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Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)

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Academic year: 2021

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Autoras: Ayda G. Nambayan, DSN, RN, St. Jude Children’s Research Hospital Erin Gafford, Estudiante de Educación de Oncología Pediátrica, St. Jude

Children’s Research Hospital; Estudiante de Enfermería, Escuela de Enfermería, Universidad Union

Contenido Revisado por: Scott Howard, MD, St. Jude Children’s Research Hospital Gaston K. Rivera, MD, St Jude Children’s Research Hospital Fecha de Publicación en Cure4Kids: 25 de Julio 2008

La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una enfermedad maligna caracterizada por una sobreproducción de linfocitos inmaduros llamados linfoblastos (“blastos”). Como cualquier célula, los leucocitos crecen y se dividen normalmente de un modo ordenado y controlado. En los casos de leucemia, una célula progenitora hematopoyética que tiene un daño genético sufre una transformación maligna que lleva a una división celular no controlada. Esto crea una

proliferación de células inmaduras que causan una(A – 1) sobrepoblación en la médula ósea. La sobrepoblación o infiltración medular impide que se produzcan glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas normales.

La LLA ocurre tanto en adultos como en niños, generalmente de menos de 15 años de edad. El pico de incidencia ocurre a la edad de 4 años, y representa el 75-80% de todas las leucemias infantiles. La incidencia es levemente mayor en el sexo masculino, y en los paises occidentales e industrializados. En los niños, la LLA representa el 25% de todas las enfermedades malignas. La transformación leucémica y la expansión clonal de la LLA puede ocurrir en distintos estadíos de maduración del proceso de diferenciación linfoide (Pizzo, 2002; Pui, 2002).

Signos y Síntomas Clínicos:

La pérdida de la función de la médula ósea resulta en una disminución del número de glóbulos rojos y plaquetas y en un incremento del número de glóbulos blancos inmaduros. Las

manifestaciones comunes de la LLA incluyen:

 Hemorragias inusuales, generalmente manifestadas por hematomas de fácil aparición sin traumatismo aparente, sangramiento de las encías, sangramiento nasal frecuente, y menstruaciones abundantes en mujeres adolescentes. La hemorragia suele deberse a la disminución de la producción de plaquetas, lo que lleva a bajos recuentos plaquetarios (trombocitopenia)

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 Fatiga persistente, palidez asociada y falta de aire incluso después de mínimos esfuerzos. Esto se debe a la disminución de la producción de glóbulos rojos que causa anemia  Dolor en articulaciones y huesos (especialmente en los huesos largos que contienen

médula) debido a infiltración leucémica en cavidades oseas.

 Malestar general y decaimiento, asociado a fiebre, dolor de garganta o bucal; infecciones a repetición, las cuales son causadas por la falta de leucocitos maduros para combatir procesos infecciosos.

 Pérdida de apetito debido a la fatiga, malestar general, y los efectos sistémicos de la enfermedad maligna.

 Linfadenopatías (aumento de volumen de ganglios linfáticos) y visceromegalias (hepato y esplenomegalia)

En los niños, los síntomas de leucemia a menudo están presentes entre una a seis semanas antes del diagnóstico.

Factores de riesgo:

Los factores de riesgo que se han identificado para la LLA incluyen la radiación ionizante y varios (A – 2) síndromes genéticos.Otros factores generalmente reconocidos incluyen

 Sexo masculino (masculino más que femenino)  Edad entre 2 y 5 años

 Clase socio-económica alta  Exposición a rayos X in utero

 Radioterapia terapeutica postnatal (para el agrandamiento tímico y el tratamiento de la tinea capitis).

Los factores de riesgo adicionales incuyen  Mayor edad materna al nacer  Historia materna de pérdidas fetales

 Casos múltiples de leucemia reportados dentro de la familia. El riesgo es 2-4 veces mayor si existe un hermano con LLA (en gemelos monocigóticos el riesgo es mayor durante la infancia; y existe una posibilidad del 25% de desarrollar leucemia antes de los 7 años de vida); grupos dentro de la misma generación y varias generaciones.

 Otros factores de riesgo potenciales que no han sido demostrados en forma concluyente o que han sido refutados incluyen las infecciones postnatales, exposiciones ocupacionales de los padres, padres fumadores, campos eléctricos y magnéticos, y la presencia de radón en el ambiente.

Clasificación de la LLA Clasificación morfológica

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La FAB es un sistema de clasificación para leucemias, basado en morfología de los blastos, estructura y citoquímica (tinciones químicas y actividad de la célula) y el número de células.(A – 3) L1, L2, y L3comprenden el sistema de clasificación FAB. Una variante de esta

clasificación esla (A – 4) variante de células espejo de manola cual es una variante morfológica inusual de LLA. Esta variante representa menos del 5% de los casos de LLA infantil.

Clasificación Inmunobiológica e Inmunofenotípica

LLA de Linaje B: expresa los antígenos llamados CD19, HLA-DR, y/o CD10 (cALLa – antígeno de LLA común, a menudo correlacionado con pronóstico favorable). La LLA de linaje B tiene una tasa de sobrevida de 75% a 85% con tratamiento moderno. Hay tres tipos principales de células de linaje B reflejando el estadío de maduración de la célula B leucémica. Los antígenos e inmunoglobulinas(SIg para inmunoglobulina de superficie, CyIg para

inmunoglobulina citoplasmática) estan expresados en la superficie celular dependiendo del estadío de maduración/diferenciación celular.

Los tres tipos principales de LLA de linaje B son:

- early pre-B, sin expresión de SIg o CyIg, pero suele expresar el antigeno CD10 - pre-B, expresan CyIg, y suele tener CD10

- B-cell, expresan SIg, y puede tener CD10

LLA de Células T: Expresan antígenos de superficie de células T; más frecuente en varones; los síntomas de presentación suelen incluir masa mediastinal, mayor incidencia de leucemia de SNC y, en general, tienen un mayor recuento leucocitario. También se caracterizan por una duración significativamente más corta de la remisión y de la sobrevida global.

LLA de células nulas (LLA de células no T, no-B): asociada con < 5% de los casos de LLA, los blastos leucemicos en estos pacientes no tienen marcadores celulares para T ni B.

Leucemias Bifenotípicas y de Linaje Mixto: Son leucemias donde las células malignas expresan características de más de un linaje hematopoyético, o se presentan características mieloides y linfoides en las mismas células leucémicas.

Clasificación Genética:

El perfil de expresión genética provee una visión de las células leucémicas que no se limita solo a la patogénesis, sino que también aporta marcadores diagnósticos y objetivos terapéuticos. La LLA puede ser clasificada genéticamente de acuerdo a:

Número modal de cromosomas

Hiperdiploidía - > 50 cromosomas por célula, index de ADN (ID) 1.16 o mayor

Asociado con menor edad (1 -10 años), Recuento medio leucocitario bajo,

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Mayor sensibilidad a los antimetabolitos

Suele mostrar sobre-expresión o mutaciones del FLT3 En general, mejor pronostico con mayores tasas de sobrevida

Hipodiploidía - < 46 cromosomas por célula

Generalmente asociada con pobres resultados

Alteraciones genéticas específicas de las líneas progenitoras leucémicas:

Gen de fusión TEL-AML1; TEL-AML + LLA creada por la t(12;21)

relativamente buen pronóstico, especialmente con quimioterapia intensiva que incluya asparaginasa t(1;19) - vista principalmente en pacientes con LLA pre-B,

pronóstico moderado

t(8;14), t(2;8), t(8;22) LLA de células B con sobre-expresión de MYC asociado a pronóstico favorable

t(9;22) Cromosoma Filadelfia BCR-ABL, t(4;11) - asociados a muy pobres pronósticos a pesar de la terapia intensiva

Expresión deHOX1112 alteración frecuente en LLA de células T infantil NOTCH1 identificado en el 50% de las LLA T, provee un fuerte

fundamento para terapias dirigidas a interferir con el mecanismo de señales NOTCH.

Proceso Diagnóstico

 Historia completa de la enfermedad incluyendo una revisión de la incidencia y duración de síntomas como dolor, fatiga, infección, fiebre, sangrado y cefaleas; y una revisión de los potenciales factores predisponentes.

 Exámen físico que debe enfocarse en las manifestaciones clínicas de la disfunción de la médula ósea (anemia, trombocitopenia, neutropenia) tales como palidez, petequias, rash, linfadenopatías, cojera, hepatoesplenomegalia, agrandamiento testicular, y cambios neurológicos debido a compromisodel SNC.

 Hemograma con recuento diferencial leucocitario que puede estar bajo, normal o alto; recuento de GR bajo; plaquetas bajas; puede o no haber blastos en sangre periférica, pero deben estar presentes en la médula ósea para diagnosticar leucemia.

 Aspirado/biopsia de médula ósea que revela la presencia de blastos (>25% de las células nucleadas de la médula)

 El inmunofenotipo se realiza para determinar el linaje celular leucémico, y las tinciones especiales se utilizan para diferenciar entre varios tipos de leucemia.

 La inmunohistoquímica es un método no morfológico dirigido a detectar el contenido de antígenos de las células leucémicas que reaccionen con un anticuerpo que se presume específico para dicha sustancia.

La citogenética se usa para diagnosticar(A – 5) alteraciones cromosómicasen muchas leucemias más del 90% de los niños con LLA tienen alteraciones citogenéticas,

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específicamente alteración del número de cromosomas (ploidía) y translocaciones cromosómicas. Estas alteraciones se pueden detectar por el análisis cromosómico tradicional (cariotipo) así como por técnicas más sensitivas tales como la reacción de polimerasa en cadena por transcriptasa reversa (RT-PCR) e hibridización con

fluorescencia in situ (FISH).

 El perfil de expresión génica (análisis molecular) se utiliza para identificar subtipos de leucemia específicos con mayor precisión, y para seleccionar tratamientos dirigidos a las lesiones moleculares subyacentes o a sus alteraciones consecuentes.

 Punción lumbar es necesaria para descartar compromiso del sistema nervioso central (SNC); la presencia de blastos en el recuento diferencial indica enfermedad del SNC.  Se realiza una RX de tórax para evaluar la presencia de masa mediastinal y para evaluar

el estado de la vía aérea para los requerimientos de sedación para los procedimientos.  Los niveles de inmunoglobulinas séricos están bajos en el 30% de los pacientes con LLA

al diagnóstico.

 Los análisis químicos séricos proveen información basal para la evaluación de

complicaciones tales como el síndrome de lisis tumoral y la insuficiencia renal. La LDH puede proveer información acerca de la carga tumoral (mayores niveles de LDH

significan mayor carga tumoral).

 El panel hepático (enzimas hepáticas y bilirrubina) provee datos para evaluar la capacidad del hígado de metabolizar las drogas quimioterápicas. Esta información se utiliza para decisiones terapéuticas.

Tratamiento Adaptado al Riesgo para Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil El tratamiento adaptado al riesgo utiliza las características del paciente y la enfermedad (variables) que los estudios clínicos de investigación han relacionado a mejores o peores resultados del tratamiento. Los criterios para estratificación de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)/Roma usan la edad y el recuento leucocitario al diagnóstico como variables predictivas del resultado de la enfermedad.

Riesgo estándar = edad 1 a 9.99 años y GB <50,000/µL Riesgo Alto = edad 10 años y/o GB 50,000/µL

Los resultados del tratamiento de la LLA dependen no solo de la terapia utilizada sino también, en forma más importante, de la biología subyacente del tumor y del huésped. Aunque los dos factores predictivos pronósticos más importantes son la edad y el recuento leucocitario al diagnóstico, estudios recientes sugieren que otras variables como el sexo, inmunofenotipo, perfiles genéticos como el número modal de cromosomas (hiper o hipodiploidía), la presencia de enfermedad del SNC al diagnóstico, y la evaluación de EMR pueden todas influenciar y/o predecir el resultado de la LLA.

El Children’s Oncology Group (COG) propuso un nuevo sistema de clasificación basado en la reevaluación de muchas variables. Basado en la edad del paciente, el recuento leucocitario inicial y el inmunofenotipo, el paciente será asignado a uno de los cuatro grupos iniciales de

tratamiento:

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LLA del lactante

LLA precursor B de Alto Riesgo LLA precursor B de Riesgo Estándar

Al final de la inducción, los pacientes con LLA precursor B serán reclasificados en bajo riesgo,

riesgo estándar, alto riesgo y muy alto riesgo, basado en los hallazgos moleculares del blasto, la

respuesta al tratamiento de inducción (morfología de la médula ósea el día 8, 15 y 29, y la enfermedad mínima residual (EMR) el día 29).

Tratamiento

El tratamiento de la LLA ha sido profundamente influenciado por la naturaleza heterogénea de la enfermedad y la capacidad de estratificar a los pacientes de acuerdo a sus riesgos. En la LLA, los siguientes principios guían el plan de tratamiento:

 Determinación del tratamiento basado en los factores pronósticos individuales (terapia riesgo-dirigida)

 Uso de la profilaxis temprana del SNC en el curso del tratamiento  Uso de quimioterapia combinada para mantener la remisión  Prevención y manejo de las complicaciones del tratamiento

Existen tres fases en el tratamiento quimioterápico de la LLA: inducción (inducción de la

remisión), consolidación/intensificación tardía (reinducción) y mantenimiento o terapia de continuación. Muchos pacientes también reciben tratamiento de quimioterapia intratecal para

prevenir la diseminación de la leucemia al sistema nervioso central. Terapia de Inducción:

El objetivo de la inducción de la remisión es lograr una remisión completa erradicando el 99% de las células leucémicas dentro de aproximadamente 6 semanas, reestablecer la hematopoyesis normal (recuento absoluto de granulocitos >5x109/L y recuento plaquetario >100x109/L) tan rápido como sea posible, y un estado clínico normal. La respuesta medular temprana se

correlaciona con un pronóstico favorable entre todos los grupos de riesgo. Aunque más del 95% de los niños entran en remisión morfologica dentro de 6 semanas, aun persisten células

leucemicas no detectables al microscopio de hasta 1 × 1010 (10,000,000,000) células leucémicas (enfermedad residual), necesitando terapia continuada para erradicar completamente las células leucémicas y lograr una cura permanente. La terapia de inducción incluye 2 fases:

La fase 1 incluye las primeras 4 semanas del tratamiento. Las drogas más comunmente utilizadas durante esta fase incluyen vincristina, dexametasona o prednisona, y(A – 6) asparaginasa.Los antraciclínicos (daunorrubicina o doxorrubicina) se agregan al regimen de tratamiento para los pacientes de mayor riesgo. Para los niños entre 1-9 años, la dexametasona puede ser sustituida por prednisona para reducir el riesgo de recaída en el SNC, ya que la dexametasona tiene mayor penetración en el LCR y vida media más larga.

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La fase 2 de la inducción (conocida también como intensificación) ocurre en las últimas 2 semanas; las drogas comunmente utilizadas durante esta fase son ciclofosfamida (Cytoxan), 6 MP (Purinetol), y Ara-C (Citarabina; Cytosar).

Terapia de consolidación:

La terapia de consolidación se da para reforzar la remisión y proveer tratamiento directo al SNC y otros santuarios antes de comenzar la terapia de mantenimiento. El propósito del tratamiento de consolidación es destruir cualquier célula leucémica remanente que puede no estar activa pero que podria comenzar a crecer nuevamente y provocar una recaída.

La intensidad de la consolidación varía dependiendo del grupo de riesgo del niño, pero siempre incluye tratamiento del SNC. El agente quimioterápico más importante utilizado durante la consolidación es el metotrexato a altas dosis (HDMTX). Otros agentes quimioterápicos usados durante esta fase incluyen ciclofosfamida, citarabina, asparaginasa, mercaptopurina, tioguanina, epipodofilotoxinas, y quimioterapia intratecal (metotrexato, hidrocortisona, citarabina).

Terapia de re-inducción o de intensificación tardía:

La re-inducción es básicamente una repetición del tratamiento inicial de inducción 3 meses luego de la remisión. Este tipo de tratamiento es más beneficioso para los pacientes de riesgo estándar. Estudios recientes también sugieren que la doble intensificación tardía (a la semana 32 del tratamiento) mejora los resultados de los pacientes con LLA de riesgo intermedio y alto.

Terapia de mantenimiento o continuación:

El objetivo de la terapia de mantenimiento es eliminar las células leucémicas residuales. Es un período prolongado de tratamiento continuo de anti-metabolitos que incluye dosis diarias de mercaptopurina o tioguanina oral y dosis semanales de metotrexato oral. Los mejores resultados clínicos parecen ocurrir si la medicación se administra a los mayores niveles tolerables por el paciente. La combinación de dosis intermitentes de vincristina y dexametasona o prednisona más los anti-metabolitos también disminuyen la incidencia de recaídas. Es más, las dosis vespertinas de mercaptopurina oral parecen estar relacionadas a una sobrevida libre de eventos más larga en pacientes con LLA cuando se compara con las dosis matinales.

Terapia del SNC:

Debido a que el SNC es un sitio santuario para las células leucémicas que no fueron detectadas durante el diagnóstico y fueron protegidas de la quimioterapia sistémica por la barrera hemato-encefálica, el tratamiento de la leucemia subclínica del SNC es esencial. Estudios han

demostrado que a menos de que se instituya un tratamiento dirigido al SNC, más del 50% de los pacientes con LLA desarrollarán leucemia del SNC. Por lo tanto, el objetivo de la terapia

dirigida al SNC es incrementar la chance de cura previniendo el desarrollo de leucemia meníngea (recaída en SNC) y la necesidad del consecuente tratamiento intensivo.

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La terapia del SNC incluye tratamiento triple intratecal con metotrexato, hidrocortisona y citarabina, y la irradiación intracraneal. Debido a que la irradiación intracraneal puede producir neoplasias secundarias tardías y ha sido asociada a mayores tasas de desempleo y de mortalidad, la mayoría de los protocolos de leucemia limitan el uso de irradiación craneal a grupos de alto riesgo y en dosis bajas. La recomendacion actual es en lo posible reservar la irradiación craneal para pacientes que a pesar de recibir tratamiento inicial adecuado desarrollan una recaida. Transplante Alogenéico de Células Progenitoras Hematopoyéticas/Transplante de Médula Ósea (TCPH/TMO):

Aunque el TMO ha sido exitoso en leucemias en estadíos finales, existen controversias en cuanto a sus indicaciones para segundas remisiones; específicamente en temas relacionados al impacto del TMO en las tasas de recaídas, riesgos de los transplantes alogenéicos, SLE global

comparativa, y las tasas de morbilidad/mortalidad relacionadas al transplante. La controversia es aún más confusa por la falta de estudios randomizados que comparen los resultados del TMO y la quimioterapia en las recaídas de LLA. En la mayoría de los casos, las indicaciones de TMO varían enormemente entre un centro y otro, dependiendo principalmente de la disponibilidad de recursos.

El transplante alogenéico es aún más limitado por la escasez de hermanos HLA-compatibles y los riesgos asociados al procedimiento. Es más, la experiencia del equipo de TMO y el tipo de transplante (hermano/donante compatible versus transplantes haploidénticos) a menudo

influencia los resultados del procedimiento. Actualmente, se están llevando a cabo estudios para definir mejor el rol y el tiempo óptimo del TCPH y las medidas profilácticas para controlar las potenciales complicaciones para los pacientes de alto riesgo y recaídos.

Duración de la terapia:

La LLA de células B maduras se trata con un curso de terapia intensiva de 2 a 8 meses, logrando tasas de curación aceptables.

La LLA de linaje B (pre-B, early pre-B) se trata generalmente entre 2 a 3 años.

La LLA de células T requiere aproximadamente 2-2.5 años de terapia de continuación. Los intentos de reducir la duracion de la terapia han producido mayores tasas de recaídas luego de la suspensión del tratamiento.

Pronóstico

Ya que el acercamiento terapéutico a la LLA depende del riesgo de recaída del paciente, los resultados para los niños con LLA pueden ser predichos por varios hallazgos clínicos y de laboratorio, tales como el recuento leucocitario inicial, la edad, la presencia de alteraciones citogenéticas, y la respuesta al tratamiento.

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Remisión Completa:

Se considera que los pacientes están en remisión si no tienen evidencia de leucemia al examen físico y en la evaluación hematológica de sangre periférica y médula ósea. Los valores de sangre periférica deben encontrarse dentro del rango definido de normalidad, y la médula ósea debe tener una celularidad normal, con menos de 5% de linfoblastos.

Recaída:

La recaída de LLA o la recurrencia de la enfermedad es a menudo devastadora para el niño y la familia. La recaída contribuye en gran medida a la morbilidad y la mortalidad del cáncer infantil. Cerca del 20% de los pacientes recaerán, y aunque el manejo incluye el uso de altas dosis de quimio/radioterapia y transplante de médula ósea, los resultados siguen siendo insatisfactorios. Una pobre respuesta a las drogas en la fase temprana del curso clínico, y la detección de

enfermedad mínima residual luego de la inducción y consolidación están asociadas con un riesgo incrementado de recaída. En general, los niños que tienen múltiples recaídas tienen mayor

dificultad para lograr la remisión durante la reinducción; y el tiempo entre cada remisión también disminuye.

Recaída en Médula Ósea (recaída medular):

La médula ósea es el sitio más común de recaída de la LLA y es considerada la principal forma de falla de tratamiento en estos pacientes.

Recaída en SNC:

La leucemia meníngea es un impedimento principal al tratamiento y suele ser predictiva de recaída medular. Se observa en <5% de los pacientes, la recaída en SNC es definida como la presencia de lifoblastos identificados morfológicamente en el extendido de LCR con un recuento de células mononucleares >5/microlitro; o la presencia de infiltración tumoral en el SNC luego de la primera remisión. Aunque antes se correlacionaba con pobres resultados, la sobrevida libre de eventos de los pacientes con recaída aislada en SNC es actualmente de cerca de 70% con tratamiento intensivo.

Recaída testicular/ovárica:

La recaída testicular/ovárica se define como la evidencia histológica de infiltración linfoblástica en uno o ambos testículos u ovarios. Puede ser clínicamente detectable u oculta (detectada en la biopsia). Los resultados para los pacientes con recaída testicular (ovárica) parecen

correlacionarse con el tiempo de presentación. Una recaída que ocurre mientras el paciente se encuentra en tratamiento se asocia a pobre pronóstico; sin embargo, con un re-tratamiento sistémico intensivo, se puede lograr una sobrevida prolongada. En contraste, una recaída testicular u ovárica aislada, tardía, que ocurre luego de finalizado el tratamiento, tiene un mejor pronóstico.

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Recaída combinada de LLA:

La recaída combinada de LLA se define como uno o más sitios de infiltración linfoblástica extramedular y > 5% blastos en un aspirado de médula ósea luego de la primera remisión. Las recaídas combinadas tienden a ocurrir más tardíamente y tener mejor respuesta al tratamiento. Debido a su naturaleza parcial, las recaídas combinadas (medular y extramedular) tienen mejores resultados comparadas con la recaída medular aislada.

Direcciones Futuras

Aunque se han conseguido avances dramáticos en el tratamiento y manejo de la LLA, se deben superar varios desafíos para asegurar tasas de sobrevida más altas para todos los niños con LLA. Los desafíos incluyen:

1. aumento de la comprensión de la leucemogénesis y la susceptibilidad genética 2. utilización de la información de la susceptibilidad genética para la detección

temprana

3. refinamiento de la terapia dirigida según riesgo para los subgrupos de LLA 4. comprensión de las variaciones individuales de la farmacocinética y la

farmacodinámica de las drogas antileucémicas

5. desarrollo de estrategias para evitar la resistencia de las drogas

6. manejo y superación de los efectos adversos, agudos y a largo plazo, del tratamiento

7. uso de la inmunoterapia para reforzar los efectos antileucémicos durante el transplante de células progenitoras

8. uso de anticuerpos y técnicas de purga basadas en lo molecular para fortalecer el rol del transplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

9. control de la adherencia a la quimioterapia oral

10. mejoría de los procedimientos para detectar la enfermedad mínima resdual

11. adquisición de información confiable con respecto a la quimiosensibilidad in vitro de las células leucémicas

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Enlaces útiles en la Web

Nota: Los enlaces en los siguientes sitios en la Web son en inglés, al menos que se indique lo contrario.

Enlaces de Leucemia Linfoblástica Aguda:

Sociedad Americana de Cáncer: Leucemia Infantil

http://www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_2_1X_What_is_childhood_leukemia_24.asp?sitearea=

Sociedad Americana de Hematología

http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2003/1/102

National Cancer Institute - Treatment Statement for Health Professionals

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®) http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000256671.html

E Medicine.com

http://www.emedicine.com/ped/topic2587.htm#top

Orpha.net, París, Francia

http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf

Seminarios relacionados enwww.cure4kids.org

Nota: Los siguientes Seminarios están disponibles en inglés, al menos que se indique lo contrario. Seminario #770Manejo general de la LLA

Ching Hon Pui, MD

http://www.cure4kids.org/seminar/770

Seminario #51Terapia dirigida al SNC

Wren Kennedy, PNP/O, John Sandlund, MD and Ching-hon Pui, MD

https://www.cure4kids.org/seminar/51

Seminario #50Recaída en médula ósea en la LLA Gaston K. Rivera, MD and Wren Kennedy, PNP/O

http://www.cure4kids.org/seminar/50

Seminario #267Recaída en médula ósea– en portugués

http://www.cure4kids.org/seminar/267

Seminario #448 LLA recaída Nobuko Hijiya, MD

http://www.cure4kids.org/seminar/448

Seminario #255Tratamiento de la LLA infantil – Intensificación del tratamiento Gaston Rivera, MD

http://www.cure4kids.org/seminar/255

Seminario #270Tratamiento de la LLA– en español

http://www.cure4kids.org/seminar/270

Seminario #914 Leucemia linfoblástica aguda de células T Eduardo Delgado, MD and Fred Behm, MD

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Apéndice:

A – 1 Patogénesis de la Leucemia Aguda

Hockenberry el al. Cuidado de Wong de lactantes y niños, 7thEd., CV Mosby, St. Louis, MO

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A – 2 Síndromes Genéticos Asociados con LLA:

Trisomía 21 (síndrome de Down): los pacientes con síndrome de Down tienen una posibilidad hasta 15 veces mayor de desarrollar leucemia

Síndrome de Klinefelter: es una condición congénita en la cual los hombres tienen dos cromosomas sexuales X y un Y. los lactantes parecen normales al nacer, pero en la pubertad tienen desarrollo tardío de las características sexuales secundarias; suelen ser infértiles. Los signos y síntomas incluyen un pene pequeño, testículos firmes, disminución del vello púbico, axilar y facial, disfunción sexual, aumento del tejido mamario (ginecomastia), estatura elevada con proporciones corporales anormales (piernas largas, tronco corto) y dificultades de

aprendizaje.

Síndrome de Bloom: una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación del gen BLM. Los pacientes con síndrome de Bloom tienen un tamaño corporal pequeño,

fotosensibilidad e infertilidad.

Anemia de Fanconi: una enfermedad hereditaria que afecta primariamente la médula ósea, causando disminución en la producción de todas las células de la sangre. Ochenta por ciento de los pacientes con anemia de Fanconi poseen cambios en la pigmentación de la piel tales como áreas hiperpigmentadas oscuras, vitiligo, manchas café-con-leche. Tienen baja talla con alteraciones esqueléticas como alteraciones de los miembros superiores (dedos faltantes o supernumerarios, huesos ausentes o con escaso desarrollo), escoliosis, alteraciones de la cadera, pierna y hallux, alteraciones faciales como alteraciones oculares, palpebrales y auriculares, sordera, y alteraciones anatómicas tales como malformaciones renales, gastrointestinales y cardiopulmonares. Los lactantes presentan retardo mental y fallo de medro.

Ataxia-Telangiectasia: un desorden autosómico recesivo caracterizado por fragilidad

cromosómica, resultado de mutaciones en el gen ATM. El signo más obvio es la presencia de múltiples telangiectasias (lesiones vasculares formadas por la dilatación de los pequeños vasos sanguíneos) que son fácilmente visibles en el blanco de los ojos y la piel del rostro, pelo grisáceo y disminución en la coordinación de los movimientos, especialmente en la infancia tardía. Otros síntomas incluyen deambulación tardía, movimientos torpes, infecciones respiratorias

recurrentes, fallo de medro y disminución del desarrollo mental.

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A – 5 Alteraciones Cromosómicas en LLA Pediátrica

Orpha.net, París, Francia

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SubtiposGenéticos de Leucemia Linfoblástica Aguda de células B y T (LLA)

Subtipo Alteraciones Genéticas Asociadas Frecuencia en Niños

Categoría de Riesgo

LLA precursor –B

Contenido de DNA Hiperdiploide ; trisomías de los cromosomas 4, 10, 17 25% de los casos de precursor B Bajo t(12;21)(p13;q22): 28% de los casos de precursor B Bajo

Rearreglos TEL/AML1 11q23/; 4% de los casos de

precursor B;

Alto

particularmente t(4;11)(q21;q23) < 80% de los lactantes con LLA

t(1;19)9q23;p13) – E2A/PBX1 6% de los casos de

precursor B

Alto

t(9;22)(q34;q11): BCR/ABL 2% de los casos de

precursor B

Muy alto

Hipodiploidía Relativamente rara Muy alto

LLA-B t(8;14)(q24;q32) – IgH/MYC 5% de los casos de LLA de

linaje B

Alto

LLA-T Numerosas translocaciones que involucran los loci TCR ß (7q35) o TCR (14q11)

7% de los casos de LLA No claramente definido William L. Carroll, Deepa Bhojwani, Dong-Joon Min, Elizabeth Raetz, Mary Relling, Stella Davies, James R. Downing, Cheryl L. Willman and John C. Reed Programa de Leucemia Linfoblástica Aguda de la Sociedad Americana de Hematología http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2003/1/102

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A – 3 Sistema de Clasificación FAB

Linfoblastos L1 suelen ser menores que los linfoblastos L2, con escaso citoplasma y nucléolos apenas visibles. Aproximadamente el 85% de los niños con LLA tienen morfología L1.

Linfoblastos L2 son más grandes que los linfoblastos L1 con gran heterogeneicidad en su tamaño, tienen nucléolos prominentes y citoplasma más abundante. La morfología L2 está presente en el 14% de los casos de LLA.

Linfoblastos L3 son grandes y se destacan por su profunda basofilia citoplasmática.

Frecuentemente poseen vacuolización y son morfológicamente idénticos a las células del linfoma de Burkitt. Representan el 1% de la morfología de LLA. Los linfoblastos L3 poseen

inmunoglobulinas de superficie y otros marcadores característicos de células B. La LLA L3 tiene el peor pronóstico global.

Orpha.net, París, Francia

http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ALL.pdf Regresar

(17)

A – 4 Variante Celular en Espejo de Mano

Las células leucémicas se caracterizan por una forma de espejo de mano (causado por una extensión con forma de mango). Estudios mayores atribuyen esta variante como un factor pronóstico independiente desfavorable, con tasas de sobrevida libre de enfermedad significativamente peores.

St. Jude Children’s Research Hospital

(18)

A – 6 Asparaginasa: No toda asparaginasa es la misma.

Características farmacológicas de las diferentes preparaciones de asparagina Vida Media Depleción de asparagina

E-Coli* 1.28 ± 0.35 d 14–23 d

Erwinia 0.65 ± 0.13 d 7–15 d

PEG 5.73 ± 3.24 d 26–34 d

Asselin et al J Clin Oncol 11:1786-6, 1993

Equivalent Doses of Commercial Products of Asparaginase Nombre

Comercial

Fuente Bacteriana

Compañía Farmacéutica Dosis Equivalente en Unidades

Erwinase® Erwinia

chrysanthemi

Enzon, Ipsen-Speywood 20,000

Elspar® E coli Merck 10,000

Leunase® E coli Medac, Kyowa Hakko 5,000

Oncaspar® E coli pegylated Medac, Rohne-Poulenc Rorer

500 CH Pui, 2003

(19)

Agradecimientos:

Autoras: Ayda G. Nambayan, DSN, RN, St. Jude Children’s Research Hospital Erin Gafford, Estudiante de Educación de Oncología Pediátrica, St. Jude

Children’s Research Hospital; Estudiante de Enfermería, Escuela de Enfermería, Universidad Union

Contenido Revisado por: Scott Howard, MD, St. Jude Children’s Research Hospital Gaston K. Rivera, MD, St Jude Children’s Research Hospital Traducido por: Damián Nirenberg, MD, Hospital JP Garrahan, Buenos Aires, Argentina Editado por: Gaston K. Rivera, MD, St Jude Children’s Research Hospital

Cure4Kids Release Date: 25 de Julio 2008

Cure4Kids.org

Programa de Alcance Internacional St. Jude Children's Research Hospital 332 N. Lauderdale St.

Memphis, TN 38105-2794

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nursing@cure4kids.org

© St. Jude Children's Research Hospital, 2008

Last printed 18/07/2008 10:06:00 a.m. Last Updated: 18 de Julio 2008: AS

Referencias

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