´ıas suficiente para eliminar o solucionar una infecci´on provocada por los microor-ganismos.

Metronidazol es conocido por ser efectivo para matar a tales microorganismos como especies Trichomo-nas vaginalis,Entamoeba histolytica,Helicobacter, tales comoHelicobacter pylori, Bacilligram-negativo

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anaer´obicas, incluyendo especies Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bac-teroides thetaiotaomicron,Bacteroides vulgatus, Fusobacterium, bacilli gram positivo anaer´obicas inclu-yendo especiesClostridiumy cepas susceptibles de Eubacterium, coccigram-positivo anaer´obicas, inclu-yendo especiesPeptococcusy especies Peptostreptococcus, y similares.

Entre las enfermedades o condiciones que pueden tratarse con una administraci´on una vez al d´ıa de las composiciones de la presente invenci´on sontricomoniasis, vaginosis bacteriana y enfermedad de ´

ulcera duodenal que es asociada con la presencia deHelicobacter pyroli. Con respecto a H. Pylori, es bien conocido administrar metronidazol en combinaci´on con otros ingredientes activos tales como bismuto y amoxicilina o bismuto y tetraciclina. Chiba y col., Am. J. Gastroenterology, 87, 1716-1727 (1992); E. Herschel y col., New England, J. Med. 328, 308-312 (1993).

Un r´egimen terap´euticamente efectivo para el tratamiento de una infecci´on provocada por un microor-ganismo que es susceptible de metronidazol supone administraci´on oral una vez al d´ıa de una composici´on de la invenci´on que tiene entre aproximadamente 600 mg de metronidazol y aproximadamente 1000 mg de metronidazol, preferentemente aproximadamente 750 mg de metronidazol durante un periodo entre aproximadamente 5 d´ıas y aproximadamente 15 d´ıas o m´as. La resoluci´on cl´ınica de la infecci´on o en-fermedad es determinada f´acilmente por un t´ecnico en la materia, tal como por ensayo microbiol´ogico o desaparici´on de los s´ıntomas caracter´ısticos cl´ınicamente. La dosis de metronidazol dada y/o la duraci´on del tratamiento pueden incrementares o disminuirse en base al tipo de infecci´on, el grado de suscepti-bilidad de los microorganismos para metronidazol, la edad y la salud general del paciente, y factores similares de los que un t´ecnico en la materia es consciente y utiliza en el tratamiento de un paciente.

Los siguientes ejemplos no limitativos se ofrecen a modo de ilustraci´on. Ejemplo 1

Preparaci´on de composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada

Este ejemplo demuestra un m´etodo de la invenci´on para la preparaci´on de un comprimido de metro-nidazol una vez al d´ıa, que emplea granulaci´on de lecho fluido.

Se trituraron 185,13 kg de metronidazol (Farchemia, S. p. A., Treviglio, Italia) utilizando un Fitz-Mill equipado con un tamiz de malla 40 a velocidad media, de impacto hacia delante. El metronidazol triturado y 20,55 kg de lactosa anhidra (Sheffield, Corp., Norwiech, NY) fueron combinados en un gra-nulador de lecho fluidizado Vector Fraund , Modelo #FLF-200 (Marion LA), equipada con un brazo de pulverizaci´on individual que tiene 3 toberas para la pulverizaci´on de la suspensi´on de revestimiento.

La suspensi´on de revestimiento se prepar´o combinando lo siguiente en un dep´osito de mezcla equi-pado con una mezcladora propulsora adecuada y capacidad de reciclaje de fluido: (i) 20,58 kg de EudragitR NE30D (30 % (p/v) dispersi´on acuosa) (R¨ohm Pharma, Weiterstadt, Alemania), (ii) 0,08

kg de Simethicone Emulsion (Dow Corning, Midland, MI), y (iii) 100 ml de agua. Despu´es de que la suspensi´on que contiene EudragitR se hab´ıa agitado durante varios minutos, 3,07 kg de Talco Alphafill

500 (Luzenac America, Englewood, CO) se a˜nadi´o lentamente con la mezcla durante un periodo de 30 minutos para asegurar la humectaci´on de las part´ıculas de talco, principalmente sin impartir cizalla-miento substancial al pol´ımero EudragitR . La mezcla se combin´o y se recircul´o durante 60 minutos

m´as para proporcionar una suspensi´on uniforme. Alternativamente, el dep´osito de mezcla mencionado anteriormente puede equiparse con un aparato Arde Dispershear (Arde Berinco, Norwood, NJ), que, en combinaci´on con recirculaci´on de fluido, deber´ıa suspender de igual modo el talco sin impartir cizalla-miento substancial.

El granulador, cargado con la metronidazol y lactosa, se puso en marcha hasta que la temperatura de aire de entrada se estabiliz´o a 40◦C (aproximadamente 5 minutos). Una vez que la temperatura del aire de entrada se estabiliz´o a 40◦C, la pulverizaci´on de la suspensi´on de revestimiento se inici´o con la pistola de pulverizaci´on accionada a una presi´on de atomizaci´on de 50-55 psig y una velocidad de pulverizaci´on de aproximadamente 600 gramos por minuto. La suspensi´on del revestimiento se mantuvo con agitaci´on continua a lo largo del proceso. La temperatura del aire de entrada para el aire de fluidizaci´on se mantuvo a aproximadamente 40◦C a lo largo del proceso de granulaci´on.

Cuando toda la suspensi´on de revestimiento se hab´ıa pulverizado, la bomba se interrumpi´o y la flui-dizaci´on continu´o para reducir el contenido de humedad de la granulaci´on a menos de 1 %. Despu´es, el granulador se interrumpi´o, se a˜nadieron 0,25 kg de di´oxido de silicio coloidal (Aerosil 200, Degussa

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Corporation, Ridgefield Park, NJ) y mezclaron con una mano. El granulador se reinici´o y la fluidizaci´on se continu´o durante 30 segundos m´as para efectuar la mezcla.

La granulaci´on se retir´o del granulador y se tamiz´o haci´endola pasar a trav´es de una criba Sprout-Waldron equipado con un tamiz de malla 14. La granulaci´on tamizada fue transferida a una mezcladora en V Patterson-Kelly (capacidad 30 pies c´ubicos) combinada con 32,25 kg de lactosa anhidra (grado de comprimido directo) (Sheffield Corp. Norwich, NY) y la mezcla se combin´o durante 10 minutos. Despu´es, se a˜nadieron 2,50 kg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Chemical, St. Louis, MO) a la mezcla y se combinaron durante 5 minutos para proporcionar una composici´on que conten´ıa metronidazol, adecuada para la formaci´on de comprimidos.

La formulaci´on que conten´ıa metronidazol se transfiri´o a la tolva de una prensa de formaci´on de comprimidos giratoria de 35 estaciones Stokes 454 (Stokes-Merrill, Bristol, PA), que se equip´o con herra-mienta de formaci´on de comprimidos de forma oval de 0,750” x 0,375”. La formulaci´on se comprimi´o en comprimidos a un peso te´orico de 1,013 mg a un espesor de 0,255” y una dureza de aproximadamente 11 kilopondios.

Los comprimidos prensados fueron revestidos despu´es con Opadry. La suspensi´on de revestimiento Opadry fue preparada por la mezcla de 9,60 kg de Opadry Blue YS-1-4256 con 54,4 kg de agua purificada durante 30 minutos. Los comprimidos prensados se cargaron en un Vector Hi-Coater (Vector Corp., Ma-rion, IA) y se pulverizaron con la suspensi´on Opadry a una velocidad de aproximadamente 500g/minuto para producir los comprimidos de metronidazol revestidos.

Ejemplo 2

Biodisponibilidad de composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada

Este ejemplo demuestra la capacidad de las formulaciones definidas que comprenden 750 mg de metro-nidazol para proporcionar, con una dosis individual diaria, la biodisponibilidad de metrometro-nidazol durante un periodo de 24 horas, que es comparable con la biodisponibilidad proporcionada por dosis tres veces al d´ıa de metronidazol de liberaci´on inmediata (FlagylR , 250 mg, G. D. Searle & Co., Skokie, IL) como

se determina por el ´area por debajo de la curva (AUC). Este ejemplo describe dos estudios in vivoque midieron los niveles de metronidazol en plasma alcanzados despu´es de la administraci´on oral de varias formulaciones de liberaci´on modificada. Las formulaciones de liberaci´on modificada fueron formadas esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.

En un estudioin vivo, nueve (9) voluntarias hembras sanas se dividieron en 3 grupos de 3. Se sometie-ron a ensayo tres composiciones: (i) una composici´on de liberaci´on modificada que comprend´ıa etilcelulosa (Formula A), (ii) una composici´on de liberaci´on modificada que comprend´ıa EudragitR NE30d

(Formu-laci´on B), y (iii) FlagylR , una composici´on de metronidazol de liberaci´on inmediata. Los niveles de

metronidazol en plasma se determinaron durante un periodo de 36 horas, despu´es de una administraci´on oral individual de las respectivas composiciones. Cada persona fue administrada con cada una de las tres formulaciones. El estudio se complet´o en tres semanas consecutivas para proporcionar un periodo de lavado entre las administraciones.

En el otro estudioin vivorelacionado, el protocolo fue esencialmente como en el estudio descrito ante-riormente, excepto lo que sigue. Doce (12) voluntarias hembras sanas fueron divididas en cuatro grupos de tres; se sometieron a ensayo dos formulaciones que conten´ıan EudragitR (C y D) y dos formulaciones

de etilcelulosa (E y F); todas las personas recibieron Flagyl (250 mg) y o bien las dos formulaciones que conten´ıan EudragitR o las dos formulaciones que conten´ıan SureleaseR , pero no existi´o cruce entre las

formulaciones que conten´ıan EudragitR

y las que conten´ıan etilcelulosa. Debido a la cin´etica de biodis-ponibilidad lineal mostrada con Flagyl, los niveles de metronidazol en plasma alcanzados con una dosis de 250 mg fueron escalados estad´ısticamente hasta una dosis de 750 mg.

En los estudiosin vivo, despu´es de la administraci´on de una formulaci´on, los niveles de metronidazol en plasma individual se midieron en tiempos predeterminados utilizando un m´etodo de ensayo v´alido que emplea una columna de cromatograf´ıa de l´ıquido de alto rendimiento Supelco-LC-18 con espectro-fotometr´ıa UV a 320 nm que es utilizada para detectar la concentraci´on de metronidazol. Se utiliz´o un programa de software disponible comercialmente, PCNONLIN (ClinTrials, Inc., Lexington, KT 40504) para evaluar los valores de concentraci´on de plasma derivados en cada punto medio y determinar el ´area por debajo de la curva (AUC) y la m´axima concentraci´on (Cmax) proporcionada por cada una de las

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Las formulaciones que fueron administradas son las siguientes: Formulaci´on A

Mg/comprimido % p/p Metronidazol USP 750,0 80,95 Celulosa microcristalina, PH101NF 83,3 8,99 S´olidos Surelease

(Dispersi´on Etilcelulosa, 25 % S´olidos) 83,3 8,99 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on Antiespuma C) 0,7 0,08 Estearato de Magnesio NF 9,2 0,99 926,5 Formulaci´on B Mg/comprimido % p/p Metronidazol USP 750,00 82,7 Celulosa Microcristalina, PH101 NF 83,3 9,20 S´olidos Eudragit NE30D

(Resina Acr´ılica, 25 % de s´olidos) 41,7 4,60 Talco USP (malla 500) 20,8 2,30 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on C antiespuma) 0,3 0,03 Di´oxido de Silicio Coloidal NF 0,8 0,09 Estearato de Magnesio NF 9,0 0,99 90,5,9 Formulaci´on C Mg/comprimido % p/p Metronidazol USP 750,0 74,05 Hidrolactosa NF 83,3 8,22

S´olidos Eudragit NE30D

(Resina Acr´ılica, 30 % de s´olidos) 25,0 2,47 Talco USP (malla 500) 12,5 1,23 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on Antiespuma C) 0,3 0,03 Lactosa, Anhidra (DTG) NF 130,7 12,90 Di´oxido de Silicio Coloidal NF 1,0 0,10 Estearato de Magnesio NF 10,0 0,99

(11)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Formulaci´on D Mg/comprimido % p/p Metronidazol USP 750,0 72,99 (20 % de Metronidazol a˜nadido neto) 66,6 6,48 Hidrolactosa HF

S´olidos Eudragit NE30D

(Resina Acr´ılica, 30 % S´olidos) 20,0 1,95 Talco USP (malla 500) 10,0 0,97 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on Antiespuma C) 0,3 0,03 Lactosa, Anhidra (DTG) NF 169,4 16,49 Di´oxido de Silicio Coloidal NF 1,0 0,10 Estearato de Magnesio NF 10,2 0,99

1027,5 Formulaci´on E

Mg/comprimido % p/p

Metronidazol USP 750,0 71,10

(20 % de Metronidazol neto a˜nadido)

Celulosa Microcristalina, PH101 NF 66,6 6,31 S´olidos Surelease

(Dispersi´on Etilcelulosa, 25 % de s´olidos) 53,3 5,05 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on Antiespuma C) 0,5 0,05 Celulosa Microcristalina, PH102 NF 174,0 16,50 Estearato de Magnesio NF 10,4 0,99 1054,8 Formulaci´on F Mg/comprimido % p/p Metronidazol USP 750,00 71,70 Celulosa Microcristalina, PH101 NF 83,3 7,96 S´olidos Surelease

(Dispersi´on Etilcelulosa, s´olidos 25 %) 66,7 6,38 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on Antiespuma C) 0,6 0,06 Celulosa Microcristalina, PH102 NF 135,0 12,91 Estearato de Magnesio NF 10,4 0,99

1046,0

Los resultados de los estudios se representan gr´aficamente en las figuras 2-4.

Las formulaciones C y D, que comprend´ıan 2,47 % y 1,95 % de EduragitR NE30, respectivamente,

proporcionaron biodisponibilidad de metronidazol durante 24 horas que era substancialmente equivalente a la de la liberaci´on inmediata FlagylR , como se determin´o por el programa PCNONLIN. La relaci´on

de AUC (f ormulacion C´ ): AUC(F lagylR

) fue 0,961, y la relaci´on de AUC(f ormulacion D´ ): AUC (F lagylR ) fue 1,01. Adem´as, estas composiciones mostraron caracter´ısticas de liberaci´on modificadas deseables; se mantuvieron niveles de metronidazol en plasma entre aproximadamente 2,5 mcg/ml y aproximadamente

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13,5 mcg/ml durante todo el periodo de 24 horas (Figura 2).

Como se muestra en la figura 3, las composiciones que conten´ıan etilcelulosa, Formulaciones E y F, mostraron caracter´ısticas de liberaci´on escasa. Aunque la biodisponibilidad de las composiciones que conten´ıan etilcelulosa fue similar a FlagylR -la relaci´on de AUC

(f ormulaci´on E): AUC(F lagylR

) fue 1,07, y la relaci´on de AUC(f ormulaci´on F): AUC(F lagylR

)fue 1,02 -la composici´on de las Formulaciones E y F no mostr´o substancialmente caracter´ısticas de liberaci´on modificada.

La figura 4 demuestra que la Formulaci´on A (que comprende∼9 % de SureleaseR ) y la Formulaci´on

B (que comprende 4,6 % de EudragitR NE30D) fueron capaces de retrasar la liberaci´on de metronidazol,

pero solamente a costa de reducir ampliamente la biodisponibilidad de metronidazol. La relaci´on de AUC (f ormulacion A´ ): AUC

(F lagylR )fue 0,357, y la relaci´on de AUC(f ormulacion B´ ): AUC(F lagylR ) fue 0,397. Por lo tanto, estas composiciones fueron capaces de proporcionar solamente aproximadamente 35 %-40 % de biodisponibilidad de metronidazol, comparado con FlagylR .

A la vista de lo anterior, se observar´a que las composiciones de la invenci´on proporcionan principal-mente una biodisponibilidad de metronidazol que es comparable con FlagylR , mientras que al mismo

tiempo muestran una velocidad de liberaci´on controlada, de tal forma que los niveles de metronidazol en plasma son comparables a FlagylR , mostrando al mismo tiempo una velocidad de liberaci´on controlada,

de manera que los niveles de metronidazol no son provocados a alcanzar un m´aximo, sino que en su lugar se mantienen en niveles entre aproximadamente 2,5 mcg/ml y 13,5 mcg/ml durante un periodo de 24 horas, que proporciona efectividad terap´eutica mantenida.

Ejemplo 3

Disoluci´on in vitro de composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada

Este ejemplo demuestra la velocidad de disoluci´onin vitrode comprimidos de metronidazol de libe-raci´on modificada que comprenden ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico. Las velocidades de disoluci´on para las composiciones de la invenci´on tienen correlaci´on con la biodisponibilidadin vivode las formulaciones de metronidazol que comprenden ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico.

Los ensayos de disoluci´on se realizaron utilizando el Aparato de Disoluci´on USP XXII est´andar (pa-letas), accionado a 50 RPM, en Agua Desionizada a 37◦C durante 12 horas. Se sometieron a ensayo cinco formulaciones de liberaci´on modificadas que conten´ıan 750 mg metronidazol, y una formulaci´on de liberaci´on inmediata (FlagylR , 3 x 250 mg) como un control. Tres de las formulaciones de liberaci´on

modificadas fueron la Formulaci´on B, la Formulaci´on C y la Formulaci´on D que se describen en el Ejemplo 2 anterior. Las otras dos formulaciones de liberaci´on modificadas fueron las siguientes:

Formulaci´on G

Mg/comprimido % p/p Metronidazol USP 750,0 78,48 (10 % de metronidazol neto a˜nadido)

Hidrolactosa NF 75,0 7,85

S´olidos Eudragit NE30D

(Resina Acr´ılica, 30 % de s´olidos) 22,5 2,35 Talco USP (malla 500) 11,3 1,18 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on antiespuma C) 0,3 0,03 Lactosa, Anhidra (DTG) NF 86,0 9,00 Di´oxido de Silicio Coloidal NF 1,0 0,10 Estearato de Magnesio NF 9,5 0,99

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Formulaci´on H Mg/comprimido % p/p Metronidazol USP 750,0 77,42 Hidrolactosa NF 83,3 8,60

S´olidos Eudragit NE30D

(Resina Acr´ılica, 30 % de s´olidos) 25,0 2,58 Talco USP (malla 500) 12,5 1,29 Emulsi´on Simeticona USP

(Emulsi´on Antiespuma C) 0,3 Lactosa, Anhidra (DTG) NF 87,1 Di´oxido de Silicio Coloidal NF 1,0 Estearato de Magnesio NF 9,6 968,7

Los datos de disoluci´on se describen gr´aficamente en la figura 5. Como una comparaci´on, la figura 5 a las figuras 2-4 demuestran, velocidades de liberaci´onin vitrodeseables para composiciones de metroni-dazol de liberaci´on modificada de la invenci´on, en comparaci´on con metronidazol de liberaci´on inmediata (FlabylR , bien correlacionado con la biodisponibilidadin vivo.

Aunque la presente invenci´on se ha descrito detalladamente a modo de ilustraci´on y ejemplos, las modificaciones que puedan ser evidentes para los t´ecnicos ordinarios en la materia est´an destinadas a estar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Una composici´on farmac´eutica que es capaz de comprimirse en una forma de dosis para una vez al d´ıa, de liberaci´on modificada, de metronidazol, comprendiendo la composici´on:

(a) una primera porci´on de metronidazol que contiene de aproximadamente 59 % en peso a aproxima-damente 79 % en peso de metronidazol;

(b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester de ´

acido poli(met)acr´ılico que es permeable acuoso, expansible acuoso e independiente del pH; (c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso de desaglutinante; (d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso;

(e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente, que es adecuado para la formaci´on de un comprimido farmac´eutico, siendo el segundo diluyente soluble acuoso el mismo o diferente del primer diluyente, soluble acuoso;

(f) de 0 a 20 % en peso de una segunda porci´on de metronidazol; (g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso de dispersante; y (h) de 0 a aproximadamente 2 % en peso de lubricante;

donde la composici´on comprende gr´anulos que contienen metronidazol, que comprenden (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´a entre aproximadamente 72 % en peso y aproximadamente 79 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´a entre aproximadamente 26 % y aproximadamente 23 % en peso.

2. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1, donde el primer diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 11 % en peso y el segundo diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 8 % y aproximadamente 18 % en peso.

3. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 2, donde el primer diluyente soluble acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso son lactosa.

4. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1, que comprende al menos aproximada-mente 0,01 % de un dispersante farmac´euticamente aceptable y al menos aproximadamente 0,1 % de un lubricante farmac´euticamente aceptable.

5. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1, que comprende (i) de aproximadamente 1,9 % a aproximadamente 2,5 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso; (ii) de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 % del primer diluyente soluble acuoso; y (iii) de aproxi-madamente 12 % a aproxiaproxi-madamente 17 % del segundo diluyente soluble acuoso; y donde la suma del porcentaje de la primera porci´on de metronidazol y de la segunda porci´on de metronidazol es de aproxi-madamente 72,5 % a aproxiaproxi-madamente 74,5 %.

6. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1, donde el agente desaglutinante es talco. 7. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1, que comprende aproximadamente 74,05 % de metronidazol, aproximadamente 8,22 % de hidrolactosa, aproximadamente 2,47 % del copol´ımero de ´

ester de ´acido poli(met)acr´ılico, insoluble acuoso, aproximadamente 1,23 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 12,90 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio.

8. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1, que comprende aproximadamente 72,99 % metronidazol, aproximadamente 6,48 % de hidrolactosa, aproximadamente 1,95 % del copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 0,97 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 16,49 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio.

9. Un m´etodo para la fabricaci´on de una composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada, comprendiendo el m´etodo las etapas de:

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(a) poner en contacto en un granulador de lecho fluido, en condiciones adecuadas para la producci´on de gr´anulos, (1) una mezcla seca que comprende de aproximadamente 59 a aproximadamente 79 partes en peso de una primera porci´on de metronidazol y opcionalmente hasta 23 partes en peso de un primer diluyente soluble, acuoso con (2) una suspensi´on acuosa que comprende de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 partes en peso de un copol´ımero del ´ester de ´acido polimetacr´ılico, expansible acuoso, independiente del pH, insoluble acuoso, y una cantidad efectiva de un agente desaglutinante;

(b) combinar los gr´anulos producidos en la etapa (a) con una cantidad efectiva de un dispersante farmac´euticamente aceptable;

(c) si es necesario, dimensionar en part´ıculas la mezcla de (b) para proporcionar una mezcla con un tama˜no de part´ıculas sustancialmente uniforme adecuado para comprimir en forma de comprimido; (d) opcionalmente mezclar la mezcla con hasta aproximadamente 20 partes en peso de una segunda

porci´on de metronidazol;

(e) mezclar la mezcla con hasta 23 partes en peso de un segundo diluyente soluble acuoso y una cantidad efectiva de un lubricante farmac´euticamente aceptable; y

(f) comprimir una cantidad predeterminada de la mezcla combinada de la etapa (e) para producir un comprimido;

donde el porcentaje de metronidazol proporcionado por (a) (1) y (d) es de aproximadamente 72 % a 79 % en peso, basado en el peso total del comprimido, y donde el porcentaje de diluyente soluble acuoso proporcionado por (a) (1) y (e) es de aproximadamente 16 % y aproximadamente 23 % en peso, basado en el peso total del comprimido.

10. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 9, donde el primer diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 5 % y aproximadamente 11 % en peso y el segundo diluyente soluble, acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 8 % y aproximadamente 18 % en peso.

11. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 10, donde el primer diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 6 % y aproximadamente 9 % en peso y el segundo diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 12 % y aproximadamente 17 % en peso.

12. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 10, donde el primer diluyente soluble acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso son lactosa.

13. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 9, donde el agente de desaglutinante es talco.

14. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 9, donde el dispersante es di´oxido de silicio y est´a presente en cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso.

15. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 9, donde el lubricante es estearato de magnesio y est´a presente en cantidad de aproximadamente 1 % en peso.

16. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 9, donde la suspensi´on acuosa de (a) (ii) comprende adicional-mente una cantidad de un agente antiespuma efectivo para reducir la formaci´on de espuma durante la etapa (a).

17. Un m´etodo seg´un la reivindicaci´on 9, que comprende adicionalmente (g) revestir el comprimido con un material de revestimiento polim´erico soluble, acuoso.

18. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada para dosificar una vez al d´ıa metronidazol, comprendiendo el comprimido una cantidad terap´euticamente efectiva de una composici´on farmac´eutica que comprende:

(a) una primera porci´on de metronidazol que comprende de aproximadamente 59 % en peso a aproxi-madamente 79 % en peso de metronidazol;

(b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso que es permeable al agua, expansible al agua e independiente

(16)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 del pH ;

(c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso del desaglutinante; (d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso; (e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente soluble acuoso que es adecuado para formaci´on de un comprimido farmac´eutico, siendo el segundo diluyente soluble acuoso el mismo o diferente del primer diluyente soluble acuoso;

(f) de 0 a aproximadamente 20 % en peso de una segunda porci´on de metronidazol; (g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso de disperante; y

(h) de 0 a aproximadamente 2 % en peso de lubricante;

donde la composici´on comprende metronidazol que contiene gr´anulos que comprenden (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´a entre aproximadamente 72 % en peso y 79 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´a entre aproximadamente 16 % en peso y aproximadamente 23 ( %) en peso.

19. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 18, donde el primer diluyente soluble acuoso est´a presente entre una cantidad de aproximadamente 5 % y aproximadamente 11 % en peso y el segundo diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 18 % en peso.

20. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 19, donde el co-pol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del ´

acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.00 daltons.

21. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 20, donde el primer diluyente soluble acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso son lactosa.

22. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 21, que comprende al menos aproximadamente 0,01 % de un dispersante farmac´euticamente aceptable y al menos aproxima-damente 0,15 de un lubricante farmac´euticamente aceptable.

23. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 18 que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

24. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 18, que comprende (i) de aproximadamente 1,9 % a aproximadamente 2,5 % del copol´ımero de ´acido poli(met)acr´ılico, inso-luble, acuoso; (ii) de aproximadamente 6 % a aproximadamente 9 % del primer diluyente soluble acuoso; y (iii) de aproximadamente 12 % a aproximadamente 17 % del segundo diluyente soluble, acuoso; y donde la suma del porcentaje de la primera porci´on de metronidazol y la segunda porci´on de metronidazol es de aproximadamente 72,5 % a aproximadamente 74,5 %.

25. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 24, donde el co-pol´ımero de ´ester del ´acido poli(met) acr´ılico acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso y que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

26. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 25, que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

27. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 18, que comprende aproximadamente 74,05 % de metronidazol, aproximadamente 8,22 % de hidrolactosa, aproximadamente 2,47 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 1,23 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on simeticona, aproximadamente 12,90 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % en peso de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato

(17)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 de magnesio.

28. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 18, que comprende aproximadamente 72,99 % de metronidazol, aproximadamente 6,48 % de hidrolactosa, aproximadamente 1,95 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 0,97 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 16,49 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de mag-nesio.

29. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 27, donde el co-pol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del ´

acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

30. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 28, donde el co-pol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico, insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´esteres del ´

acido poli(met)acr´ılico, independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

31. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 25, que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

32. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 30, que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

33. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 29, donde el com-primido est´a revestido con un material de revestimiento polim´erico soluble acuoso.

34. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´un la reivindicaci´on 30, donde el com-primido est´a revestido con un material de revestimiento polim´erico soluble acuoso.

35. Uso de un comprimido farmac´eutico de la reivindicaci´on 18 para preparar un medicamento para administrar una vez al d´ıa durante un n´umero de d´ıas suficiente para tratar a un paciente infectado con un microorganismo que es susceptible de metronidazol.

36. Uso seg´un la reivindicaci´on 35, donde el microorganismo provoca una enfermedad que es selec-cionada del grupo que consta de tricomoniasis, amoebiasis, y vaginosis bacteriana.

37. Uso seg´un la reivindicaci´on 35, donde el microorganismo es una especie deHelicobacter. 38. Uso seg´un la reivindicaci´on 37, donde el microorganismos esHelicobacter pylori.

39. Uso seg´un la reivindicaci´on 35, donde el comprimido farmac´eutico comprende aproximadamente 74,05 % de metronidazol, aproximadamente 8,22 % de hidrolactosa, aproximadamente 2,47 % del co-pol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 1,23 % de talco, aproxi-madamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 12,90 % de lactosa anhidra, aproxima-damente 0,10 % de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio.

40. Uso seg´un la reivindicaci´on 35, donde el comprimido farmac´eutico comprende aproximadamente 72,99 % de metronidazol, aproximadamente 6,48 % de hidrolactosa, aproximadamente 1,95 % del co-pol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 0,97 % de talco, aproxi-madamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 16,49 % de lactosa anhidra, aproxima-damente 0,10 % de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio.

41. Uso seg´un la reivindicaci´on 39, donde el copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso expansible acuoso, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

42. Uso seg´un la reivindicaci´on 40, donde el copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente

(18)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 800.000 daltons.

43. Uso seg´un la reivindicaci´on 41, donde el comprimido farmac´eutico comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

44. Uso seg´un la reivindicaci´on 42, donde el comprimido farmac´eutico comprende aprox. 750 miligra-mos de metronidazol.

NOTA INFORMATIVA:Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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