una concentración tisular de aciclovir que permita in-hibir la replicación viral en el tejido neural. El tratamien-to debe ser instaurado no más allá de las primeras 72 horas de iniciada la erupción vesicular, y con un míni-mo de 4 g de aciclovir o 3 g de valaciclovir al día. La terapia comenzada más allá de esta ventana, o en dosis inadecuadas, está asociada a un fracaso terapéutico e implica un desgaste innecesario de recursos. Las mis-mas restricciones son aplicables en el caso de famciclovir, una pro-droga de penciclovir7.
Los errores asociados a la prescripción de medica-mentos no son infrecuentes en la práctica médica, y ellas han sido descritas tanto en hospitales como en atención primaria9,10. Por ejemplo, la terapia anti-infec-ciosa es la causa más frecuente de problemas de medi-cación que necesita de una intervención farmacéutica en atención ambulatoria en E.U.A., y explica casi un cuarto de estas correcciones9; constituyen también una de las causas primarias de errores de medicación en hospitales10. En Chile, un país en desarrollo, en la mayor parte de los casos, el profesional farmacéutico no participa directamente en la supervisión de una prescripción antes de dispensarla. En su lugar, un funcionario auxiliar entrega los medicamentos directa-mente al usuario y no hay oportunidad para corregir prescripciones potencialmente erróneas, omisiones, o para revisar interacciones de medicamentos. En estas
Introducción
l herpes zoster ocurre por la reactivación del virus varicela-zoster latente en los ganglios nerviosos y afecta típicamente un dermatoma a través de un cuadro trifásico de síntomas prodrómicos, erupción cutánea vesicular y neuralgia post-herpética (NPH). La reactivación ocurre por diferentes razones y ha sido asociada a la exposición a la luz ultravioleta, estrés psicológico, depresión, inmunosupresión in-cluyendo la infección por VIH y edad mayor. La mayo-ría de los casos son observados después de los 50 años1-3.
Aunque esporádico, el herpes zoster es un impor-tante problema de salud pública debido a la NPH y a las prolongadas discapacidades temporales observa-das en algunos pacientes, además del gasto asociado en medicamentos y evaluaciones médicas. Los puntajes de calidad de vida retornan sólo a un valor basal varios meses después del inicio del rash4.
Aciclovir, valaciclovir y famciclovir son compues-tos antivirales que reducen tanto la intensidad como la duración de los síntomas del herpes zoster y más importante aún, la frecuencia y duración de la NPH2-8. La eficacia clínica de aciclovir y valaciclovir descansa en una reducida ventana de tiempo para iniciar el trata-miento y en una adecuada dosis mínima para asegurar
E
Errores en la oportunidad y dosificación de aciclovir o
valaciclovir en el tratamiento del herpes zoster
Alberto Fica C., Carla Jadue A. y Luisa Donaire R.
Erroneous prescriptions of aciclovir and valaciclovir in herpes zoster treatment
Medical prescription errors are frequent in community settings and information exploring its magnitude during antiviral treatment of herpes zoster is scarce. A questionnaire was applied to 31 physicians working in hospital- or community-based settings in Santiago, Chile in order to characterize their dosing and timing preferences for aciclovir or valaciclovir prescriptions. Aciclovir was more often prescribed than valaciclovir (71.9 and 28.1%, respectively), but less than a third of prescription (27.3%) fulfilled the minimal aciclovir dosing and timing criteria for clinical efficacy (4 gr per day and < 72 hours since rash initiaton). The limited size of the simple prevented exploring factors linked to a misleading prescription. Appropriate knowledge on dosing and timing of aciclovir/valaciclovir therapy for herpes zoster was infrequent in a sample of physicians working in various clinical settings in Chile.
Key words: Prescription, medical errors, antiviral compounds, herpes zoster, primary health care, aciclovir, valaciclovir.
Palabras claves: Prescripción, errores médicos, antivirales, herpes zoster, atención primaria, aciclovir, valaciclovir.
circunstancias, las inexactitudes médicas son directa-mente transferidas al paciente.
De acuerdo con nuestros antecedentes, no existe información en la literatura médica respecto de los errores de prescripción durante el tratamiento antiviral del herpes zoster. Por ello, decidimos explorar cuán a menudo los médicos responsables prescriben las do-sis recomendadas y si ellas son aplicadas en forma oportuna. Sin embargo, las recetas no son retenidas para los compuestos antimicrobianos y ellas, raramen-te, contienen información sobre el diagnóstico y por ello, un conocimiento preciso sobre las dosis indica-das por el médico no son fáciles de averiguar. Sin esta evidencia escrita, la información debe ser reunida por métodos alternativos, tales como el uso de cuestiona-rios que exploren los hábitos de prescripción y por ello debimos utilizar esta estrategia.
Material y Métodos
Estrategia de estudio. Para obviar los problemas de
recolección de datos mediante recetas médicas que no están habitualmente disponibles, se aplicó una en-cuesta sobre las preferencias de prescripción médica. Este trabajo se consideró exploratorio ya que su inten-ción fue recoger datos generales de tipo descriptivo sobre este problema, en ausencia de información pre-via.
Cuestionario. Este instrumento fue aplicado
du-rante los meses de septiembre y octubre del 2005 a médicos que laboran en diversas instituciones de San-tiago de Chile, que incluyeron un hospital docente y diferentes centros de atención primaria (consultorios y servicios de atención primaria de urgencia) ubicados en distintos puntos de la capital; estos últimos están habitualmente a cargo de médicos generales que no tienen algún grado de especialización. Los lugares de atención primaria donde se desarrollaron las entrevis-tas trabajan en forma independiente y están físicamen-te separadas de nuestro hospital docenfísicamen-te o de cual-quier otro hospital mayor de referencia.
Los médicos fueron entrevistados sólo si ellos de-clararon haber visto y tratado pacientes con herpes zoster en los últimos cinco años. El cuestionario tuvo dos partes:
• La primera destinada a recoger información acerca de los estudios de pregrado, años de experiencia profesional y estudios certificados de postgrado o desarrollo actual de un programa de formación de postgrado.
• La segunda parte consistía en una prueba de alter-nativas múltiples que presentaba opciones sobre la oportunidad de tratamiento, antiviral preferido
(aciclovir o valaciclovir) y dosis usualmente indica-das. El cuestionario fue inicialmente probado con un médico dermatólogo y un neurólogo y cambios menores fueron incorporados antes del estudio. Los entrevistadores incluyeron un estudiante de medicina y un médico en formación en medicina interna.
Se consideró como oportunidad correcta de trata-miento aquel indicado hasta 72 horas de inicio del rash y como dosis correcta 3 g de valaciclovir o 4 g de aciclovir al día. Las diferencias observadas fueron ana-lizadas en tablas de contingencia utilizando la prueba bilateral de Fisher con un nivel de error de 5%.
Resultados
Características de la población estudiada. Un
to-tal de 31 médicos contestó el cuestionario con una proporción equivalente de médicos de sexo masculino y femenino (Tabla 1). El promedio de edad fue de 31 años (rango 25 a 52). Los médicos de un hospital docente (61,3%) estuvieron levemente más
represen-Tabla 1. Información general obtenida mediante cuestionario a 31 médicos que declararon tratar
pacientes afectados por herpes zoster
Variable Resultados
Género n (%)
Masculino 1 6 (51,6)
Femenino 1 5 (48,4)
Edad promedio en años (rango) 3 1 (25-52)
Lugar de la entrevista n (%)
Hospital docente 1 9 (61,3)
Consultorio de atención primaria 7 (22,6)
Servicio de atención primaria de urgencia 5 (16,1)
Total 31 (100,0)
Lugar de estudios de medicina n (%)
Chile 26 (86,7) *
Otros países latinoamericanos 4 (3,3) *
Estudios de postgrado n (%)
Declara especialidad 6 (19,4)
Actualmente en un programa de formación 17 (54,8)
Sin estudios de postgrado 8 (25,8)
Total 31 (100,0)
Años de experiencia profesional n (%)
0 a 5 1 8 (62,1)
6 a 10 7 (24,1)
> 10 4 (13,8)
Total 29 (100,0) **
tados que aquellos que laboran en atención primaria. (Tabla 1).
La mayor parte señaló haberse graduado en escue-las de medicina en Chile (n = 26; 86,7%) y el resto en escuelas ubicadas en Ecuador y Bolivia. (13,3%) (Ta-bla 1). Las escuelas en Chile incluyeron 6 diferentes universidades siendo predominante una de ellas (Uni-versidad de Chile, 15 de 26, datos no mostrados).
La mayor parte (74,8%) declaró también haber com-pletado un programa de especialidad médica (n = 6) o estar actualmente en un programa de formación (n = 17). Ocho médicos indicaron no tener un grado de especia-lista. (25,8%) (Tabla 1) Los médicos en formación in-cluyeron becarios en Medicina Interna (n = 6),
Derma-tología o TraumaDerma-tología (n = 3 cada uno), Neurología (n = 2) y también en Neurología Pediátrica, Neurocirugía o Urología (n = 1 cada uno).
Casi dos tercios de los médicos (n = 18; 62,1%) declararon 5 o menos años de experiencia profesional, siete indicaron 6 a 10 años (24,1%) y el resto más de 10 años (n = 4; 13,8%). Dos médicos no completaron esta parte del cuestionario.
Uso de compuestos antivirales. Los médicos
entre-vistados indicaron prescribir más frecuentemente aciclovir que valaciclovir para el manejo de herpes zoster (71,9 versus 28,1%). Sin embargo, sólo la mitad de 22 entrevistados que prefirió aciclovir, señaló una dosis apropiada de 4 g diarios para este compuesto. El resto seleccionó dosis que fueron claramente insufi-cientes para asegurar una eficacia clínica (Tabla 2). Una dosis adecuada de valaciclovir fue señalada por dos tercios de los 9 médicos que prefirieron este com-puesto (Tabla 2).
Aproximadamente 60% de los encuestados, indicó ventanas de tiempo hasta 72 horas desde el inicio del rash para prescribir algunos de estos antivirales, aun-que algunos de las respuestas consideraron sólo 24 ó 48 horas de plazo (Tabla 2). El resto declaró indicar estos fármacos más allá de este punto o declaró no considerar en su decisión una ventana máxima de tiem-po o no recordar qué criterio se debe utilizar (Tabla 2). Notablemente, 25% de los encuestados declaró indi-car el tratamiento incluso hasta la formación de cos-tras.
En el subgrupo que prefirió aciclovir, sólo un limita-do número de entrevistalimita-dos señaló simultáneamente una oportunidad y dosis apropiada (Tabla 3). Cerca de 75% de las respuestas fallaron en cumplir el concepto de oportunidad y dosis adecuada. Las respuestas erró-neas fueron detectadas tanto en ambientes hospitala-rios como en atención primaria.
Debido a la naturaleza de este trabajo y a su bajo tamaño de muestra, no se pudo encontrar una asocia-ción inequívoca entre los problemas de prescripasocia-ción y las variables incluidas en el protocolo, tales como nivel de especialización, país de estudios de pregrado, años de experiencia profesional o edad.
Discusión
El análisis de las prescripciones médicas en Chile es difícil debido a que la retención de la receta médica no es obligatoria. Considerando esta limitación, escogi-mos evaluar el conocimiento sobre el uso de antivirales para el tratamiento del herpes zoster mediante un cues-tionario. Para minimizar los sesgos, sólo evaluamos médicos que reconocían haber tratado esta condición Tabla 2. Antivirales prescritos para el tratamiento de herpes zoster
Compuesto de preferencia Frecuencia %
Aciclovir 2 2 71,9
Valaciclovir 9 28,1
Dosis diaria de aciclovir (n=22)
1 gr 3 13,6
2 gr 7 31,8
4 gr 1 2 54,5
Dosis diaria de valaciclovir (n=9)
1 gr 1 11,1
3 gr 6 66,7
No recuerda 2 22,2
Ventana de tiempo* máxima utilizada
24 horas 2 6,5
48 horas 4 12,9
72 horas 1 3 41,9
Total hasta 72 horas 1 9 61,3
Hasta desarrollo de costras 8 25,8
En cualquier momento 1 3,2
No recuerda 3 9,7
Total respuestas erróneas 1 2 38,7
*Lapso entre inicio de erupción cutánea e instauración del tratamiento
Tabla 3. Ventana de tiempo* y dosis apropiada de aciclovir en el manejo del herpes zoster
Dosis apropiada Ventana apropiada Ventana inapropiada Total
n (% del total) n (% del total)
Sí 6 (27,3) 6 (27,3) 12 (54,5)
No 6 (27,3) 4 (18,2) 10 (45,5)
Total 12 (54,5) 10 (45,5) 22 (100)
en años previos. Más aún, se incluyeron ambientes académicos y no académicos, así como también esce-narios de atención primaria y de atención hospitalaria. No obstante, el diseño del estudio tiene limitaciones inherentes a su carácter exploratorio y al bajo tamaño de la muestra. Ello impide analizar factores ligados al tipo de respuestas observadas.
Los errores de prescripción para el tratamiento del herpes zoster fueron frecuentemente detectados en este estudio e incluyeron tanto dosificaciones inco-rrectas como ventanas de tiempo inapropiadas para el uso de aciclovir o valaciclovir.
Cerca de la mitad de las dosis de aciclovir seleccio-nadas por los médicos en esta muestra (45,4%) fueron estimadas erróneas e insuficientes para lograr concen-traciones titulares apropiadas de este compuesto antiviral. Una dosificación subóptima no sólo amenaza la eficacia clínica, sino que también crea oportunida-des para la selección de resistencia antimicrobiana e implica una pérdida de recursos económicos. Las ven-tanas de tiempo inapropiadas fueron también un he-cho frecuente en la prescripción de compuestos anti-virales para el manejo del herpes zoster, alcanzando casi a 40% de las respuestas. En el caso de aciclovir, menos de un tercio de las respuestas cumplieron crite-rios de oportunidad y dosis adecuada.
Los errores de prescripción fueron menos frecuen-tes en el caso de valaciclovir, pero este compuesto no fue regularmente seleccionado por los médicos eva-luados. Valaciclovir es más eficaz que aciclovir para prevenir o reducir la NPH4,5. Esta característica amplifi-ca los problemas observados en el tratamiento del herpes zoster, ya que relega a un segundo plano la alternativa más eficaz para tratar esta condición. Sin embargo, los médicos no pueden ser responsabilizados por no haber seleccionado valaciclovir como primera alternativa, debido a su aparición relativamente recien-te en la farmacopea inrecien-ternacional, la que aún no sobre-pasa una década desde la aparición de los primeros ensayos clínicos4,5. En contraste, un mejor dominio en la prescripción de aciclovir es deseable en los médicos generales que trabajan con pacientes adultos, puesto que el conocimiento médico sobre este fármaco ha estado disponible por más de 15 años desde que los primeros ensayos randomizados aparecieron6.
Algunos autores consideran prudente ampliar la ventana de tiempo para el inicio del tratamiento más allá de las primeras 72 horas desde la aparición del rash, siempre y cuando estén apareciendo nuevas le-siones2,3. Sin embargo, no hay evidencia que apoye la eficacia de los antivirales en estas condiciones y es difícil imaginar que este concepto fue utilizado por los médicos encuestados, quienes, simultáneamente, des-conocían la dosis mínima necesaria. Más aún, 25% de
los encuestados declaró indicar compuestos antivirales incluso hasta la formación de costras y casi 10% decla-ró no recordar un criterio de oportunidad. Si se omite del análisis la oportunidad del tratamiento, se puede observar que cerca de 50% prescribe dosis sub-tera-péuticas y que cerca de 20% de los encuestados esta-blecen plazos muy cortos (24 ó 48 horas) para iniciar el tratamiento. Estos datos refuerzan la conclusión de que existe una importante desinformación sobre el uso de estos compuestos en el manejo del herpes zoster.
Debido a la ausencia de un completo rol fiscalizador del Químico Farmacéutico sobre la venta de estos compuestos en Chile, los errores de prescripción son directamente transferidos al paciente. Además, el subsistema público de salud no ofrece rutinariamente estos antivirales en los consultorios y por ello, el gasto inadecuado en la compra de estos medicamen-tos también es transferido al paciente si éste decide adquirirlos. El mismo fenómeno sucede en el subsistema privado de salud que no reembolsa rutinariamente los gastos en medicamentos ambulatorios.
Las prescripciones incorrectas de aciclovir o vala-ciclovir fueron observadas en ambientes hospitalarios o en atención primaria, e incluyeron un variado nivel de estudios de postgrado o años de experiencia profe-sional, aunque no se pudo determinar ninguna asocia-ción significativa entre estas variables y la prescrip-ción equivocada debido al reducido tamaño de la mues-tra. La edad relativamente joven de los encuestados (31 años en promedio) y la baja representación de médicos sin estudios de postgrado (alrededor de 25%) no son necesariamente representativas del perfil pro-fesional de quienes trabajan en atención primaria. Qui-zás con un mayor tamaño de la muestra se podrían haber caracterizado factores de riesgo para estas pres-cripciones erróneas; sin embargo, la expansión de esta muestra no es una tarea fácil debido a que muchos médicos se sintieron inconfortables contestando el cuestionario y algunos evadieron ser alcanzados por los entrevistadores. Mientras tanto, estos errores ocu-rren y se requiere de una intervención educacional urgente que debe ser focalizada tanto en los años de pregrado como en los programas de educación médica continua.
Sin embargo, la corrección de este problema no implica que estos conceptos puedan ser aplicados en la mayor parte de los pacientes ya que no más de 50% consulta durante las primeras 72 horas1.
No se exploraron las conductas de prescripción respecto a famciclovir pués no está disponible en nues-tro país.
Los errores relacionados a la prescripción de medi-camentos pueden incluir una diversidad de problemas, tales como sobre-dosificación o dosis sub-óptimas, omisión de alergias, de interacciones importantes en-tre medicamentos, o de contraindicaciones o ajuste de dosis por condiciones fisiológicas o patológicas. De-bido a que la excreción renal es la principal vía de eliminación de aciclovir, el ajuste de dosis es una variable importante durante las prescripciones de valaciclovir o aciclovir en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes ancianos, algunos de los cuales pueden estar afectados por herpes zoster. Este aspec-to no fue evaluado en esta investigación.
En suma, el conocimiento sobre dosis apropiadas y ventanas de tiempo adecuadas para el uso de aciclovir o valaciclovir en el tratamiento del herpes zoster, fue infrecuente en una muestra de médicos que trabajan en diferentes ambientes clínicos en Chile.
Resumen
Los errores en la prescripción de medicamentos son frecuentes en escenarios ambulatorios y no hay infor-mación disponible sobre el uso de antivirales en el tratamiento del herpes zoster. Para conocer la dosis y oportunidad en la prescripción de aciclovir o vala-ciclovir se aplicó un cuestionario a 31 médicos que trabajan en hospitales o sitios de atención primaria en Santiago y que declararon haber atendido este tipo de pacientes. El compuesto aciclovir fue más indicado que valaciclovir (71,9 vs 28,1%) pero menos de un tercio de las prescripciones (27,3%) cumplieron simul-táneamente con una dosis mínima (4 g/día) y ventanas de tiempo apropiadas de aciclovir (hasta 72 horas del rash). El reducido tamaño de la muestra impidió efec-tuar un análisis de los factores ligados a este fenóme-no. El conocimiento apropiado sobre dosis y oportuni-dad de aciclovir o valaciclovir fue infrecuente en un grupo de médicos que declararon atender pacientes con herpes zoster en Santiago.
Referencias
1.- Scott F T, Leedman-Green M E, Barret-Muir W Y, Hawrani K,
Gallagher W J, Johnson R, et al. A study of shingles and the development of
postherpetic neuralgia in East London. J Med Virol 2003; 70: S24-S30.
2.- Cohen J I, Brunei P A, Straus S E, Krause P R. Recent advances in varicella-zoster virus infection. Ann Intern Med 1999; 130: 922-32.
3.- Gnann J W, Whitley R J. Herpes zoster. N Engl J Med 2002; 347: 340-6.
4.- Beutner K R, Friedman D J, Forszpaniak C, Andersen P L, Wood M J. Valaciclovir compared with acyclovir for improved
therapy for herpes zoster in immunocompetent adults.
Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1546-53.
5.- Ormrod D, Goa K. Valaciclovir. A review of its use in the management of herpes zoster. Drugs 2000; 59: 1317-40.
6.- Jackson J L, Gibbons R, Meyer G, Inouye L. The effect of treating herpes zoster with oral acyclovir in preventing postherpetic neuralgia. A meta-analysis. Arch Intern Med 1997; 157: 909-12.
7.- Tyring S K, Beutner K R, Tucker B A, Anderson W C, Crooks R J. Antiviral therapy for herpes zoster. Randomized, controlled clinical trial of valaciclovir and famciclovir therapy in immunocompetent
patients 50 years and older. Arch Fam Med 2000; 9: 863-9.
8.- Wood M J, Shukla S, Fiddian A P, Crooks R J. Treatment of acute herpes zoster: Effect of early (< 48 h) versus late (48-72 h) therapy with acyclovir and valaciclovir on prolonged pain. J Infect Dis 1998; 178 (Suppl 1): S81-4.
9.- Rupp M T, DeYoung M, Schondelmeyer S W. Prescribing problems and pharmacist interventions in community practice.
Med Care 1992; 30: 926-40. 10.- Lesar T S, Lomaestro B M, Pohl H.
