GUIA PARA EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MULTIPLE EN MENORES DE 65 AÑOS

GUIA PARA EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MULTIPLE

EN MENORES DE 65 AÑOS

Versión marzo de 2006

Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides

INTRODUCCION

El mieloma es una enfermedad con una prevalencia considerablemente alta y cuya mediana de supervivencia es de 3-4 años.

El tratamiento inicial depende la edad y de otros de datos de pronóstico.

En pacientes en que la realización de un TPH queda descartada desde el primer momento en que se diagnostica la enfermedad (ancianos o médicamente comprometidos) Melfalán-Prednisona es el tratamiento de elección. Con este tratamiento se consiguen respuestas parciales entre el 50%-55%, que son completas sólo ocasionalmente. Otras combinaciones con agentes alquilantes (por ejemplo VBMCP) han sido utilizadas con mejoría en el índice de respuestas pero no en la supervivencia. (Myeloma Trialists’

Collaborative Group, 1998). En un estudio del Intergroupe Francophonedu Myélome (IFM) (95-01 trial) realizado en pacientes de nuevo diagnóstico y no elegibles para TPH en el que se han randomizado melfalan-prednisona (MP), dexametasona, melfalan-dexametasona (MD), y dexametasona-interferon, la tasa de respuestas a los 6 meses (excepto RC) fue significativamente más alta para los pacientes que recibieron MD, y la SLP fue significativamente mejor para los pacientes que recibieron melfalán, pero no hubo diferencias en la supervivencia global en los 4 grupos. La morbilidad asociada a dexametasona fue significativamente mayor, por lo que dexametasona no se recomienda como primera línea en pacientes mayores. (Facon, 2006). En estos pacientes, la respuesta parecida con VAD (55-65%) o Dexametasona (45%), hace que debido a su tolerancia, sólo se utilicen cuando se requiere una respuesta rápida (dolor, insuficiencia renal) (Kyle, 2004) (Durie, 2006) (Smith, 2006).

En el resto de los pacientes, sin criterios excluyentes por tanto para la realización de un TPH en el momento del diagnóstico, lo habitual es el uso de tratamiento poliquimioterápico que consiga una citorreducción rápida (VAD, VMCP, etc) para a continuación administrar Melfalán a dosis altas con soporte de Stem-cells.

Esta estrategia produce 20%-40% de RC, con una mediana de SLP de 2.5–4 años y una supervivencia global de 4-5 años.

Dos estudios randomizados del Intergroup Français du Myeloma (IFM) (RC:

14 vs 38; SLP: 18 vs 28 y SG: 44 vs 57) (Attal, 1996) y del Medical Research Council (MRC) (RC: 8 vs 44; SLP: 20 vs 32 y SG: 42 vs 54) (Child, 2003), muestran un aumento de la tasa de RC, SLP y SG, en el grupo de TPH frente al de QT. Otros 2 estudios no consiguen demostrar esa diferencia entre los

randomizado que aunque muestra una mayor tasa de RC (30% vs 11%)en el grupo de QT ésta no produce impacto sobre la supervivencia (61 vs 66 meses) ni la SLP (42 vs 33 meses). (Bladé, 2005). Los resultados del estudio en fase III del US Intergroup Trial S9321 for Multiple Myeloma comparando TPH y quimioterapia no muestran diferencias de respuesta, SLP (17% vs 16%), y SG (37% vs 42%) entre los grupos. El mantenimiento con interferón tampoco resulta en un beneficio significativo. (Barlogie, 2006)

El Intergroupe Francophone du Myelome ha publicado recientemente los datos del tratamiento de pacientes de alto riesgo con TPH en tándem (mediana de supervivencia global y supervivencia libre de evento 41 y 30 meses, respectivamente) (Moreau, 2006)

Los resultados de los ensayos publicados recientemente, que no muestran una mejoría clara e importante en el seguimiento y supervivencia de los pacientes, siguen planteando la duda de si el TPH es el estándar del tratamiento y cuál deberá ser el papel de los nuevos tratamientos entre los que se encuentran la talidomida y el bortezomib.

En un comparativo entre melfalán-prednisona (MP) versus melfalán- prednisona-talidomida (MPT), la tasa de repuesta global fue 76% en el grupo de MPT frente a 47.6% en el de MP y la tasa de RC/nRC del 27.9% y 7.2%, respectivamente. La SLE a los 2 años fue del 54% frente al 27% y la SG a los 3 años del 80% frente al 64%. (Palumbo, 2006).

Talidomida más dexametasona (TD) tiene en pacientes de nuevo diagnóstico una tasa de respuestas mayor que dexametasona (63% v 41%). No obstante esta combinación presenta mayor toxicidad. La incidencia de grado 3 ó mayor de TVP (17% v 3%), rash, bradicardia, neuropatía (7% v 4%) y de cualquier grado 4-5 de toxicidad fue significativamente mayor en el grupo de TD (45% v 21%). (Rajkumar, 2006). En un análisis caso-control de 200 pacientes incluidos en 2 estudios consecutivos que recibieron TD (n = 100) o VAD (n = 100) durante 4 meses previamente a TPH, TD obtuvo una tasa de respuesta más alta (52% versus 76%, P < .001). No obstante la diferencia entre el número de RC y RCcc no fue significativa entre los dos tratamientos. (Cavo, 2005)

Bortezomib, en un estudio en fase II en pacientes refractarios o en recaída [Study of Uncontrolled Myeloma Management with proteasome Inhibition Therapy (SUMMIT Trial), obtuvo un 27% de respuestas y una mediana de supervivencia de 17 meses (Richardson, 2003). En un estudio similar [Clinical Response and Efficacy Study of bortezomib in the Treatment of refractory myeloma (CREST Trial)], consiguió un 38% de respuestas (Jagannath, 2004).

En pacientes no tratados previamente la tasa de respuesta fue 88%, con RC en 6%.(Jagannath, 2005).

En un estudio randomizado (APEX) en el que se compara bortezomib con dexametasona a dosis altas en pacientes en recaída que han recibido 1-3 tratamientos previos, la tasa de RC+RP fue de 38% para bortezomib y 18%

para dexametasona, y la RC fue del 6% y 1% respectivamente (P<0.001). La

supervivencia al año fue del 80% en bortezomib frente a 66% en dexametasona (P=0.003), (Richardson, 2005). En la presentación de los resultados en ASH-2005 con un mayor seguimiento, los resultados siguen siendo mejores: tasa de respuesta del 43% RC+RP, mediana de supervivencia de 29,8 meses y supervivencia a 1 año del 80%. (Richardson, 2005b)

Richardson P, Sonneveld P, Schuster M, et al. Bortezomib Continues Demonstrates Superior Efficacy Compared with High-Dose Dexamethasone in Relapsed Multiple Myeloma: Updated Results of the APEX Trail. Blood 2005; 106, 11: 2547a

Bortezomib con melfalán-prednisona ha mostrado en un estudio fase II en pacientes mayores de 65 años una elevada tasa de respuesta (85% con 28%

de RC IF negativo) y una toxicidad aceptable. (Mateos, 2005)

El tratamiento con 2 ciclos de bortezomib no afecta a la movilización de stem cells previa al TPH. (Uy, 2005).

En un estudio en fase II realizado en 67 pacientes que fueron trasplantados, se administró tratamiento de mantenimiento con talidomida y prednisona. La SLP postrasplante fue de 32.3 meses. La toxicidad hace difícil el tratamiento a largo plazo (Stewart, 2004). En un estudio del Intergroupe Francophone du Myelome el mantenimiento con talidomida también mejoró la SLP pero no la SG (Attal, 2004). En un estudio en que se randomiza después de QT VAD, la SLP (14 vs 5 meses; P =.003) y la SG (37 vs 26 meses; P =.05) fueron mejores en los pacientes que recibieron 50 mg de prednisona en días alternos, comparado con los que recibieron 10 mg. lo que hace pensar que el mantenimiento con prednisona sea adecuado en los que consigan respuesta a quimioterapia. (Berenson, 2002). El tratamiento con talidomida después de 2 procedimientos seguidos de TPH mejoró la tasa de RC (62% vs 43%) y la SLE a los 5 años (56% vs 44%). No obstante la tasa de SG fue del 65%

aproximadamente en los 2 grupos. La mediana de supervivencia después de la recaída fue de 1.1 años en el grupo de talidomida y de 2.7 años en el grupo control. (Barlogie, 2006)

BIBLIOGRAFIA

Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al. Maintenance Treatment with Thalidomide after Autologous Transplantation for Myeloma: First Analysis of a Prospective Randomized Study of the Intergroupe Francophone du Myelome (IFM 99 02). Blood 2004; 104, 11, 535a

Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;335:91-97.

Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Compa-rable survival in multiple myeloma (MM) with high-dose therapy (HDT) following MEL 140 mg/m2 _ TBI high-dose therapy (HDT) following MEL 140 mg/12 Gy autotransplants versus standard dose therapy with VBMCP and no benefit from interferon (IFN) maintenance: results of Inter-group trial S9321 [abstract]. Blood. 2003;102:

42a.

Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard Chemotherapy Compared With High-Dose Chemoradiotherapy: Final Results of Phase III US Intergroup Trial S9321 for Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2006 24(6):929-36.

Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, et al. Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2006; 354(10):1021-30.

Berenson JR, Crowley JJ, Grogan TM, et al. Maintenance therapy with alternate-day prednisone improves survival in multiple myeloma patients.

Blood 2002; 99, 3163–3168.

Blade J, Samson D, Reece D et al. Criteria For Evaluating Disease Response And Progression In Patients With Multiple Myeloma Treated By High-Dose Therapy And Haemopoietic Stem Cell Transplantation. Br J Haematol, 1998;

102(5):1115-1123

Blade J , Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA.

Blood 2005; 106, 12: 3755-3759

Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma.

Blood 2005; 106(1):35-9.

Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with haematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;

348:1875-1883.

Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma.

Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975; 36(3):842-54.

Durie B, Kyle R, Belch A, Myeloma Management Guidelines A Consensus Report From The Scientific Advisors Of The International Myeloma Foundation (2006)

Facon T, JY Mary, Pégourie B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high- dose therapy. Blood 2006; 107, 4: 1292-1298.

Fermand JP, Ravaud P, Katsahian S, et al. High-dose therapy (HDT) and autologous blood stem cell (ABSC) transplantation versus conventional treatment in multiple myeloma (MM): results of a randomized trial in 190 patients aged 55 to 65 years of age [abstract]. Blood. 1999;94(suppl 1): 396a.

Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23(15):3412-20.

International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;

121(5):749-57.

Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004; 127: 165–

172.

Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129: 776–783

Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma . N Engl J Med 2004; 351:1060- 1077.

Mateos M.V., Hernández M., Díaz Mediavilla J., et al. A Phase I/II National, Multi-Center, Open-Label Study of Bortezomib Plus Melphalan and Prednisone (V-MP) in Elderly Untreated Multiple Myeloma (MM) Patients.

Blood 2005,106, 11, 786a.

Moreau P, Hullin C, Garban F, et al. Tandem autologous stem cell transplantation in high-risk de novo multiple myeloma: final results of the prospective and randomized IFM 99-04 protocol. Blood 2006, 107; 1: 397- 403

Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998;16:3832-42.

Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial.

Lancet 2006; 367(9513):825-31.

Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, et al. Phase III Clinical Trial of Thalidomide Plus Dexamethasone Compared With Dexamethasone Alone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Clinical Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. JCO 2006; 24, 3: 431–436.

Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Eng J Med 2003; 348: 2609–

2617.

Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;

352(24):2487-98.

Richardson P, Sonneveld P, Schuster M, et al. Bortezomib Continues Demonstrates Superior Efficacy Compared with High-Dose Dexamethasone in Relapsed Multiple Myeloma: Updated Results of the APEX Trail. Blood 2005; 106, 11: 2547a

Smith A, Wisloff F, Samson D, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol. 2006; 132(4):410-51.

Stewart AK, Chen CI, Howson-Jan K, et al. Results of a multicenter

randomized phase II trial of thalidomide and prednisone maintenance therapy for multiple myeloma after autologous stem cell transplant. Clin Cancer Res.

2004;10 (24): 8170-6.

Uy GL, , Fisher NM, Devine SM, et al. Bortezomib Does Not Impair Cytokine Induced Mobilization of Stem Cells Prior to Autologous Transplantation in Multiple Myeloma. Blood 2005,106, 11, 2926a.

ESTUDIOS INICIALES

Historia clínica y examen físico, ECOG

Hemograma, VSG

Bioquímica (electrolitos, creatinina, calcio, ácido úrico…), albúmina, PCR, β-2M Estudio proteínas en suero y orina: electroforesis, cuantificación Ig, inmunofijación.

Médula ósea (aspirado, biopsia, citogenética o FISH, inmunofenotipo) Serología VHB, VHC, VIH

Serie ósea, TAC, RMN ECG, ecocardiograma Estudios de calidad de vida

En cursiva se señalan las pruebas consideradas como opcionales

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

Comenzar administrando 4 ciclos de VAD, tras los cuales se realiza valoración de la respuesta:

1. En los casos en que se consiga RC(IF-): se realizará recogida de progenitores y TPH.

2. Si sólo se consigue RC(IF+), RP ó RM se administrará Bortezomib- Dexametasona (BD) en un total de 4 ciclos, después de los cuales se hará nueva reevaluación:

• En los casos en que se consiga RC(IF-), se recogerán progenitores y se continuará BD hasta un total de 8 ciclos; en estos pacientes se realizaría TPH en el momento de la recaída.

No obstante, por elección del centro o porque los pacientes así lo deseen, se podrá hacer TPH en este momento (es decir, después de los 4 ciclos de BD).

• En los casos en que sólo se consiga RC(IF+), RP ó RM: se administrarán 4 ciclos más de Bortezomib-Dexametasona (BD) (total 8 ciclos), después de lo cual se hará nueva reevaluación.

En este momento se realizará recogida de progenitores y se realizará TPH (a todos los pacientes, independientemente del resultado de la reevaluación).

Se podrá realizar mantenimiento con Talidomida-Prednisona hasta progresión. (pendiente de protocolización definitiva)

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Se utilizan los del International Myeloma Working Group (2003)

MIELOMA MÚLTIPLE (SINTOMATICO)

- Presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina

- Presencia de células plasmáticas clonales* en médula ósea o plasmocitoma

- Afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma [Myeloma-related organ or tissue impairment (end organ damage) (ROTI)] (CRAB)

-Calcium. Calcio elevado: >0.25 mmol/l por encima del limite normal o > 2.75 mmol/l -Renal. Insuficiencia renal: creatinina >173 mmol/l

-Anaemia. Anemia: haemoglobina 2 g/dl por debajo del limite de normalidad o hemoglobina

<10 g/dl

-Bone. Lesiones óseas: lesiones líticas o osteoporosis con fracturas por compresion.

-Otras: hiperviscosidad, amiloidosis, infecciones bacterianas (>2 episodios en 12 meses)

*Si se realiza citometría de flujo, la mayoría de las células plasmáticas (>90%) muestran un fenotipo patológico.

GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI) - Presencia de Componente Monoclonal en suero <30 g/l

- Presencia de células plasmáticas clonales en médula ósea <10% y bajo nivel de infiltración en biopsia (si realizada)

- No evidencia de otros síndromes linfoproliferativos de células B.

- No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma (ROTI)

Bajo nivel es definido como:

• IgG < 3.5 g/dl

• IgA < 2.0 g/dl

• Monoclonal kappa o lambda en orina < 1.0 g/24 horas

MIELOMA ASINTOMATICO (SMOULDERING)

- Presencia de Componente Monoclonal en suero ≥30 g/l y/o

- Presencia de células plasmáticas clonales* en médula ósea ≥10%

- No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma (ROTI) o síntomas

MIELOMA NO SECRETOR

- No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina por inmunofijación - Médula ósea con plasmocitosis clonal ≥ 10% o plasmocitoma

- Afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma

PLASMOCITOMA OSEO SOLITARIO

- No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina*

- Area única de destrucción ósea por células plasmáticas clonales - Médula ósea no infiltrada por mieloma

- Esqueleto normal

- No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma

*a veces puede haber una pequeña cantidad

PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR

- No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina*

- Tumor extramedular de células plasmáticas clonales - Médula ósea no infiltrada por mieloma

- Esqueleto normal

- No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma

*a veces puede haber una pequeña cantidad

PLASMOCITOMA SOLITARIO MULTIPLE ( ± recurrente) - No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina*

- Más de un área localizada de destrucción ósea o tumor extramedular de células plasmáticas clonales que puede ser recurrente.

- Médula ósea no infiltrada por mieloma - Esqueleto normal

- No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma

*a veces puede haber una pequeña cantidad

LEUCEMIA DE CELULAS PLASMATICAS

- Recuento absoluto de células plasmáticas en sangre periférica de más de 2.0 x10⁹/l y más del 20% de células plasmáticas en el recuento diferencial de leucocitos.

ESTADIOS DEL MIELOMA MULTIPLE

International Staging System For Multiple Myeloma (Greipp, 2003)

ESTADIO I

Beta-2-microglobulina menor de 3.5 mg/L y Albúmina igual o mayor de 3.5 g/dL

ESTADIO II

No cumple criterios de estadio I ó III.

Se contemplan 2 categorías: Beta-2-microglobulina menor de 3.5 mg/L pero Albúmina menor de 3.5 g/dL; ó Beta-2-microglobulina entre 3.5 mg/L y 5.5 mg/L, independiente del nivel de Albúmina.

ESTADIO III

Beta-2-microglobulina mayor de 5.5 mg/L

La mediana de supervivencia para los estadios I, II y III es respectivamente de 62, 44 y 29 meses.

ESTADIOS DE DURIE y SALMON

Se establecen 3 estadios dependiendo de la masa tumoral.

Estadio I: (masa celular baja)

Se cumplen todos los criterios siguientes:

-· Hemoglobina mayor de 10 g/dl

-· Nivel de calcio en sangre (calcemia) normal o < 10.5 mg/dl

-· Componente M (nivel de inmunoglobulina): IgG menor de 5 g/dl; IgA menor de 3 g/dl o cadenas ligeras en orina menor de 4 g/24 horas.

-· Ausencia de lesiones osteolíticas (escala 0), o una sola lesión lítica (en radiología).

Estadio II: (masa celular intermedia)

Ni I ni II

Estadio III: (masa celular alta)

Se cumplen uno o varios de los criterios siguientes:

-· Hemoglobina menor de 8.5 g/dl

-· Nivel de calcio en sangre (calcemia) elevado (mayor de 12 mg/dl)

-· Componente M (nivel de inmunoglobulina): IgG mayor de 7 g/dl; IgA mayor de 5 g/dl o cadenas ligeras en orina mayor de 12 g/24 horas.

-· Lesiones osteolíticas múltiples (escala 3) y generalizadas en radiología (severas) Categoría A: creatinina en suero menor de 2 mg/dl

Categoría B: creatinina en suero mayor de 2 mg/dl

ESCALA DE ESTADO FUNCIONAL (ECOG)

0 Capaz de desempeñar toda la actividad normal, sin limitaciones

1 Limitación en las actividades físicamente extenuantes, pero ambulatorio y capaz de realizar trabajo ligero

2 Ambulatorio y capaz de todos los cuidados personales, pero incapaz de desempeñar ningún trabajo; hasta y aproximadamente más del 50% de las horas del día

3 Sólo es capaz de cuidar de sí mismo con limitaciones; confinado a la cama o a una silla más del 50% de las horas del día

4 Completamente discapacitado; no puede cuidar de sí mismo; totalmente confinado a la cama o a una silla.

CRITERIOS DE RESPUESTA

RESPUESTA COMPLETA (RC) Requiere cada uno de los siguientes:

1. Desaparición del componente monoclonal (CM), mediante inmunofijación (IF), de la sangre y de la orina en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas.

2. <5% células plasmáticas en el aspirado de médula ósea, en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas.

3. No aparición de nuevas lesiones óseas ni aumento del tamaño de las existentes.

4. Desaparición de plasmocitomas del tejido blando durante al menos 6 semanas.

RESPUESTA PARCIAL (RP)

Requiere cada uno de los siguientes:

1. Reducción ≥50% del componente monoclonal (CM), en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas.

2. Reducción en la excreción de cadenas ligeras en orina en 24 horas ≥90% o hasta <200 mg en al menos dos determinaciones separadas por 6 semanas.

3. Reducción ≥50% en el tamaño de los plasmocitomas del tejido blando 4. No aparición de nuevas lesiones óseas ni aumento del tamaño de las existentes.

RESPUESTA MINIMA (RM)

1. Reducción ≥25% hasta <50% del componente monoclonal (CM), en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas.

2. Reducción en la excreción de cadenas ligeras en orina en 24 horas del 50 hasta 89%, que todavía exceda 200 mg/24 h, en al menos dos determinaciones separadas por 6 semanas.

3. Reducción 25-49% en el tamaño de los plasmocitomas del tejido blando 4. No aparición de nuevas lesiones óseas ni aumento del tamaño de las existentes.

SIN CAMBIO (NC)

No cumplen los criterios para respuesta mínima (RM) ni enfermedad progresiva (PRG).

PROGRESION (PRG) (para pacientes que no han alcanzado RC) 1. Requiere uno o más de los siguientes:

Aumento >25% en el nivel de componente monoclonal (CM) en suero, que también debe representar un aumento absoluto de al menos 5 g/l y confirmado al investigar de nuevo transcurridas 1 a 3 semanas.

2. Aumento >25% en la excreción de cadenas ligeras en orina en 24 horas, que también debe representar un aumento absoluto de al menos 200 mg/24 horas y confirmado al investigar de nuevo transcurridas 1 a 3 semanas.

3. Aumento >25% en las células plasmáticas en un aspirado de médula ósea.

4. Desarrollo de lesiones líticas nuevas o plasmocitomas de tejido blando 5. Desarrollo de hipercalcemia

RECIDIVA después de una RC

1. Reaparición del componente monoclonal en suero al realizar la inmunofijación o electroforesis rutinaria hasta un valor absoluto de ≥5 g/l confirmada mediante al menos un seguimiento 6 semanas

2. ≥5% de células plasmáticas en la biopsia o aspirado medular.

3. Desarrollo de lesiones líticas nuevas o plasmocitomas de tejido blando 4. Desarrollo de hipercalcemia

RECOMENDACIONES* DE LA OMS PARA LA GRADUACIÓN DE EFECTOS TOXICOS AGUDOS Y SUBAGUDOS

Mínimo (Grado I)

Moderado (Grado II)

Severo (Grado III)

Riesgo para la vida o intolerable

(Grado IV)

Hematológicos (Adultos)

Hemoglobina 9.5-10.9 g/100 ml

95-109 g/l 5.6-6.7 mmol/l

8.0-9.4 g/100 ml 80-94 g/l 4.95-5.8 mmol/l

6.5-7.9 g/100 ml 65-79 g/l 4.0-4.9 mmol/l

< 6.5 g/100 ml

< 65 g/l

< 4.0 mmol/l

Leucocitos (1000/mm3) 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 < 1.0

Granulocitos (1000/mm3) 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 < 0.5

Plaquetas (1000/mm3) 75-99 50-74 25-49 < 25

Hemorragia Petequias Sangrado ligero Sangrado importante

Sangrado con repercusión hemodinámica Gastrointestinales

Bilirrubina 1.26-2.5 x Na 2.6-5 x Na 5.1-10 x Na > 10 x Na Transaminasas (ASAT/ALAT) 1.26-2.5 x Na 2.6-5 x Na 5.1-10 x Na > 10 x Na Fosfatasa alcalina 1.26-2.5 x Na 2.6-5 x Na 5.1-10 x Na > 10 x Na

Oral Eritema de

garganta

Eritema, úlceras;

puede tomar sólidos

Ulceras; solo tomará alimentos

líquidos

No tolera alimentación oral

Nauseas/vómitos Náusea Vómitos

episódicos

Necesita antieméticos

Vómitos incoercibles Diarrea Transitoria < 2 días Tolerable pero > 2

días

Intolerable, tratamiento

Deshidratación hemorrágica

Estreñimientob Leve Moderado Distensión

abdominal

Distensión y vómitos Renales

Urea / creatinina 1.26-2.5 x Na 2.6-5 x Na 5.1-10 x Na > 10 x Na

Proteinuria 1 +

< 0.3 g%

< 3 g/l

2-3 + 0.3-1.0 g%

3-10 g/l

4 +

> 1.0 g%

> 10 g/l

Síndrome nefrótico

Hematuria Microscópica Macroscópica Macroscópica + coágulos

Uropatia obstructiva

Diuresis ** 20.1-35.0 cc/hr 10.1-20.0 cc/hr 5.1-10.0 cc/hr < 5.0 cc/hr Pulmonar Síntomas leves Disnea con el

ejercicio

Disnea de reposo Reposo en cama

Alérgicos Edema Brocoespasmo que

no requiere terapia parenteral

Broncoespasmo que requiere terapia parenteral

Anafilaxis

Mínimo (Grado I)

Moderado (Grado II)

Severo (Grado III)

Riesgo para la vida o intolerable

(Grado IV)

Cutáneos Eritema Descamación seca,

vesículas, prurito

Descamación húmeda, ulceración

Dermatitis exfoliativa, necrosis que requiere intervención quirúrgica Infección

(especificar localización)

Infección leve Infección moderada

Infección grave Infección grave con hipotensión Cardiacos

Ritmo Taquicardia sinusal

> 110 en reposo

Extrasístoles unifocal

PCV multifocal Taquicardia ventricular

Función Asintomático con

signos de insuficiencia

cardíaca

Sintomático; no precisa tratamiento

Sintomático;

responde al tratamiento

No responde al tratamiento

Pericarditis Derrame asintomático

Sintomático; no requiere tratamiento

Taponado; precisa tratamiento

Cirugía de urgencia

Hipotensión** 20-29% por debajo de la presión sistólica basal en al

menos 2 lecturas (en 30 min.)^c

30-39% por debajo de la presión sistólica basal en al

menos 2 lecturas (en 30 min.)^c

40-49% por debajo de la presión sistólica basal en al

menos 2 lecturas (en 30 min.)^c

> 50% por debajo de la presión sistólica basal en al menos 2 lecturas (en 30 min.)^c

Neurotoxicidad

Nivel de conciencia Letargia transitoria Somnolencia

>50% de horas del día despierto

Somnolencia

<50% de horas del día despierto

Coma

Síntomas periféricos Parestesias y/o descenso de los

reflejos

Parestesias severas y/o debilidad

muscular

Parestesias intolerables y/o pérdida de fuerza

importante

Parálisis

Estado mental** Confusión, alucinaciones,

depresión leves

Confusión, alucinaciones,

depresión moderadas

Confusión, alucinaciones,

depresión intolerables

Confusión, alucinaciones, depresión con riesgo

para la vida

Dolor^b Leve Moderado Severo Intratable

Ganancia de peso** < 5 % 5-5.9 % 1-15 % > 15 %

Fiebre < 38º C 38-40º C > 40º C Fiebre con hipotensión

Pelo Mínima pérdida de

pelo

Moderada, alopecia circunscrita

Alopecia completa, pero reversible

Alopecia no reversible

* Algunas categorías no clasificadas por la OMS son recomendadas.

** Graduación recomendada.

Na Límite superior del valor normal de la población estudiada.

b No incluye la secundaria a opiáceos.

ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA

VAD

• VINCRISTINA, 0.4 mg, días 1 a 4 de cada ciclo (IVD)

• ADRIAMICINA, 9 mg/m² , días 1 a 4 de cada ciclo en 30-60 minutos

• DEXAMETASONA, 40 mg oral o i.v. los días 1 á 4, 9 á 12 y 17 á 20 de cada ciclo IMPAR. Los ciclos PARES solo se administrará los días 1 á 4.

En determinados pacientes, este ciclo puede ser administrado en INFUSIÓN CONTÍNUA de 4 días por BOMBA:

• VINCRISTINA, 0.4 mg/ día x 4 días

• ADRIAMICINA, 9 mg/m²/ día x 4 días

• DEXAMETASONA: Igual al esquema anterior

BORTEZOMIB-DEXAMETASONA

• BORTEZOMIB, 1.3 mg/m², días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo (en bolo)

• DEXAMETASONA, 40 mg, días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo (oral o IV) Este ciclo se repetirá cada 21 días

La DEXAMETASONA puede ser modificada a solo dos dosis en cada ciclo (días 1 y 8) o retirada según tolerancia.

MOVILIZACION DE PROGENITORES DE SANGRE PERIFÉRICA

• CICLOFOSFAMIDA: 2gr/m2 x 1d

• G-CSF: 5mcg/Kg/12 h desde el +3 hasta fin de aféresis Se puede, en determinados supuestos movilizar sólo con G-CSF

MANTENIMIENTO

• PREDNISONA, 50 mg/días alternos ó

• PREDNISONA, 50 mg/días alternos

• TALIDOMIDA: 50-200 mg/día (con escalada y ajuste individual de dosis)