Aplicación y Modelación de Líquidos Iónicos para Cristalizar ácido Acetil Salicílico (Aspirina) como Alternativa para Sustituir Solventes Organicos Convencionales Edición Única

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(1)INSTITUTO TECNOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY CAMPUS MONTERREY DIVISIÓN DE INGENIERÍA Y ARQUITECTURA PROGRAMA DE GRADUADOS EN INGENIERÍA. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. TESIS PRESENTADA COMO REQUISITO PARCIAL PARA OBTENER EL GRADO ACADÉMICO DE:. MAESTRO EN CIENCIAS CON ESPECIALIDAD EN SISTEMAS AMBIENTALES. POR: JESÚS ALBERTO TAMEZ GARCÍA. MONTERREY, N. L. MÉXICO.. ABRIL 2012..

(2) APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. Jesús Alberto Tamez García. TESIS. Presentada como requisito parcial para obtener el grado académico de: MAESTRO EN CIENCIAS CON ESPECIALIDAD EN SISTEMAS AMBIENTALES. INSTITUTO TECONOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY. Monterrey, N.L. México.. Abril 2012..

(3) INSTITUTO T E C O N O L Ó G I C O Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY CAMPUS MONTERREY DIVISIÓN DE INGENIERÍA Y ARQUITECTURA P R O G R A M A DE GRADUADOS EN INGENIERÍA Los miembros del comité de tesis recomendamos que la presente tesis presentada por el Iiig. Jesús Alberto Tamcz García, sea aceptada como requisito parcial para obtener el grado académico de: MAESTRO EN CIENCIAS CON ESPECIALIDAD EN SISTEMAS AMBIENTALES Comité de Tesis:. Asesor. Sinodal. Aprobado por: Sinodal. Monterrey, N.L. México.. Abril 2012..

(4) DEDICATORIA. A mis padres, Jesús y Sanjuana, quienes siempre me apoyaron incondicionalmente.. A mis hijos Cristina Daniela, Jesús Leonardo y Diana Karen, quienes siempre me acompañaron en mi corazón y mis pensamientos.. A Dulce y Sofía, quienes siempre me motivan con su amor, ánimos y sonrisas.. Gracias..

(5) AGRADECIMIENTOS. Primero a Dios, por darme los recursos necesarios para salir adelante pese a todos los obstáculos, los cuales una vez que logré vencer, me permitieron fortalecerme como persona y profesionista. A mis padres, quienes durante su vida me han mostrado con el amor y el ejemplo, que las cosas que valen la pena, siempre requieren de un esfuerzo y dedicación extraordinaria. A mis hijos, que siempre me motivan con sus sonrisas, besos y abrazos para seguir adelante con éste y todos mis demás proyectos profesionales y de vida. A Dulce, por ayudarme a sortear los obstáculos que en mi vida han ido apareciendo, y por su amor y apoyo incondicional. Al Dr. Alejandro Álvarez por guiarme siempre con un liderazgo ejemplar y diferente a cualquiera que me haya tocado antes y por mostrarme siempre formas para resolver los problemas más complejos. A mis sinodales, el Dr. Jorge García y el Dr. Alberto Mendoza, por sus aportaciones para enriquecer este proyecto de investigación. A la UDEM, que a través del Dr. Benito Flores y Dr. Demófilo Maldonado, se han preocupado por contribuir enormemente en mi formación profesional y personal.. A todos, muchas gracias!.

(6) RESUMEN. La presente investigación se realizó con el propósito de encontrar nuevas alternativas que sustituyan el uso de solventes tradicionales en la industria química, principalmente en el área farmacéutica, cosmética, alimenticia, entre otras, dedicadas a producir productos de consumo humano. Para realizar éste análisis se investigó el comportamiento que como solventes tienen, los compuestos químicos denominados “líquidos iónicos” los cuales, han tomado un auge reciente en varias disciplinas de la química, como en la nanotecnología, la electroquímica, fisicoquímica y catálisis. Los líquidos iónicos utilizados como solventes alternativos, tienen la ventaja de ser no volátiles, no inflamables, y no requerir gran cantidad de energía (calor) para disolver un compuesto, además que pueden ser reutilizados evitando altos costos por disposición de residuos. Los compuestos utilizados durante la investigación y la fase de experimentación fueron como soluto, la aspirina (ácido acetilsalicílico o ácido 2-(acetiloxi)-benzoico) y como solvente, el líquido iónico denominado “bmim Otf” (1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato). El método de análisis matemático requirió de un moldeamiento previo para determinar la compatibilidad del soluto y del solvente, el cual consideró básicamente la energía libre de Gibss de mezclado en una solución, la ecuación que representa el modelo (fisicoquímica) de solubilidades y finalmente el uso de la metodología UNIFAC para determinar los coeficientes de actividad involucradas en una solución determinada. Mediante la experimentación se obtuvieron resultados de solubilidad y cristalización de la aspirina, lo cual permitió determinar los valores que se pueden utilizar como coeficientes en posteriores modelaciones, así mismo, parámetros reales de rendimiento, pureza y cristalización. Durante la experimentación se lograron obtener valores de solubilización de la aspirina en el líquido iónico de 0.21 a 0.49 g/ml en un rango de temperatura de 10 a 50 C y en soluciones con agua (50% v/v), solubilidades de 0.13 a 0.55 g/ml en el mismo rango de temperatura. La cristalización solo pudo observarse en soluciones con agua, obteniendo en cristalización rápida un rendimiento de 57% con una pureza de 80.2% de aspirina, mientras que en una cristalización lenta, se obtuvo un rendimiento del 52% con una pureza del 98.5% de aspirina. La fase de experimentación y el análisis de los resultados anteriores indican que el líquido iónico en solución es muy efectivo para su uso como solvente si comparamos los resultados obtenidos de solubilidad y energía libre de Gibss, contra los mismos parámetros de solventes orgánicos tradicionales para disolver aspirina (como la acetona), sin embargo, la posibilidad de mejorar los parámetros obtenidos en esta investigación pueden ser mejorados con experimentación posterior..

(7) CONTENIDO. Capítulo 1. 1.1 Introducción.. …………………………………………………………….. 01. 1.2 Planteamiento del Problema.. …………………………………………………………….. 03. 1.3 Antecedentes.. …………………………………………………………….. 05. 1.4 Hipótesis.. …………………………………………………………….. 07. 1.5 Objetivos.. …………………………………………………………….. 07. 1.6 Justificación de la Investigación.. …………………………………………………………….. 08. 2.1 Marco Teórico.. …………………………………………………………….. 09. 2.2 Modelo Termodinámico.. …………………………………………………………….. 13. …………………………………………………………….. 18. …………………………………………………………….. 20. …………………………………………………………….. 18. …………………………………………………………….. 27. …………………………………………………………….. 31. …………………………………………………………….. 33. …………………………………………………………….. 36. 3.1 Metodología y Procedimiento. …………………………………………………………….. 38. 3.2 Suposiciones. …………………………………………………………….. 40. 3.3 Alcance y Limitaciones. …………………………………………………………….. 41. 3.4 Procedimiento. …………………………………………………………….. 42. …………………………………………………………….. 43. 3.6 Selección del Soluto.. …………………………………………………………….. 44. 3.7 Selección del Solvente.. …………………………………………………………….. 44. Capítulo 2.. 2.3 Solubilidad de Compuestos Orgánicos. 2.4 Supersaturación y Metaestabilidad. 2.5 Cristalización. 2.6 Aspectos Generales de los Líquidos Iónicos. 2.7 Síntesis de la Aspirina. 2.8 Proceso Industrial para la Fabricación de Aspirina. 2.9 Síntesis y Producción de Líquidos Iónicos. Capítulo 3.. 3.5 Modelo Seleccionado y Aplicación para Computadora..

(8) 3.8 Selección del Método de. …………………………………………………………….. 45. 3.9 Fase Experimental. …………………………………………………………….. 49. 3.10 Tamaño de Cristales. …………………………………………………………….. 50. 4.1 Resultados y Discusión. …………………………………………………………….. 52. 4.1.1 Modelo Termodinámico. …………………………………………………………….. 52. …………………………………………………………….. 53. …………………………………………………………….. 55. …………………………………………………………….. 57. …………………………………………………………….. 58. …………………………………………………………….. 59. …………………………………………………………….. 60. …………………………………………………………….. 60. 4.1.7.2 Cristalización Rápida.. …………………………………………………………….. 63. 4.1.7.3 Cristalización Lenta.. …………………………………………………………….. 66. 5.1 Conclusiones.. …………………………………………………………….. 70. 5.1.1 Modelo Termodinámico.. …………………………………………………………….. 70. …………………………………………………………….. 71. …………………………………………………………….. 71. …………………………………………………………….. 73. …………………………………………………………….. 74. …………………………………………………………….. 74. 5.2 Conclusiones Finales. …………………………………………………………….. 76. Bibliografía. …………………………………………………………….. 78. Análisis para Pureza de Aspirina. Capítulo 4.. 4.1.2 Pruebas de Solubilidad de la Aspirina en el Líquido Iónico. 4.1.3 Solución Binaria: IL-AAS. 4.1.4 Solución Ternaria: IL-AguaAAS. 4.1.5 Solubilidad de la Aspirina en Diversos Solventes. 4.1.6 Pruebas de Cristalización 4.1.7 Análisis de los Cristales Obtenidos. 4.1.7.1 Lote de Ácido Acetilsalicílico (purificado).. Capítulo 5.. 5.1.2 Solubilidad de la Aspirina en Diversos Solventes. 5.1.3 Solubilidad de la Aspirina en el Líquido Iónico. 5.1.4 Cristalización de la Aspirina en el Líquido Iónico. 5.1.5 Rendimiento de la Cristalización. 5.1.6 Caracterización de los Cristales de Aspirina..

(9) Anexos. 1. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de. …………………………………………………………….. 82. …………………………………………………………….. 83. …………………………………………………………….. 84. …………………………………………………………….. 85. …………………………………………………………….. 86. …………………………………………………………….. 87. …………………………………………………………….. 88. …………………………………………………………….. 89. …………………………………………………………….. 90. …………………………………………………………….. 91. …………………………………………………………….. 92. …………………………………………………………….. 92. aspirina en acetona a 281.9 K 2. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 290.6 K 3. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 297.9 K 4. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 298.15 K 5. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 304.4 K 6. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 310.6 K 7. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 315.3 K 8. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 319.8 K 9. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 323.3 K 10. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 326.3 K 11. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución binaria. 12. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución ternaria..

(10) ÍNDICE DE FIGURAS 2.1 Representación típica de un diagrama de fases SLE (T-x) para un sistema de. ...................................... 10. binarios.. ...................................... 10. 2.3 Corte isotérmico, que ayuda a identificar varias fases en un sistema ternario.. ...................................... 10. 2.4 Diagrama de fases de una sustancia pura.. ...................................... 14. 2.5 Diagrama UNIFAC de grupos estructurales.. ...................................... 16. 2.6 Banda de la zona metaestable para un sistema KCl – agua.. ...................................... 21. 2.7 Energía libre de Gibbs vs el tamaño de radio de los cristales formados.. ...................................... 23. 2.8 Formaciones de cristal.. ...................................... 24. 2.9 Curva de solubilidad. ...................................... 26. 2.10 Rendimiento de una cristalización.. ...................................... 26. 2.11 Aspirina sintetizada en laboratorio. ...................................... 32. 2.12 Cristales de ácido acetilsalicílico formados durante la etapa de secado.. ...................................... 33. 2.13 Proceso industrial para producir aspirina.. ...................................... 35. 2.14 Equipo de síntesis para un líquido iónico.. ...................................... 37. 3.1 Ácido acetilsalicílico (aspirina).. ...................................... 44. 3.2 1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato (bmim Otf).. ...................................... 44. 3.3 Preparación de las muestras patrón para método UV.. ...................................... 45. 3.4 Correlación entre concentración y absorbancia para la aspirina.. ...................................... 46. 3.5 Muestras de titulación. ...................................... 49. 4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona.. ...................................... 52. 4.2 Solubilidad de la aspirina en el IL.. ...................................... 55. 4.3 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua.. ...................................... 57. 4.4 Cristales de aspirina, lote purificado con acetona.. ...................................... 61. 4.5 Estadística de los cristales de aspirina, lote purificado con acetona.. ...................................... 62. 4.6 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma rápida.. ...................................... 64. 4.7 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta.. ...................................... 67. ...................................... 68. dos componentes y a presión constante. 2.2 Representación típica de un diagrama de fases SLE para un sistema de tres componentes y a presión constante, la gráfica se asemeja a un prisma triangular, el cual puede ser construido combinando un diagrama T-x para tres sistemas. 4.8 Estadística de los cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta..

(11) ÍNDICE DE TABLAS 2.1 Solubilidad del Naftaleno.. ………………………………………….. 20. 2.2 Cationes típicos para líquidos iónicos. ………………………………………….. 28. 2.3 Aniones típicos para líquidos iónicos. ………………………………………….. 29. 3.1 Tabulación de concentraciones y absorbancia para la aspirina. ………………………………………….. 46. 4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona.. ………………………………………….. 52. 4.2 Solubilidad de la aspirina en etanol y tolueno.. ………………………………………….. 53. 4.3 Grupos UNIFAC para solución binaria: IL – aspirina.. ………………………………………….. 53. 4.4 Grupos UNIFAC para solución ternaria: IL – agua – aspirina.. ………………………………………….. 54. 4.5 Grupos de interacción UNIFAC para solución binaria.. ………………………………………….. 54. 4.6 Grupos de interacción UNIFAC para solución ternaria.. ………………………………………….. 54. 4.7 Solubilidad de la aspirina en el IL.. ………………………………………….. 55. 4.8 Coeficientes de interacción UNIFAC calculados.. ………………………………………….. 56. 4.9 Coeficientes de actividad de la aspirina en la solución binaria.. ………………………………………….. 56. 4.10 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua.. ………………………………………….. 57. 4.11 Coeficientes de actividad calculados para la solución ternaria. ………………………………………….. 58. 4.12 Coeficientes de actividad de la aspirina en solución ternaria.. ………………………………………….. 58. 4.13 Energía libre de Gibbs de soluciones binarias con aspirina.. ………………………………………….. 59. 5.1 Solubilidades de aspirina en líquido iónico.. ………………………………………….. 72. 5.2 Solubilidades de aspirina en líquido iónico con agua.. ………………………………………….. 72. 5.3 Coeficientes estadísticos para distribuciones de tamaño de cristal de aspirina.. ………………………………………….. 75.

(12) TÉRMINOS Y DEFINICIONES.. AAS. Ácido acetilsalicílico o ácido 2-(acetiloxi)-benzoico.. bmim Otf. Líquido iónico: 1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato.. H2SO4. Ácido sulfúrico.. IL. Líquido iónico (ionic liquid).. NaOH. Hidróxido de sodio.. UNIFAC. Siglas del idioma inglés para el método de “Coeficientes de Actividad Funcional Universal” (Universal Functional Activity Coefficient)..

(13) CAPÍTULO 1 1.1 INTRODUCCIÓN.. En la actualidad los líquidos iónicos han sido de gran interés en el mundo de la investigación científica, principalmente en el área química (química verde y electroquímica) y en ciencia de los materiales (nanotecnología), abarcando amplios sectores tecnológicos e industriales, de tal forma que año tras año y desde 1998 el número de publicaciones relacionados con estos compuestos se ha incrementado significativamente debido a los múltiples usos y aplicaciones que se han estado encontrando y posteriormente desarrollando.. Los líquidos iónicos (IL) son sales formadas por iones muy asimétricos y de gran tamaño, debido a lo cual, presentan fuerzas atractivas (catión – anión) más débiles que las que se dan en sales iónicas convencionales, lo que provoca que sean líquidos en un amplio intervalo de temperaturas, incluyendo la temperatura ambiente en la mayoría de los casos. El término “líquido iónico” (ionic liquid = IL) se considera sinónimo de “sal fundida” (molten salt) y en décadas anteriores (sus inicios) fueron reconocidas solo por esta definición general, aunque actualmente ya se le denomina “sal fundida” cuando la temperatura de fusión del compuesto está por encima de los 100C, y “líquido iónico” cuando se encuentra fundido por debajo de esta temperatura.. De la posibilidad de combinar el catión, generalmente orgánico, volumétrico y asimétrico, con diferentes aniones, generalmente inorgánicos (también puede ser orgánico), ha surgido el término “disolvente por diseño” puesto que, la elección de los iones determina las propiedades fisicoquímicas del IL, como los son: punto de fusión, viscosidad, solubilidad, entre otras. Los cationes más habituales son los imidiazolios (di o tri sustituidos), los piridinio sustituidos, tetraalquilamonios y sus parejas suelen ser aniones como: halogenuros, sulfanatos, triflatos, amidas e imidas, boratos y fosfatos. De lo anterior, se puede deducir que existe una cantidad considerable de combinaciones que los hace muy variados y diversos.. 1. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(14) Debido a su naturaleza iónica e híbrida (orgánico – inorgánico), los IL presentan propiedades singulares que los hacen interesantes para diversos estudios y aplicaciones. Así, los IL son generalmente buenos disolventes tanto para compuestos orgánicos como inorgánicos, incluyendo sales metálicas, lo anterior es debido a que son un medio altamente solvatante pero muy poco coordinante. Además, una de sus principales ventajas (y más conocida) es su muy baja presión de vapor, por lo que se les considera disolventes no volátiles. Esta característica es la base para el gran interés que suscitan estos compuestos en la “química verde”, para sustituir a los compuestos orgánicos volátiles (VOC) utilizados comúnmente como medio disolvente para favorecer reacciones químicas.. Como se indicó anteriormente, la elección del catión y del anión determinan la solubilidad y miscibilidad de los IL (en agua y disolventes orgánicos tradicionales), siendo incontables las combinaciones existentes. Esto los hace interesantes en procesos de extracción puesto que siempre se podrá diseñar un IL adecuado para una solución en particular.. Los IL presentan también una alta estabilidad térmica, tolerando temperaturas superiores a los 450C y además, con un alto calor específico. Por otro lado los IL presentan un amplio intervalo de estabilidad, al que se hace referencia comúnmente como intervalo de estabilidad electroquímica. Finalmente, su elevada conductividad iónica que, junto con el gran intervalo de estabilidad electroquímica, los hace potencialmente atractivos como electrolitos en diferentes dispositivos electroquímicos.. Actualmente la aplicación más investigada para los IL consiste en la catálisis ya que éstos no solo pueden ser utilizados como disolventes, sino también como medio de reacción y actuando como catalizadores (o co-catalizadores), aumentando la velocidad y el rendimiento a la par de modificar la selectividad en una reacción.. Otras aplicaciones que también ya se realizan con estos compuestos, son en el desarrollo de celdas solares foto electroquímicas y electrolitos poliméricos (tipo gel), donde actualmente se continúan haciendo estudios y desarrollos, y donde cabe mencionar que estas investigaciones fueron reconocidas con un Premio Nobel de Química en el año 2000. 2. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(15) 1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.. En la actualidad, los procesos industriales que se utilizan para producir compuestos orgánicos complejos suelen utilizar en grandes cantidades diversas sustancias cuya función es actuar como disolventes químicos. En la mayoría de los casos, estos disolventes (típicamente compuestos orgánicos volátiles) suelen ser de alto riesgo en los procesos productivos. Posteriormente, se extrae el compuesto de interés (soluto) para ser tratado y comercializado en el mercado.. Hoy en día, los procesos que se aplican para desarrollar estos productos (fármacos, cosméticos, pinturas, electroquímicos, químicos alimenticios, entre otros) tienen un marco científico bien fundamentado y conocido. Sin embargo, ¿sería posible realizar cambios en los procesos tradicionales de producción que impliquen la aplicación de sustancias diferentes para obtener el mismo producto?, ¿y si se pudieran sustituir los disolventes tradicionales, típicamente considerados de alto riesgo en un proceso, por unos que no tuvieran el mismo grado de peligrosidad?. Es decir, que se pudieran utilizar disolventes que hicieran a un proceso más seguro.. Una de las formas para determinar si un disolvente es una alternativa adecuada, es evaluando y comparando su capacidad para disolver un soluto de interés, es decir, conociendo su poder de solvatación, que normalmente puede estar en el rango de los 5 a 200 mg soluto / ml solvente para clasificarse como un buen disolvente. Considerando además, que si se logra esta capacidad a una temperatura ambiente (si necesidad de adicionar calor) y por consecuencia, la posibilidad de ahorro en consumo de energía durante el proceso industrial, esto también sería un factor determinante para que sea considerado una mejor alternativa.. Por último, la cristalización, que es el proceso fisicoquímico mediante el cual se puede extraer el soluto de interés del solvente utilizado. Este proceso se logra reduciendo gradualmente la temperatura de la solución formada, logrando puntos de saturación que permitan precipitar el soluto de interés, la velocidad con la cual se reduce la temperatura en este proceso es un factor de suma importancia, ya que permite que el soluto logre formarse con una determinada forma de cristal (polimorfismo) y un cierto tamaño de partícula estándar. 3. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(16) Si dentro de las propuestas de cambio en los procesos de producción de los tipos de productos que indicamos al inicio de esta sección, tuviéramos la posibilidad de “diseñar el disolvente” que haga al proceso más seguro y eficiente (ecoeficiente) al conseguir condiciones de operación que permitan un uso mínimo de energía para llevarse a cabo, ¿Qué podríamos lograr con estos cambios en los procesos?, es decir, ¿que implica poder producir con costos más bajos de producción y con procesos que representan menos riesgos operativos?. Si en el área de investigación y desarrollo, pudiéramos conseguir nuevas formas de compuestos (polimorfos) a partir del uso de nuevos disolventes, ¿Qué cambios o efectos se ocasionarían con éstas nuevas variantes de productos? ¿Qué beneficios se podrían conseguir? ¿Qué nuevos descubrimientos se podrán dar? ¿En general, que beneficios se podrían lograr a partir de cambios en la morfología de los productos que ya existen y hasta se comercializan?. 4. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(17) 1.3 ANTECEDENTES.. Una de las premisas fundamentales en la producción de ingredientes farmacéuticos es el uso extensivo e intensivo de reacciones químicas y las considerables variedades, variaciones y cantidades de solventes que hay que utilizar para la producción y refinamiento de este tipo de productos. Los principios fundamentales para optimizar los procesos de producción que hacen la operación del negocio más rentable, basados en resolver tres tipos típicos de problemas, y son: conseguir que la reacción se lleve a cabo de forma más económica, hacer que la reacción se realice en menos tiempo (más rápida) y finalmente hacer que la reacción sea más eficiente o selectiva.. Sin embargo, un principio reciente que se ha añadido a los anteriores, tiene lugar dentro de las grandes marcas farmacéuticas del mundo, buscando que estas empresas se vuelvan más competitivas en el mercado a través de un valor diferencial en sus productos (estrategia de mercado), y es aquel relacionado con hacer los procesos productivos más seguros y amigables con el medio ambiente, lo cual conlleva a realizar modificaciones importantes en la forma en cómo se produce en la actualidad, pero sobre todo también,. cambiando el enfoque de. producción a uno ecoeficiente y socialmente responsable.. Cada compañía farmacéutica reconocida, produce en la actualidad de tres a cinco mil toneladas (métricas) de residuos peligrosos al año, dentro de lo cual, la gran mayoría son solventes contaminados. Algunas de estas compañías han desarrollado métodos para la recuperación y reciclaje de estos solventes, como por ejemplo Merck, que del año 1999 al 2001 redujo 17% la generación de estos residuos o AstraZeneca que del 2001 al 2004, redujo en un 6% la generación de los mismos. Aún así y sin embargo, los programas ambientales implementados en estas empresas, están muy encaminados a la administración y control de residuos, más que de inicio pensar en hacer el proceso ecoeficiente y seguro (Kaylynn Chiarello-Eb, 2005).. Hoy en día algunas compañías del ramo farmacéutico en Estados Unidos (USA) y Europa, han adoptado una visión ambiental más efectiva en sus procesos y han comenzado a trabajar con científicos e ingenieros de instituciones de investigación superior para desarrollar proyectos 5. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(18) encaminados a reducir el uso de solventes y el número de etapas en las reacciones químicas, eliminado de esta forma la generación de residuos peligrosos en los puntos críticos que se hayan identificado del proceso.. Las estrategias operativas que siguen estas compañías ambientalmente más innovadoras, son las siguientes en orden de prioridad:  Mejorar el uso, diseño y efectividad de los catalizadores y solventes.  Desarrollar y utilizar fuentes renovables que coadyuven a reducir o eliminar el impacto ambiental (ecoeficientes).  Mantener vigente y disponible una base de datos para el uso de solventes (dando a conocer nuevas alternativas).  Desarrollar el trabajo colaborativo con proveedores e instituciones de investigación superior.. Con todo lo descrito anteriormente, puede observarse que hay una gran necesidad de implementar medidas ambientales y socialmente responsables que ayuden a las empresas del ramo farmacéutico a elaborar sus productos de forma más eficiente y segura, pero con un menor costo. Es decir, medidas que ayuden de forma práctica a: . Realizar productos farmacéuticos más económicos y accesibles para la gente.. . Producir sin afectar el ambiente, eliminando o reduciendo la cantidad de residuos peligrosos que se generan en un proceso de este tipo.. . Disminuyendo el tiempo de producción de estos productos a la par de volverlos más seguros, introduciendo catalizadores más efectivos y selectivos, y solventes diseñados que sean de mayor rendimiento, menos contaminantes y peligrosos.. Por último y como un ejemplo que fundamenta el propósito de esta tesis, tenemos la opinión que Russ Linderman (Kaylynn Chiarello-Eb, 2005), director de investigación de Pfizer, tiene sobre el uso de líquidos iónicos, donde indica que otros costos asociados que se llegan a abatir con el uso de estos compuestos como solventes, son debido a factores interesantes que tienen su origen en los bajos riesgos toxicológicos y buenas características de biodegradación durante su uso en la operación y en la generación final de residuos, respectivamente.. 6. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(19) 1.4 HIPÓTESIS.. El planteamiento de la hipótesis para la presente tesis se compone de dos enunciados:. a) Que es posible establecer a partir de un modelo termodinámico de simulación de solubilidades, el diseño o elección del líquido iónico, teniendo como variables las propiedades derivadas de la estructura molecular del líquido iónico y su soluto, las concentraciones en la solución formada y su temperatura.. b) Y también, que es posible utilizar líquidos iónicos diseñados como solventes adecuados para la cristalización de compuestos farmacéuticos como la aspirina.. 1.5 OBJETIVOS.. Esta investigación tiene como objetivo primordial, plantear una alternativa para el uso de líquidos iónicos (IL) en sustitución de disolventes orgánicos volátiles y que suelen ser peligrosos por sus propiedades toxicológicas y reactivas durante los procesos de producción.. Así mismo, contar con un modelo matemático para probar el desempeño de un disolvente que se adecue a las necesidades de un producto (soluto) y proceso en particular, ofreciendo la posibilidad de extender las alternativas (nuevos disolventes) y abreviando su selección mediante el modelo que se presenta en este documento de tesis.. Finalmente, ofrecer una solución o alternativa cuantitativa para determinar los parámetros de control, variables de respuesta y condiciones particulares para obtener el mejor rendimiento en el proceso de cristalización en una disolución en particular, conformada por un líquido iónico y un soluto de interés.. 7. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(20) 1.6 JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN.. La investigación propuesta en este proyecto de tesis, busca desarrollar un modelo matemático que permita ser un método confiable para evaluar y simular el comportamiento de una disolución y su cristalización utilizando líquidos iónicos en ingredientes o compuestos farmacéuticos (como la aspirina), con lo cual se podrían obtener los siguientes beneficios: a) Ahorrar tiempo en el proceso de investigación y desarrollo, al momento de evaluar diferentes alternativas de líquidos iónicos como solventes para un soluto determinado (ingrediente farmacéutico). b) Ahorrar costos en esta misma etapa, al disminuir considerablemente las alternativas de prueba, ya que solo se seleccionarían aquellos líquidos iónicos que se aprecien más adecuados y eficientes para el soluto en cuestión, ya que en el mercado, un líquido iónico tiene comercialmente un costo similar al de un catalizador (son caros). c) Ampliar las posibilidades o alternativas de uso de líquidos iónicos como solventes. Industrialmente se conocen y utilizan cerca de 300 solventes típicos donde la gran mayoría de éstos son compuestos orgánicos volátiles. El uso de líquidos iónicos como solventes, amplía infinitamente la cantidad de alternativas ofrecidas para la industria, debido a las combinaciones por diseño que se pueden sintetizar. d) Sirve como plataforma de investigaciones futuras en cristalografía y polimorfismo de compuestos farmacéuticos nuevos y actuales, como la aspirina en este último caso, extendiendo las probabilidades de innovadores descubrimientos y potencializando la probabilidad de encontrar o descubrir nuevos polimorfos formados durante la etapa de cristalización. e) El diseño de líquidos iónicos como solventes, permite tener alternativas más particulares y adecuadas para un producto (soluto) específico, lo que permitiría procesos más limpios y eficientes. f) El promover el uso de líquidos iónicos como nuevas alternativas de solventes, permitiría reemplazar solventes industriales típicos, que suelen ser peligrosos o pocos seguros en los procesos y de alto impacto ambiental.. 8. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(21) CAPÍTULO 2. 2.1 MARCO TEÓRICO.. La cristalización es un proceso de separación de soluciones que pueden involucrar múltiples componentes, y donde los sólidos que se obtienen durante este proceso pueden presentarse en varias formas polimórficas, formando algunas variedades del compuesto de interés o solvatos.. Los objetivos principales de una cristalización son:  Obtener un producto específico de la forma deseada.  Maximizar el rendimiento del producto obtenido.  Y separar uno (o más) de los componentes de interés de la solución.. Lo anterior, simplemente se debe a la demanda creciente y cada vez más exigente del mercado para obtener mayor productividad, por lo mismo, es indispensable considerar un enfoque sistemático para lograr vencer esos obstáculos y cumplir los objetivos que las grandes empresas (farmacéuticas por ejemplo) se proponen, hoy en día se busca minimizar los ensayos y pruebas que se realizan por prueba y error o lograr acertar o acercarse lo más posible a un resultado esperado evitando altos costos y tiempos por desarrollo de pruebas de laboratorio y corridas de planta piloto. Así como los métodos de equilibrio líquido – vapor, son fundamentales en los diseños de procesos de destilación, así también los métodos de equilibrio sólido – líquido, son esenciales para el diseño de procesos de cristalización. El diseño en el equilibro sólido – líquido (mejor conocido por sus siglas en inglés SLE) considera los fundamentos termodinámicos y fisicoquímicos que permiten determinar si un componente puede (o no) cristalizar bajo condiciones conocidas de operación. Otros elementos que también son fundamentales considerar y que están ligados al SLE, son la cinética y transferencia de masa y calor, con lo cual se pueden lograr identificar de forma certera, regiones factibles de operación y rendimientos teóricos para el producto de interés. 9. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(22) Comúnmente, el comportamiento de una solución SLE es representado en un diagrama de fases, donde se identifican regiones de composición, temperatura y presión, donde el sistema (o solución) existe en una sola fase o donde puede encontrarse en equilibrio con múltiples fases. Las operaciones básicas de un proceso químico como calentamiento, enfriamiento, adición o remoción de algún compuesto, también puede ser representado en estos mismos diagramas. Los diagramas ESL son ampliamente utilizados dentro de los procesos industriales por su fácil Figura 2.1 Representación típica de un diagrama de fases SLE (T-x) para un sistema de dos componentes y a presión constante.. interpretación y acceso, los cuales se publican en fuentes bibliográficas, según el sistema de interés.. Figura. 2.3. Corte. isotérmico (a T1), que. ayuda. identificar. a varias. fases en un sistema ternario.. Muchos sistemas reales involucran más de dos o Figura 2.2 Representación típica de un diagrama de. tres componentes y pueden así llegar a considerar. fases SLE para un sistema de tres componentes y a presión constante, la gráfica se asemeja a un prisma triangular, el cual puede ser construido combinando. complejidades. adicionales,. como. polimorfismos,. formación de ciertos hidratos, solvatos, disociación de. un diagrama T-x para tres sistemas binarios.. iones, entre otros, haciendo con lo anterior, la elaboración y uso de diagramas SLE más complejos y dimensionalmente más grandes que los presentados anteriormente. Aunque la visualización de los sistemas por el método grafico es de mucha ayuda, en ocasiones la representación o estudio de una solución puede ser difícil o casi imposible de presentar, por. 10. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(23) ejemplo, para una solución multicomponente los diagramas resultantes llegarían a ser multidimensionales.. La mejor herramienta de diseño y que representa con exactitud el comportamiento de fases de un sistema SLE, es el modelo matemático que está fundamentado en los principios termodinámicos del SLE, es decir, considerando la igualdad entre potenciales químicos de los compuestos en las fases de una solución o sistema. Para un sistema molecular, los potenciales químicos pueden ser tomados como entidades termodinámicas (como el punto de fusión y el calor de fusión) de componentes puros y luego trasladando ese comportamiento fisicoquímico al sistema multicomponente en solución, a través de coeficientes de actividad. La expresión resultante que expresa la solubilidad de un componente “i” en una solución queda expresada de la forma siguiente: (ec. 1) En donde ∆Hf es el calor de fusión, Tm la temperatura de fusión del compuesto puro, R la constante universal de los gases, γ es el coeficiente de actividad, x la fracción molar y T su temperatura, el superíndice S indica la fase sólida. Si el soluto sólido es completamente inmiscible (lo cual es cierto en la mayoría de los sistemas), entonces. . Los. coeficientes de actividad pueden ser calculados por medio del modelo de la energía libre de Gibbs (GEX), como una forma específica se encuentra el modelo NRTL (non random two liquid):. (ec. 2) (ec. 3) (ec. 4). En este modelo, ij, aij, bij y αij son los parámetros de interacción binaria, Gji es la energía de Gibbs asociada a la interacción binaria, xj corresponde a las fracciones molares de las especies contenidas en la solución, T es la temperatura a la cual se encuentra la solución y R la constante. 11. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(24) de los gases ideales. Los valores de cada una de las interacciones son determinadas de mejor forma cuando se ajustan de acuerdo a datos experimentales de solubilidad. Para un sistema electrolítico, el comportamiento SLE se logra o se alcanza cuando los potenciales químicos de la fase sólida se igualan a la suma de los potenciales químicos de los iones en la fase líquida. Para un electrolito S, que se disocia para formar iones de acuerdo a la reacción:. la ecuación de solubilidad queda expresada de la siguiente. manera: (ec. 5). Donde m es la molalidad y KSP es la solubilidad del producto, que está relacionada con las entidades termodinámicas como la energía libre de Gibbs de formación.. En ocasiones una mezcla de solventes es un medio más adecuado que utilizar un solo solvente, ya que se mejoran las propiedades de solvatación, densidad, viscosidad, presión de vapor, permeabilidad relativa, índice de refracción, puntos de ebullición (criosolvente) y congelación.. Las moléculas o iones del soluto tienden a ser rodeados por el solvente y presentan diferencias grandes (negativas) en la energía de solvatación de Gibbs (solvatación preferencial), como ejemplo tenemos el solvatocromismo, que es la influencia que tienen los solventes en todos los tipos de procesos de absorción física de luz, causado por la solvatación diferencial. Por otro lado la naturaleza del solvente, particularmente sus características de polaridad que definen un modelo de solvatación electrostática a nivel molecular o iónico, y a lo cual se le conoce como poder o capacidad de solvatación.. Existen tres tipos de solventes: a) Líquidos moleculares, típicamente son compuestos orgánicos volátiles y existen cerca de 300 que son utilizados industrialmente en la mayoría de los procesos químicos. b) Líquidos atómicos: Son metales líquidos, como el mercurio. c) Líquidos Iónicos: Los cuales son sales orgánicas u órgano-metálicas, que se encuentran en estado líquido a condiciones normales de temperatura y presión.. 12. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(25) Los líquidos iónicos son sustancias que también pueden ser utilizados como reactivos químicos, y cuando son utilizados como solventes se debe verificar que no reaccionen con el soluto de interés, es decir, verificar que el efecto de interacción no presente una reacción de Lewis. Típicamente se considera como solvente aquel que pueda ofrecer solubilidades mayores a 5 mg soluto / ml solvente, aunque típicamente no exceden los 200 mg soluto / ml solvente.. 2.2 MODELO TERMODINÁMICO.. Para determinar el grado de solubilidad de compuestos orgánicos, y que aplican al comportamiento de líquidos iónicos se presenta el siguiente modelo: (ec. 6) La función termodinámica conocida en términos de fugacidades puede quedar definida como: (ec. 7) Dado que el potencial químico de las especies puede ser relacionado con la actividad de las mismas: (ec. 8) Donde. es la actividad de la especie “i” y. es un estado de potencial químico arbitrario de. referencia. El coeficiente de actividad está definido como. donde. es la. concentración expresada en términos de molares. De las dos ecuaciones anteriores, se tiene que. la cual puede ser reescrita. considerando coeficientes de corrección y considerando la posibilidad de utilizar varios solventes, quedando de la siguiente manera: (ec. 9) Donde:. es la fugacidad del sólido,. la fugacidad en estado estándar, y. es la fracción molar del soluto en la solución,. es. es el coeficiente de actividad del soluto, la anterior. ecuación puede ser expresada de la siguiente forma: (ec. 10). 13. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(26) La cual es una fórmula general para expresar la solubilidad de cualquier soluto en cualquier solvente. En esta última ecuación podemos observar que la solubilidad depende del coeficiente de actividad y de la razón de fugacidad. . La fugacidad de estado estándar normalmente. utilizado en el estado de equilibrio sólido – líquido es la fugacidad del soluto puro en un líquido sub-enfriado por debajo de su punto de fusión. Con lo cual se puede simplificar la ecuación anterior asumiendo que el sólido en el líquido sub-enfriado tiene una muy baja presión de vapor, por lo que se puede sustituir la presión de vapor por fugacidades, de esta manera se puede suponer que el soluto y el solvente son químicamente similares de tal forma que. , y. entonces pudiéramos escribir que:. (ec. 11). Lo que nos daría la solubilidad en un estado ideal, ofreciendo dos conclusiones importantes:. a) Que la solubilidad ideal del soluto, no depende del solvente, solo depende de las propiedades del soluto.. b) Nos demuestra que las diferencias en un diagrama de fases del componente puro que resulta de las diferencias estructurales en las sustancias, alterarían el punto triple y por lo tanto la solubilidad ideal.. Figura 2.4 Diagrama de fases de una sustancia pura, tomado del libro (Prausnitz, Lichenthaler y Gomes de Azevedo) Molecular Thermodynamics of Fluid-Phase Equilibria.. El modelo que representa la razón de fugacidad, considerando las propiedades del soluto y de éste en el líquido sub-enfriado queda representada por:. (ec. 12). 14. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(27) Donde. es el cambio de entalpía para la transformación del soluto líquido en el punto triple,. es la temperatura en el punto triple, estado líquido y sólido y. es la diferencia de la capacidad calorífica entre el. el cambio de volumen.. Si sustituimos dentro de la ecuación anterior, consideramos que. , entonces nos. quedaría la ecuación general en los siguientes términos:. (ec. 13). Dado que. y. , representan cambios muy pequeños en este tipo de sistemas, esta. parte de la ecuación suele despreciarse, por lo que la ecuación puede quedar representada como sigue: (ec. 14). Otra consideración que es factible realizar, es cuando no se conoce el punto triple del soluto, y estas variables son remplazadas por las del punto de fusión, pudiendo la ecuación anterior, quedar de la siguiente forma:. (ec. 15). El método UNIFAC se utiliza para determinar el coeficiente de actividad ( ), el cual es un método semiempírico que consiste en determinar el comportamiento físico-químico y termodinámico de sustancias en solución, utilizando como base el comportamiento real o de referencia que tienen los iones o moléculas de las sustancias participantes para poder proyectar o predecir otras posibles combinaciones con otras sustancias.. Actualmente los parámetros de interacción que se han publicado al cierre del año 2010 son:. 15. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(28) Figura 2.5 Diagrama UNIFAC de grupos estructurales.. El método UNIFAC sirve para poder estimar los coeficientes de actividad (fugacidades) en una solución líquida, y depende del concepto de que una mezcla líquida pueda ser considerada como una solución de las unidades estructurales de las que se forman las moléculas, más que una solución de las moléculas mismas. Estas unidades estructurales se les conoce como subgrupos, los cuales son enlistados integrando su volumen relativo (Rk) y el área superficial relativa (Qk). Oficialmente se han determinado los factores de Rk y Qk para 254 grupos secundarios (subgrupos), contenidos en 57 grupos primarios (o principales). Los parámetros que se aplican en el método UNIFAC se indican en dos tablas que se describen a continuación:. a) Dentro de la primera se encuentran los grupos y subgrupos, donde suele también agregarse sustancias a manera de ejemplo, indicando la forma de construir una molécula de interés a partir de las formas estructurales. Cuando es posible construir una molécula a partir de más de un conjunto de subgrupos, el conjunto que contiene el menor número de subgrupos diferentes, es el correcto. La gran ventaja del método es que combina un 16. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(29) número relativamente pequeño de subgrupos para formar un número muy grande de moléculas.. b) Los coeficientes de actividad no solo dependen de las propiedades de los subgrupos (Rk y Qk), también dependen de las interacciones entre los subgrupos presentes en la solución (mezcla líquida). Estos parámetros de interacción (amk), medidos en grados kelvin (K), se indican a través de una segunda tabla o matriz de relación de coeficientes.. El método UNIFAC, tiene dos funciones principales:. a) Utiliza los valores experimentales ya existentes para determinar los parámetros de interacción en diferentes compuestos en solución y reducir así, significativamente la cantidad de coeficientes de actividad que de otra forma tuvieran que obtenerse de forma experimental.. b) Utiliza los parámetros de interacción obtenidos en soluciones estudiadas para poder predecir con exactitud los coeficientes de actividad que aún no han sido probados en soluciones o casos nuevos.. Nota: El método UNIFAC no aplica para sistemas electrolíticos.. El modelo matemático del método UNIFAC es el siguiente:. 17. ln  i  ln  iC  ln  iR. (ec. 16).  J  J  ln  iC  1  J i  ln  J i   5  qi  1  i  ln  i   Li   Li         ln  iR  qi  1    k ik  eki  ln  ik   sk  k   sk  . (ec. 17). (ec. 18). APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(30) Donde:. Ji . ri   ki  Rk. ri  rj  x j. k. k. j. qi Li  qj  xj j. qi   ki  Qk. i. i. ki. i. j. j. j. k. eki .  x q e   x q. sk    m  mk.  ki  Qk. m. qi.  ik   emi  mk.  mk  e. m.   amk     T . Un parámetro importante que permite determinar que el grado de solubilización que se puede obtener en una solución es la energía libre de Gibbs. Entre más negativo sea el valor obtenido (más espontaneo), es indicador que el soluto es más soluble en el solvente, por otro lado un valor positivo nos daría un indicador de que los compuestos no son miscibles entre ellos.. (ec. 19). 2.3 SOLUBILIDAD DE COMPUESTOS ORGÁNICOS. En las operaciones de cristalización con materiales inorgánicos se utiliza normalmente agua como solvente típica, por lo que se puede encontrar mucha información referente a la solubilidad de compuestos inorgánicos en esta sustancia. La mayoría de los compuestos inorgánicos son iónicos, lo que implica que las reacciones de disociación, interacciones iónicas y pH jueguen un papel importante en la solubilidad del material inorgánico soluciones acuosas. Sin embargo, cuando hablamos de soluciones utilizando compuestos orgánicos, podemos encontrar información muy variada, donde la solubilidad de un soluto es indicada utilizando varias alternativas de solventes orgánicos. Básicamente la solubilidad y otras propiedades fisicoquímicas de este tipo de soluciones se evalúan con el objetivo de obtener los mejores rendimientos de cristalización.. Los solventes y solutos orgánicos son clasificados como compuestos polares o no polares, y existen en un amplio rango de polaridad. Los compuestos orgánicos interactúan a través de diferentes fuerzas de atracción o repulsión entre las moléculas que conforman la solución, lo que 18. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(31) aleja de la idealidad a la solución, es por eso que los coeficientes de actividad, que son los parámetros fisicoquímicos que permiten conocer cuantitativamente las fuerzas y tipo de interacción. Cuando los coeficientes de actividad son iguales a 1, se considera que la solución es ideal, generalmente coeficientes de actividad menores a 1, nos indican que las interacciones polares son relevantes, lo que resulta en un incremento de la solubilidad de los compuestos. De forma opuesta y de manera generalizada, cuando los coeficientes de actividad son mayores a 1, las fuerzas de dispersión son importantes.. Una de las teorías de soluciones fundamentales que pueden describir el comportamiento que tendrán un conjunto de compuestos orgánicos en solución, es el de “Scatchard-Hildebrand” conocida también como la “teoría de solución regular”, que relaciona las fracciones molares, la temperatura y la fracción de los volúmenes de los compuestos orgánicos en solución y de donde se pueden obtener coeficientes de actividad y solubilidad específicos, sin embargo el método tiene limitaciones y no es una referencia confiable en la actualidad.. Algunos métodos que han funcionado para calcular de forma más exacta el comportamiento de los compuestos orgánicos en solución han sido desarrollados por Walas (1985), Reid et al. (1987) y más recientemente por Prausnitz et al. (1999), quienes proponen métodos más precisos para los cálculos de solubilidades.. Hoy en día, los métodos más precisos para determinar las propiedades de solubilidad en soluciones orgánicas, son aquellos fundamentados en “Contribución de Grupos” que consideran los datos experimentales de soluciones para poder estimar el efecto de los grupos que conforman cada molécula en solución y de esta forma, predecir el comportamiento de otras soluciones complejas o multicomponentes. Los métodos que entran en esta clasificación (contribución de grupos), encontramos las metodología ASOG (por sus siglas en ingles “analytical solution of groups), y más recientemente UNIFAC (por sus siglas en inglés “UNIQUAC functional group activity coefficient”), el cual es más preciso y tiene las ventajas de representar de mejor forma las propiedades de soluciones conformadas por más de dos componentes y azeotrópicas. Ambos métodos utilizan datos de coeficientes de actividad experimentales para posteriormente, obtener. 19. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(32) parámetros que representen la interacción entre pares de grupos estructurales. Estos parámetros se utilizan para predecir los coeficientes de actividad de sustancias más complejas.. A continuación se presenta a manera de ejemplo, la solubilidad (en fracción mol) del naftaleno a 25C en diferentes solventes orgánicos, que permiten observar el grado de exactitud de los métodos anteriores: Tabla 2.1 Solubilidad del Naftaleno.. Solvente. Solubilidad Experimental. Solubilidad calculada por el método UNIFAC. Metanol Etanol 1-Propanol 2-Propanol 1-Butanol n-Hexano Ciclohexanol Ácido acético Acetona Cloroformo. 4.4 7.3 9.4 7.6 11.6 22.2 22.5 11.7 37.8 47.3. 4.8 (9%) 5.4 (-26%) 9.3 (-1%) 9.3 (22%) 11.1 (-4%) 25.9 (17%) 20.5 (-9%) 12.5 (7%) 35.8 (-5%) 47.0 (-1%). Solubilidad calculada por el método de ScatchardHildebrand 0.6 (-86%) 4.9 (-33%) 11.3 (20%) 16.3 (114%) 18.8 (62%) 11.5 (-48%) 20.0 (-11%) 40.1 (243%) 42.2 (12%) 38.8 (-18%). Nota: En ambos métodos, la desviación entre el valor “calculado vs experimental” se indica entre paréntesis.. 2.4 SUPERSATURACIÓN Y METAESTABILIDAD.. La solubilidad es la concentración de un soluto sólido en solución líquida en el equilibrio. Lo anterior es importante de conocer cuando se requiere determinar el máximo rendimiento de cristalización que se obtiene en un cambio de estado que ocurre cuando una parte del soluto pasa del estado líquido al estado sólido formando cristales. Lo anterior se puede determinar aplicando un balance de materia, y es parte importante del diseño y experimentación en el proceso de cristalización, sin embargo, esto no indica nada acerca de la velocidad y forma con la que se podrán obtener los cristales, ni tampoco conocer el tiempo necesario para obtener cierta cantidad de cristales, y lo anterior se debe a que el modelo termodinámico solo predice la condición en equilibrio pero no la cinética de la cristalización.. 20. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..

(33) La cinética de la cristalización depende de las fuerzas que influyen en el equilibrio de la solución, las cuales son mejor conocidas como fuerzas de “supersaturación”. La supersaturación es un concepto que se puede entender de forma práctica con el siguiente ejemplo: Se conoce la curva de saturación de la solución KCl – agua y situamos en el diagrama de solubilidad un punto en donde la saturación se logra a 25C, de origen conocemos que la solución se encuentra de inicio en el punto A a 35 C, lo normal sería esperar que si enfriamos la solución y la llevamos a una temperatura de solución ligeramente menor al punto de saturación (24C, punto B) pudiéramos detectar los primeros cristales formados por alcanzar esta temperatura, sin embargo lo anterior no sucede, y aún abatiendo la temperatura unos grados más, por ejemplo a 16 C que se indican en el punto C no se lograrían obtener cristales de KCl. Para comprender este fenómeno necesitamos entender el principio que rige la supersaturación. La supersaturación puede ser expresada de manera adimensional como:. (ec. 20) donde:.  es el potencial químico c es la concentración.  es el coeficiente de actividad y * representa el estado de saturación. Figura 2.6 Banda de la zona metaestable para un sistema KCl – agua. (Chang 1984).. R es la constante universal de los gases y T la temperatura de la solución.. En la mayoría de los casos, los coeficientes de actividad no se requieren conocer o calcular y el diferencial de potencial puede estimarse a partir de una diferencia de concentraciones dada por: (ec. 21). 21. APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES. | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012..