FICHA TÉCNICA. Venlafaxina Retard Actavis 75 mg: Una cápsula contiene hidrocloruro de venlafaxina, equivalente a 75 mg de venlafaxina.

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Venlafaxina Retard Actavis 75 mg:

Una cápsula contiene hidrocloruro de venlafaxina, equivalente a 75 mg de venlafaxina. Excipientes:

Sacarosa: máximo 92,69 mg.

Amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110): 0,0006 mg

Venlafaxina Retard Actavis 150 mg:

Una cápsula contiene hidrocloruro de venlafaxina, equivalente a 150 mg de venlafaxina. Excipientes:

Sacarosa: máximo 185,38 mg.

Amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110): 0,0008 mg Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura de liberación prolongada.

Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada:

Pellets de color blanco a blanquecino contenidos en una cápsula de tamaño “1”, con tapa de color amarillo y cuerpo transparente.

Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada:

Pellets de color blanco a blanquecino contenidos en una cápsula de tamaño “0”, con tapa de color marrón claro y cuerpo transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de episodios de depresión mayor.

Tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad social/fobia social. 4.2 Posología y forma de administración

Administración:

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Los pacientes en tratamiento con formas farmacéuticas de liberación inmediata de venlafaxina pueden pasar a tomar la dosis equivalente más próxima de Venlafaxina Retard Actavis (mg/día). No obstante, pueden necesitarse ajustes de la dosis de forma individualizada.

Tratamiento de episodios de depresión mayor:

La dosis eficaz para el tratamiento de la depresión es, habitualmente, de 75 mg a 225 mg.

El tratamiento debe iniciarse con 75 mg una vez al día. Algunos de los efectos se harán evidentes a las 2-4 semanas con las dosis adecuadas del tratamiento estándar. Si la respuesta clínica no es satisfactoria, puede incrementarse la dosis a 150 mg, y luego otra vez a 225 mg. Los pacientes que no respondan al tratamiento pueden obtener efectos beneficiosos con dosis mayores de hasta 375 mg. No obstante, la experiencia con dosis altas es aún limitada. En todos los casos, las dosis altas deben administrarse bajo una estrecha supervisión. Los incrementos de dosis deben efectuarse a intervalos de aproximadamente 2 ó más semanas, pero no inferior a 4 días. Si no se observa respuesta después de 2-4 semanas, no hay beneficio derivado del tratamiento continuado.

Está habitualmente aceptado que los episodios agudos de depresión mayor necesitan un tratamiento farmacológico continuado durante al menos 4-6 meses. Algunos pacientes pueden necesitar una mayor duración del tratamiento (ver sección 5.1). Periódicamente, el médico debe evaluar de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento con venlafaxina.

Tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad social/fobia social:

La dosis recomendada para el tratamiento del trastorno de ansiedad social es de 75 mg/día. En pacientes que no responden adecuadamente a la dosis de 75 mg, puede aumentarse la dosis en incrementos de 75 mg, con un intervalo de al menos 4 días entre cada incremento, hasta una dosis máxima de 225 mg. La eficacia de venlafaxina en el tratamiento del trastorno de ansiedad social se ha demostrado en cuatro ensayos controlados con placebo de 12 semanas de duración. No se ha establecido la eficacia a largo plazo.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática:

A los pacientes con insuficiencia renal o hepática se les deben administrar dosis menores de venlafaxina. En estos pacientes, puede ser necesario iniciar el tratamiento con formas farmacéuticas de liberación inmediata de venlafaxina.

En pacientes con insuficiencia renal con un índice de filtración glomerular de 10 a 70 ml/min., debe reducirse la dosis total en un 25-50%. La dosis total debe reducirse a la mitad en pacientes en hemodiálisis. La administración debe postponerse hasta que se complete la sesión de diálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis diaria total debe reducirse en un 50%. La dosis para cada paciente debe valorarse individualmente; en algunos pacientes, puede ser necesario reducir la dosis en más de un 50%.

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave, pero se recomienda precaución y debe considerarse reducir la dosis en más del 50%.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, debe valorarse la relación beneficio/riesgo durante el tratamiento.

Uso en niños y adolescentes:

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Ancianos:

Los ancianos deben empezar con la menor dosis recomendada. Debe tenerse especial precaución cuando se individualice la dosis, si ésta se incrementa (ver sección 4.4).

Síntomas de retirada observados tras la interrupción de Venlafaxina Retard Actavis:

Debe evitarse la interrupción brusca. Cuando se interrumpa el tratamiento con venlafaxina, la dosis debe reducirse gradualmente durante un periodo de, al menos, una a dos semanas para disminuir el riesgo de reacciones de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras la reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento aparecen síntomas que no se toleran, puede considerarse reanudar la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a venlafaxina o a alguno de los excipientes.

• No debe utilizarse venlafaxina concomitantemente con un inhibidor de la monoamino-oxidasa (MAO) o como mínimo, 14 días después de interrumpir el tratamiento con un inhibidor de la MAO. Debe dejarse al menos un periodo de lavado de 7 días cuando los pacientes cambien del tratamiento con venlafaxina al tratamiento con inhibidores de la MAO (ver sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años:

No debe utilizarse Venlafaxina Retard Actavis en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En los ensayos clínicos se observaron más frecuentemente comportamientos suicidas (intento de suicido e ideas de suicidio) y hostilidad (predominantemente, agresión, comportamiento de confrontación e irritación) en niños y adolescentes tratados con antidepresivos, en comparación con los tratados con placebo. No obstante, si en base a la necesidad clínica, se decidiese llevar a cabo el tratamiento, debe monitorizarse al paciente cuidadosamente en cuanto a la aparición de síntomas de suicidio. Además, no se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en lo que se refiere a crecimiento, madurez y desarrollo cognitivo y conductual.

Suicidio/Ideas de suicidio o empeoramiento clínico:

La depresión se asocia con un aumento del riesgo de ideas de suicidio, autoagresión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo permanece hasta que se alcanza una mejoría significativa. Como la mejoría puede que no se alcance durante las primeras semanas o más de tratamiento, debe monitorizarse a los pacientes estrechamente hasta alcanzar dicha mejoría. La experiencia clínica indica que, el riesgo de suicidio puede aumentar en las etapas iniciales de la recuperación.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe Venlafaxina Retard Actavis también pueden asociarse con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas enfermedades pueden ser co-mórbidas al trastorno de depresión mayor. Por tanto, deben tenerse las mismas precauciones en pacientes tratados de otros trastornos psiquiátricos que en los tratados del trastorno de depresión mayor.

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Debe informarse a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o ideas de suicidio y cambios inusuales en la conducta, y de solicitar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.

Debe considerarse el riesgo de suicidio en todos los pacientes con depresión. Por tanto, debe darse a los pacientes un número de cápsulas limitado para disminuir el riesgo de sobredosis.

Agresividad:

Al igual que ocurre con otros medicamentos antidepresivos, puede aparecer un comportamiento agresivo durante el tratamiento con venlafaxina, durante la reducción de la dosis y al finalizar el tratamiento. Por tanto, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de comportamiento agresivo.

Acatisia/agitación psicomotora:

Se ha asociado el uso de Venlafaxina Retard Actavis con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva de intranquilidad desagradable o angustiosa, y la necesidad de estar en movimiento, frecuentemente acompañadas de dificultad para sentarse o permanecer en reposo. Es más probable que ocurra en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, puede ser perjudicial un aumento de la dosis.

Manía/hipomanía:

Pueden aparecer manía/hipomanía en un pequeño número de pacientes con inestabilidad emocional en tratamiento con antidepresivos, incluyendo venlafaxina.

Durante los ensayos previos a la comercialización, aparecieron manía/hipomanía en un 0,2% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina para el trastorno de ansiedad social. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, venlafaxina debe administrase con precaución en pacientes con antecedentes de manía.

Cuando se trate la fase depresiva de la psicosis maniaco-depresiva, puede aparecer la fase maniaca. Convulsiones:

Muy raramente aparecen convulsiones. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, se requiere una cuidadosa administración de la dosis -junto a la monitorización estricta y regular del paciente- en pacientes con epilepsia y/o un síndrome cerebral orgánico. El tratamiento debe interrumpirse si aparecen convulsiones.

Síndrome serotoninérgico:

Debido al mecanismo de acción de venlafaxina y al riesgo de síndrome serotoninérgico, debe tenerse precaución cuando se administre venlafaxina en combinación con medicamentos que afectan los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica, p. ej., triptanes, inhibidores selectivos de la MAO (moclobemida, toloxatona), linezolida, ISRS o litio (ver sección 4.5).

Síndrome neuroléptico maligno:

Al igual que ocurre con los ISRS, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes que ya estén en tratamiento con antipsicóticos, ya que se han notificado casos de síntomas indicativos de síndrome neuroléptico maligno con esta combinación (ver sección 4.5).

Midriasis y glaucoma de ángulo estrecho:

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Función hepática y renal:

Antes del inicio del tratamiento deben evaluarse las funciones hepática y renal. En pacientes con cirrosis hepática o insuficiencia renal moderada a grave, se redujo el aclaramiento de venlafaxina y de su metabolito activo, mientras que se prolongaron sus semividas de eliminación.

Puede necesitarse una dosis menor y menos frecuente. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, venlafaxina debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Diabetes:

En pacientes diabéticos, el tratamiento con ISRS/ISRN pueden influir en el control de la glucosa. Podría ser necesario ajustar la dosis de insulina y/o de los antidiabéticos orales.

Hiponatremia y SIADH:

Ha habido una única notificación de casos de hiponatremia, secundaria a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) transitoria, asociada a antidepresivos (incluyendo ISRS). Mayoritariamente, ocurrió en pacientes ancianos, pacientes en tratamiento con diuréticos o aquellos con depleción de volumen por otras causas.

En la experiencia post-comercialización ha habido notificaciones espontáneas raras de SIADH durante el uso de venlafaxina en ancianos. Aunque estos acontecimientos ocurrieron asociados al tratamiento con venlafaxina, no se ha establecido ninguna relación causal conocida. Se han notificado casos raros de hiponatremia durante el tratamiento con venlafaxina, la mayoría entre pacientes ancianos, que se normalizaron tras la interrupción del tratamiento con venlafaxina. Debe tenerse precaución cuando se utilice venlafaxina en ancianos, sobre todo si estos pacientes están en tratamiento con diuréticos o sufren depleción de volumen por otra razón.

Se requiere establecer la posología con precaución, así como la monitorización regular y estricta del paciente, en casos de:

• trastornos de la micción (p. ej., hipertrofia prostática, aunque la probabilidad de que aparezca este problema es baja, ya que venlafaxina sólo tiene un leve efecto anticolinérgico)

• glaucoma agudo de ángulo estrecho, aumento de la presión intraocular (el riesgo de que ocurran estos problemas con venlafaxina es pequeña, debido a su leve efecto anticolinérgico)

• hipotensión o hipertensión

• enfermedades cardiacas, como alteraciones en la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente. En estos casos, deben tomarse las precauciones habituales y debe establecerse cuidadosamente la posología de la medicación concomitante.

Enfermedades cardiovasculares, hipertensión o hipotensión:

En los ensayos clínicos se han notificado frecuentemente aumentos de la presión arterial relacionados con la dosis, sobre todo, con dosis diarias superiores a 200 mg. Los aumentos prolongados de la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Por tanto, se recomienda la medida de la presión arterial en los pacientes en tratamiento con venlafaxina. En aquellos pacientes que experimenten un aumento prolongado de la presión arterial (hipertensión grave y no controlada) mientras estén en tratamiento con venlafaxina, debe considerarse una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Pueden producirse incrementos de la frecuencia cardiaca, sobre todo a dosis altas. Debe tenerse precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que podrían verse comprometidas por incrementos de la frecuencia cardiaca.

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Raramente, se observaron cambios significativos en los intervalos PR, QRS o QTc en pacientes tratados con venlafaxina durante los ensayos clínicos.

Hipercolesterolemia:

Los ensayos a largo plazo controlados con placebo en pacientes que fueron tratados con venlafaxina durante al menos 3 meses, puede aparecer un aumento clínicamente relevante del colesterol plasmático. En el tratamiento a largo plazo debe tenerse precaución con los niveles de colesterol plasmático del paciente.

Ancianos:

Frecuentemente, los ancianos son más sensibles a los antidepresivos. Debe tenerse precaución especial cuando se aumente la dosis (ver sección 4.2).

Riesgo de hemorragia:

El riesgo de hemorragia cutánea y en las mucosas puede aumentar en pacientes que utilizan venlafaxina. Al igual que ocurre con otros medicamentos que inhiben la recaptación de serotonina, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con alto riesgo de hemorragia en estas zonas. Síntomas de retirada observados tras la interrupción del tratamiento con Venlafaxina Retard Actavis: Los síntomas de retirada son frecuentes cuando se interrumpe el tratamiento, sobre todo si la interrupción es brusca (ver sección 4.8).

El riesgo de aparición de síntomas de retirada puede depender de diversos factores incluyendo la duración y las dosis del tratamiento y la velocidad de la reducción de la dosis. Las reacciones notificadas más frecuentemente son mareo, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea. Generalmente, estos síntomas son leves a moderados; no obstante, en algunos pacientes pueden ser graves en intensidad. Habitualmente aparecen en los primeros días tras la interrupción del tratamiento, pero ha habido notificaciones muy raras de aparición de estos síntomas en pacientes que olvidaron tomar una dosis inadvertidamente. Normalmente, estos síntomas son autolimitantes y habitualmente se resuelven en 2 semanas, aunque en algunos casos pueden prolongarse (2-3 meses o más). Por tanto, se aconseja que el periodo de lavado con Venlafaxina Retard Actavis sea gradual cuando se interrumpa el tratamiento, durante un periodo de varias semanas o meses, según las necesidades del paciente (ver “Síntomas de retirada observados tras la interrupción de Venlafaxina Retard Actavis”, sección 4.2).

Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada:

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110).

Puede producir asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada:

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110).

Puede producir asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la MAO:

Se han notificado reacciones adversas (algunas de ellas, graves) en casos en que se inició el tratamiento con venlafaxina inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO, y en casos en que se inició el tratamiento con inhibidores de la MAO inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con venlafaxina.

Estas notificaciones incluyeron: temblor, mioclonia, sudoración, náuseas, vómitos, rubor, mareo, hipertermia con características semejantes al síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico, convulsiones y muerte.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) con inhibidores de la MAO: hipertermia, rigidez, mioclonia, inestabilidad autonómica con fluctuaciones rápidas de signos vitales, cambios en el estado mental (incluyendo agitación extrema, progresando a delirio y coma), y características semejantes al síndrome neuroléptico maligno.

A la vista de estas reacciones y de las interacciones graves (algunas veces, mortales) que se han notificado durante el uso concomitante (o como resultado del uso posterior de la forma inmediata), de un inhibidor de la MAO o de otros antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a las de venlafaxina, no debe utilizarse venlafaxina concomitantemente con un inhibidor de la MAO o en los 14 días posteriores tras la interrupción del tratamiento con un inhibidor de la MAO. Antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la MAO, deben transcurrir al menos 7 días desde que se interrumpió el tratamiento con venlafaxina (ver sección 4.3).

Cuando se inicie el tratamiento con venlafaxina 14 días después de interrumpir un inhibidor de la MAO, se aconseja comenzar con una dosis única diaria de 37,5 mg de venlafaxina durante los primeros días.

Las recomendaciones anteriormente descritas en cuanto a los intervalos específicos entre la interrupción del tratamiento con un inhibidor de la MAO y el inicio del tratamiento con venlafaxina se basan en los datos de los inhibidores irreversibles de la MAO. El intervalo necesario entre la interrupción de moclobemida (un inhibidor reversible de la MAO) y el inicio del tratamiento con venlafaxina puede ser inferior a 14 días. No obstante, dado el riesgo de aparición de reacciones adversas (según lo anteriormente descrito) asociadas a los inhibidores de la MAO, debe hacerse un periodo de lavado adecuado cuando se cambie el tratamiento de los pacientes de moclobemida a venlafaxina. Cuando se establezca el periodo de lavado adecuado, deben considerarse las propiedades farmacológicas de la moclobemida y la valoración clínica de cada paciente realizada por el médico. Medicamentos con riesgo de síndrome serotoninérgico:

Dado el mecanismo de acción de venlafaxina y el riesgo de aparición de síndrome serotoninérgico, debe tenerse precaución siempre que sea necesario administrar venlafaxina en combinación con medicamentos que afecten los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica, p. ej., triptanes, inhibidores selectivos de la MAO (moclobemida, toloxatona), linezolida, ISRS o litio (ver sección 4.4).

Medicamentos con riesgo de síndrome neuroléptico maligno:

Al igual que ocurre con los ISRS, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes que ya estén en tratamiento con antipsicóticos, ya que con esta combinación se han notificado casos de síndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos alfa y beta:

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La asociación de venlafaxina con simpaticomiméticos alfa y beta administrados por vía intravenosa puede producir hipertensión paroxística con posibles alteraciones del ritmo cardiaco (inhibición del acceso del medicamento simpaticomimético a la fibra simpática).

Hypericum Perforatum:

El uso concomitante de venlafaxina con productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum Perforatum), puede producir una potenciación de la actividad serotoninérgica con una mayor incidencia de acontecimientos adversos.

Tratamiento electroconvulsivante (ECT):

Se dispone de poca experiencia en el uso simultáneo de venlafaxina con ECT. Se recomienda precaución ya que se ha notificado actividad convulsivante prolongada con el tratamiento concomitante con antidepresivos ISRS.

Alcohol:

Los perfiles farmacocinéticos de venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina (ODV) y etanol no se modificaron cuando se administró etanol (0,5 g/kg, una vez al día) a voluntarios sanos. Se ha demostrado que venlafaxina no deteriora las habilidades mentales o motoras causadas por el etanol. No obstante, al igual que todos los medicamentos activos sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que no tomen alcohol conjuntamente con venlafaxina.

Anticoagulantes:

Debe tenerse precaución durante el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y anticoagulantes (AINE, derivados del ácido salicílico, ticlopidina…) u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragia. Debe tenerse precaución en pacientes con alteraciones de la coagulación.

Productos adelgazantes:

No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con venlafaxina junto a productos adelgazantes (incluyendo fentermina). No se recomienda la administración concomitante del hidrocloruro de venlafaxina con productos adelgazantes. Hidrocloruro de venlafaxina, solo o en combinación, no está indicado para adelgazar.

Clozapina:

Tras la administración de venlafaxina se han notificado casos de niveles elevados de clozapina, que se asociaron temporalmente con acontecimientos adversos como convulsiones.

Warfarina:

Se han notificado casos de potenciación de los efectos anticoagulantes, incluyendo aumento del tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina o índice internacional normalizado (INR), cuando se ha administrado venlafaxina a pacientes en tratamiento con warfarina.

Litio y diazepam:

Las propiedades farmacocinéticas de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina (ODV) no se modificaron cuando se administró venlafaxina (dosis de 50 mg cada 8 horas) junto a diazepam (dosis única de 10 mg) o litio (dosis única de 600 mg) a sujetos sanos. La administración de venlafaxina no afectó a los efectos psicomotores y psicométricos inducidos por el litio.

Se han recibido notificaciones de interacción entre litio y venlafaxina dando lugar a niveles de litio aumentados.

Cimetidina:

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administración conjunta de venlafaxina y cimetidina. En ancianos o en pacientes con insuficiencia hepática, la interacción podría ser potencialmente más pronunciada, por lo que se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes cuando se administre venlafaxina con cimetidina.

Risperidona:

Durante el uso concomitante de venlafaxina y risperidona, venlafaxina aumentó el AUC de risperidona (+32%) y disminuyó CL/F (-38%), mientras que el AUC de 9-hidroxi-risperidona y de los metabolitos activos (risperidona y 9-OH-risperidona) no variaron significativamente.

Indinavir:

Un estudio farmacocinético con indinavir mostró una disminución del 28% en el AUC y del 36% en la Cmax de indinavir. Indinavir no afectó a la farmacocinética de venlafaxina y de ODV. Se desconoce el

significado clínico de esta interacción. Haloperidol:

Cuando se administró venlafaxina en el estado de equilibrio, inhibió el aclaramiento total de la dosis oral de haloperidol, que originó un aumento en el AUC de haloperidol. Además, la Cmax de haloperidol

aumentó cuando se administró conjuntamente con venlafaxina, mientras que los valores de semivida (t1/2) no variaron. Se desconoce el mecanismo que explique este hallazgo.

Imipramina:

Imipramina inhibe parcialmente la formación de O-desmetilvenlafaxina mediada por CYP2D6. No obstante, la concentración total de ambas sustancias activas (venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina -ODV-) no se vio afectada por la administración conjunta de imipramina, y por tanto, no se requiere un ajuste de la dosis. Venlafaxina no afecta las propiedades farmacocinéticas de imipramina y de 2-OH-imipramina. No obstante, en presencia de venlafaxina, el AUC, Cmax y Cmin de desipramina aumentaron

el 35%, aproximadamente. Se produjo un aumento de 2,5-4,5 veces en el AUC de 2-OH-desipramina. En los ensayos clínicos, una evaluación retrospectiva de los pacientes a los que se les administraron concomitantemente venlafaxina y medicamentos antihipertensivos o hipoglucémicos, no proporcionó ninguna evidencia que indicara la incompatibilidad entre el tratamiento con venlafaxina y estos medicamentos.

No hay estudios clínicos sobre el efecto del uso de venlafaxina y otros antidepresivos. Medicamentos que inhiben CYP2D6 y CYP3A4:

La vía principal de eliminación de venlafaxina es a través de CYP2D6 y CYP3A4. Venlafaxina se metaboliza principalmente en el hígado a su metabolito activo O-desmetilvenlafaxina (ODV) mediante la isoenzima CYP2D6, y a N-desmetilvenlafaxina mediante la isoenzima CYP3A3/4.

Dado el perfil farmacocinético de venlafaxina, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes en tratamiento concomitante con un inhibidor CYP2D6. No se han estudiado las interacciones durante el uso simultáneo de venlafaxina con inhibidores CYP2D6 y CYP3A4 (las dos vías de eliminación más importantes). Aunque CYP3A4 es una vía menor de eliminación en comparación con CYP2D6 en el metabolismo de venlafaxina, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa clínicamente significativa entre inhibidores del metabolismo mediado por CYP3A4 y venlafaxina, lo que podría originar un aumento en los niveles plasmáticos de venlafaxina en metabolizadores lentos de CYP2D6 (7% de la población europea). Por tanto, sólo deben administrarse conjuntamente inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, eritromicina, cimetidina, verapamilo) o combinaciones de medicamentos que inhiben tanto CYP3A4 como CYP2D6, cuando venlafaxina se indique estrictamente.

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Medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450:

Los estudios in vitro y/o in vivo indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de CYP2D6, y que venlafaxina no inhibe CYP1A2, CYP2C9 o CYP3A4.

La unión de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina a proteínas plasmáticas es del 27% y 30%, respectivamente. Por tanto, son improbables las interacciones causadas por la unión de venlafaxina y de su principal metabolito a proteínas plasmáticas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

No hay datos suficientes sobre el uso de venlafaxina en mujeres embarazadas. La experiencia obtenida hasta la fecha no indica un aumento del riesgo de anomalías congénitas o de otras reacciones adversas durante el embarazo o en el feto. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

Si se ha utilizado venlafaxina de forma crónica hasta el momento del parto, debe considerarse la aparición de síntomas de retirada en el recién nacido. No debe utilizarse venlafaxina durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia:

Venlafaxina y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No se conocen claramente los efectos sobre el lactante. Por tanto, debe valorarse la continuación/interrupción de la lactancia o la continuación/interrupción del tratamiento con venlafaxina, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con venlafaxina para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Venlafaxina tiene una influencia leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Todos los medicamentos psicoactivos pueden deteriorar la capacidad para discernir, pensar o conducir. Por tanto, se debe informar a los pacientes que tengan precaución de no utilizar máquinas peligrosas (incluyendo vehículos a motor) hasta que estén razonablemente seguros de que estas reacciones adversas no están causadas por el tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

Los pacientes con depresión manifiestan muchos síntomas asociados (o relacionados) al estado clínico de la enfermedad. Por tanto, a veces es difícil determinar si los síntomas observados son el resultado de la enfermedad en sí o verdaderas reacciones adversas al medicamento.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas que se describen a continuación se clasifican en las siguientes categorías: Muy frecuentes: ≥1/10

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10 Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100 Raras: ≥1/10.000 a <1/1.000

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Exploraciones complementarias:

Raras: prolongación del tiempo de hemorragia Trastornos cardiacos:

Poco frecuentes: arritmias, incluyendo taquicardia

Muy raras: prolongación de los intervalos QRS y QT, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular (incluyendo torsade de pointes), insuficiencia cardiaca

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: equimosis, hemorragia en la mucosa

Raras: prolongación del tiempo de hemorragia, trombocitopenia

Muy raras: discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis, anemia aplásica, neutropenia y pancitopenia)

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: somnolencia, mareo, cefalea, aumento del tono muscular, parestesia, temblor

Poco frecuentes: mioclonia

Raras: convulsiones, síndrome neuroléptico maligno (SNM), síndrome serotoninérgico Muy raras: reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía y discinesia), discinesia tardía Trastornos oculares:

Frecuentes: alteración en la acomodación, midriasis, alteraciones de la visión Muy raras: glaucoma de ángulo estrecho, glaucoma agudo

Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: tinnitus

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: bostezos

Muy raras: neumonía eosinofílica con síntomas como disnea, dolor de pecho Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: disminución del apetito, estreñimiento, náuseas, vómitos, sequedad de boca Poco frecuentes: alteración del gusto, bruxismo, diarrea

Muy raras: pancreatitis Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes: alteración en la micción (en concreto, urgencia urinaria) Poco frecuentes: retención urinaria

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: sudoración (incluyendo sudores nocturnos)

Poco frecuentes: dermatitis, reacciones de fotosensibilidad, rash, alopecia

Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, picor, prurito, urticaria Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy raros: rabdomiolisis Trastornos endocrinos:

Muy raros: aumento de los niveles de prolactina Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

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largo plazo, y probablemente cuando se utilizan dosis altas), pérdida de peso Poco frecuentes: hiponatremia, aumento de peso

Raras: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipertensión, vasodilatación (frecuentemente, rubor), equimosis, hemorragia de la membrana mucosa

Poco frecuentes: hipotensión, hipotensión postural, síncope

Raras: hemorragia (incluyendo hemorragia cerebral), hemorragia gastrointestinal Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: astenia/cansancio Trastornos del sistema inmunológico:

Poco frecuentes: reacción de fotosensibilidad Raras: anafilaxia

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: alteraciones en las pruebas de la función del hígado Raras: hepatitis

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Frecuentes: eyaculación anómala/orgasmo anómalo (hombre), anorgasmia, disfunción eréctil, disminución de la libido

Poco frecuentes: orgasmo anómalo (mujer), menorragia Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: alteración del sueño, insomnio, nerviosismo, sedación Poco frecuentes: agitación, apatía, alucinaciones

Raras: reacciones maniacas e intranquilidad psicomotora/acatisia (ver sección 4.4) Muy raras: delirios

Frecuencia no conocida: ideas de suicidio y comportamiento suicida

Se han notificado casos de ideas de suicidio y de comportamientos suicidas durante el tratamiento con Venlafaxina Retard Actavis o inmediatamente después de la interrupción del mismo (ver sección 4.4). En la experiencia post-comercialización se han notificado:

Trastornos cardiovasculares: insuficiencia cardiaca, arritmias, dolor de pecho, insuficiencia cardiaca Trastornos respiratorios: neumonía intersticial

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: hemorragia (incluyendo hemorragia cerebral), discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis, anemia aplásica, neutropenia y pancitopenia)

Trastornos psiquiátricos: agitación, delirio

Además, también se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos generales: cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda, síndrome parecido a la gripe, dolor, infecciones

Trastornos respiratorios: faringitis, rinitis, sinusitis

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Síntomas de retirada observados tras la interrupción del tratamiento con ISRS:

Frecuentemente, la interrupción de venlafaxina (sobre todo si es brusca) produce síntomas de retirada. Las reacciones notificadas más frecuentemente son: mareo, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea. Habitualmente, estos acontecimientos son leves a moderados y son autolimitantes; no obstante, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados. Por tanto, se aconseja que cuando no vaya a ser ya necesario el tratamiento con venlafaxina, se interrumpa el mismo reduciendo la dosis de forma gradual (ver secciones 4.2 y 4.4).

4.9 Sobredosis

Tras la comercialización, se han notificado casos de muerte por sobredosis con venlafaxina, en especial en combinación con alcohol y/u otros medicamentos.

Síntomas:

Los síntomas notificados tras una sobredosis incluyen cambios en el nivel de consciencia (desde somnolencia hasta coma), pero también agitación, alteraciones gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea, temblores, hipertensión (leve) y taquicardia. Se han notificado cambios en el electrocardiograma (prolongación del intervalo QT), bloqueo de rama izquierda, prolongación del intervalo QRS), taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, convulsiones epilépticas, vértigo y coma.

Tratamiento:

Asegurar una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación.

El tratamiento consiste en adoptar medidas para reducir la absorción (como lavado gástrico, si se realiza inmediatamente después de la ingestión de grandes cantidades, o la administración de carbón activado en combinación con sulfato de sodio), y es además, sintomático. No se recomienda la inducción de la emesis si hay riesgo de aspiración. Deben monitorizarse estrechamente el ritmo cardiaco y los signos vitales. Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se eliminan mediante diálisis. Se desconoce el antídoto específico de venlafaxina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX16.

Venlafaxina es un antidepresivo estructuralmente novedoso que no está relacionado químicamente con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos u otros antidepresivos disponibles.

Los estudios preclínicos han demostrado que venlafaxina y su principal metabolito, O-desmetilvenlafaxina (ODV), son inhibidores potentes de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Venlafaxina también inhibe débilmente la recaptación de dopamina.

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En ratas, venlafaxina prácticamente no tiene afinidad por los receptores muscarínicos colinérgicos, histaminérgicos H1 o α1-adrenérgicos in vitro. Venlafaxina no tiene actividad inhibitoria de la

monoamino-oxidasa (MAO). Episodios de depresión mayor:

En un ensayo clínico, se asignaron aleatoriamente pacientes ambulatorios (con antecedentes de depresión recurrente que habían respondido a venlafaxina a las 8 semanas y que habían mantenido la mejoría durante la fase de tratamiento inicial de 6 meses con medicación en abierto) al tratamiento con venlafaxina o con placebo durante 12 meses. De forma significativa, pocos pacientes en tratamiento con venlafaxina experimentaron recurrencias de síntomas depresivos, en comparación con los que estaban con placebo.

Trastorno de ansiedad social (fobia social):

Se ha investigado la eficacia de venlafaxina en pacientes que cumplían los criterios DSM-IV para el trastorno de ansiedad social. En cuatro ensayos doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, de 12 semanas de duración, venlafaxina fue más eficaz que placebo en la escala de ansiedad social de Liebowitz (EASL). Las dosis variaron de 75 a 225 mg/día.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Venlafaxina se absorbe casi completamente y sufre un metabolismo intenso, dando lugar al metabolito O-desmetilvenlafaxina. La biodisponibilidad absoluta de venlafaxina cuando se administra como cápsula de liberación prolongada es la misma que la forma de liberación inmediata: 40-45%. Tras la administración de dosis diarias iguales de venlafaxina (tanto comprimidos de liberación inmediata administrados dos veces al día, como cápsulas de liberación prolongada administradas una vez al día), el AUC tanto de venlafaxina como de O-desmetilvenlafaxina fue la misma. Tras la administración de las cápsulas de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas máximas de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina se alcanzan a las 6 y 9 horas, aproximadamente. Las concentraciones máximas de venlafaxina son menores y la variación en las concentraciones plasmáticas es ligeramente inferior que tras la administración de la forma de liberación inmediata.

Distribución:

Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se unen a proteínas plasmáticas en un 27% y 30%, aproximadamente.

Metabolismo:

Tras su absorción, venlafaxina sufre un intenso metabolismo pre-sistémico en el hígado. El principal metabolito de venlafaxina es O-desmetilvenlafaxina. No obstante, venlafaxina también se metaboliza a N-desmetilvenlafaxina, N2O-didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos secundarios. Los estudios in vitro señalan que la formación de O-desmetilvenlafaxina está catalizada por CYP2D6 y que la formación de N-desmetilvenlafaxina está catalizada por CYP3A3/4.

El metabolismo mediado por CYP2D6 no tiene relevancia en lo referente a las dosis de venlafaxina en metabolizadores lentos y rápidos. En ambos grupos, la exposición total a los principios activos (venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina) es la misma.

Excreción:

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Administración de dosis repetidas:

Tras la administración oral de dosis repetidas, las concentraciones de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina en el estado estacionario se alcanzan a los 3 días. En el intervalo de dosis de 75-450 mg/día, venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina muestran una cinética lineal.

No se observó acumulación inesperada de venlafaxina o de O-desmetilvenlafaxina durante el uso crónico en voluntarios sanos.

Interacción con los alimentos y grupos de pacientes especiales:

La administración de venlafaxina con alimentos no tiene efecto en la absorción de venlafaxina o en la formación posterior de O-desmetilvenlafaxina

El sexo y la edad de los sujetos no tienen un efecto significativo en la farmacocinética de venlafaxina. En pacientes mayores de 60 años, se observó una reducción del aclaramiento de O-desmetilvenlafaxina del 20%, probablemente debida a una función renal deteriorada, con frecuencia, debido a la edad. En algunos pacientes con cirrosis hepática compensada, la farmacocinética de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina varió significativamente. Una reducción del metabolismo de venlafaxina y de la eliminación de O-desmetilvenlafaxina originó concentraciones plasmáticas mayores de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina.

En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, el aclaramiento total de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina disminuyó, y se prolongó la semivida. La reducción del aclaramiento total fue más pronunciada en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad crónica de venlafaxina predominaron los efectos del SNC.

En humanos, venlafaxina y su principal metabolito, no mostraron mutagenicidad en un amplio rango de estudios in vitro e in vivo. En ratas y ratones, los estudios a largo plazo con venlafaxina no mostraron evidencia de carcinogénesis. En los estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y conejos, no se observaron efectos teratogénicos pero sí embriotóxicos. A dosis justo por encima de la dosis máxima diaria en humanos se observó disminución del peso fetal y aumento en la mortalidad de los recién nacidos y de las crías.

In vitro, a concentraciones micromolares se observó un bloqueo parcial de los canales de sodio cardiacos. No está clara la relación con la aparición de arritmia y de fibrilación ventricular tras la sobredosis o la inhibición del metabolismo de venlafaxina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada

Contenido de la cápsula:

Esferas de azúcar (conteniendo sacarosa) Etil celulosa (E462)

Hidroxipropilcelulosa Hipromelosa (E464) Talco (E553b) Dibutil sebacato Ácido oleico

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Componentes de la cápsula: Gelatina

Laurilsulfato sódico Colorantes:

Amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110) Amarillo quinolina (E104)

Dióxido de titanio (E171)

Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada

Contenido de la cápsula:

Esferas de azúcar (conteniendo sacarosa) Etil celulosa (E462)

Hidroxipropilcelulosa Hipromelosa (E464) Talco (E553b) Dibutil sebacato Ácido oleico

Sílice coloidal anhidra Componentes de la cápsula: Gelatina

Laurilsulfato sódico Colorantes:

Amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110) Amarillo quinolina (E104)

Azul patente (E131) Dióxido de titanio (E171) 6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase

20, 28, 30, 50, 98 y 100 cápsulas acondicionadas en blísteres de PVC/aluminio.

50 y 100 cápsulas en frascos de HDPE con tapón de rosca de HDPE y una bolsa de silicagel (desecante).

Puede que solamente esté comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada; Nº reg.: 70.278 Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada; Nª reg.: 70.279 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre de 2008

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Referencias

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