CONSIDERACIONES PRELIMINARES
El diagnóstico de rechazo crónico del injerto he- pático se basa en datos anatomopatológicos y puede adoptar dos formas: rechazo crónico ductopénico lla- mado también vanishing bile duct syndrome y arterio- patía obliterativa (la forma de rechazo crónico vascu- lar común a todos los injertos de órganos) (1). Ambas formas pueden presentarse combinadas. No obstante, la inmensa mayoría de rechazos crónicos hepáticos co- rresponden a rechazos ductopénicos que, en su mayor parte, se desarrollan como consecuencia de episodios de rechazo celular agudo refractario al tratamiento, de forma que la lesión colangítica propia del rechazo ce- lular agudo va progresando hasta la degeneración y ne- crosis del epitelio biliar, con desaparición final del con- ducto biliar afectado (2). De ahí que en el rechazo ce- lular agudo refractario el tratamiento suele ser también incluido dentro del concepto de rechazo crónico cuan- do se asocia a un cierto grado de ductopenia, ya que se considera que se trata de una forma precoz del mis- mo (3).
Sólo una pequeña parte de rechazos crónicos ocu- rren sin estar precedidos de ningún episodio aparente de rechazo celular agudo. Por consiguiente, la mayo- ría de rechazos crónicos en el trasplante hepático de- ben ser contemplados en el contexto del continuum existente entre rechazo celular agudo y rechazo cróni- co (diapositiva 3). Debido a este hecho, un problema importante en relación al tratamiento y prevención del rechazo crónico en el trasplante hepático es la defini-
ción de rechazo crónico, que no es uniforme en los dis- tintos estudios dirigidos a este tema. En esta revisión, sin embargo, se ha procurado incluir dentro del con- cepto de rechazo crónico el rechazo ductopénico y el rechazo celular agudo refractario al tratamiento, cuya base anatomopatológica es casi siempre lo que actual- mente se denomina rechazo crónico precoz: rechazo ductopénico asociado a ciertos hallazgos propios del rechazo celular agudo (3).
PREVENCIÓN DEL RECHAZO CRÓNICO
Hasta hace aproximadamente una década, cuando las pautas inmunosupresoras estaban basadas en la ad- ministración de ciclosporina clásica, el rechazo cróni- co en receptores de trasplante hepático era considera- do como una complicación relativamente frecuente, con una incidencia aproximada del 10%. El rechazo cróni- co seguía casi invariablemente un curso irreversible, con desarrollo de colestasis progresiva, que general- mente no respondía a la administración de inmunosu- presores, y que acababa provocando la disfunción gra- ve del injerto con la subsiguiente muerte del paciente o la necesidad de retrasplante (2,4). No obstante, con la introducción de tacrolimus, ciclosporina en microe- mulsión (Neoral®) o productos más recientes, como mi- cofenolato o anticuerpos anti-receptor de la interleuci- na-2, la incidencia de rechazo crónico ha disminuido de forma notable, siendo actualmente de alrededor del 3% (2,5). Esta reducción de la incidencia del rechazo crónico en el trasplante hepático ha sido probablemen-
Tratamiento y prevencion del rechazo crónico en el trasplante hepático
Antoni Rimola, Isabel Cirera
Servicio Hepatología. Hospital Clínic, Barcelona
Tratamiento y Prevención - Ponencias
rechazo celular agudo, el cual, como se ha menciona- do anteriormente, es la causa más frecuente de recha- zo crónico al convertirse en refractario al tratamiento.
Por tanto, la primera medida en la prevención del re- chazo crónico en el trasplante hepático es la prevención y tratamiento adecuados del rechazo celular agudo. La Tabla I resume los principales trabajos publicados acer- ca de la incidencia de rechazo crónico o rechazo celu- lar agudo refractario en pacientes con trasplante hepá- tico y distintos regímenes inmunosupresores.
Por otra parte, la instauración de un tratamiento ade- cuado contra el rechazo celular agudo, cuando éste se produce, también podría constituir una medida efecti- va para la prevención de rechazo crónico. No obstan- te, existe muy poca información en la literatura al res- pecto. En conocimiento de los autores sólo cabe des- tacar los resultados publicados por Wiesner et al (2) quienes evidenciaron una estrecha relación entre la do- sis de corticoides como tratamiento anti-rechazo celu- lar agudo y la incidencia final de rechazo crónico, de forma que los pacientes, que recibieron 1000, 2000 o 3000 mg de metilprednisolona, presentaron una tasa de rechazo crónico o refractario del 22%, 5% y 2%, respectivamente (2).
Finalmente, además del rechazo celular agudo y su tratamiento, existen otros factores que se han relacio- nado con la aparición de rechazo crónico. Entre los fac- tores asociados a riesgo elevado de rechazo crónico se hallan un grado elevado de incompatibilidad HLA en- tre donante y receptor, crossmatch positivo, determi- nadas combinaciones de sexo entre donante y receptor, infección por citomegalovirus, enfermedad pre-tras- plante de patogenia autoinmunitaria como indicación del trasplante y edad joven del receptor (5,6). En la era de la ciclosporina clásica, la no administración de aza- tioprina también se asociaba a una mayor incidencia de rechazo crónico (7). Algunos de estos factores serían susceptibles de modificación con objeto de reducir el riesgo de rechazo crónico, pero no existen estudios de validez clínica fehaciente en este sentido.
TRATAMIENTO DEL RECHAZO CRÓNICO
No todos los receptores de trasplante hepático que desarrollan rechazo crónico siguen una evolución pro-
do que es posible la normalización del funcionalismo hepático siguiendo únicamente tratamiento inmuno- supresor convencional sin modificaciones sustancia- les del mismo hasta en un 20-30% de los casos de re- chazo crónico (8,9). En estos casos suele persistir un grado variable de ductopenia en la histología hepáti- ca. Sin embargo, la mayoría de pacientes con rechazo crónico del injerto hepático presenta un curso desfa- vorable y, por tanto, es susceptible de tratamiento es- pecífico contra esta complicación. El tratamiento del rechazo crónico en pacientes receptores de trasplante incluye también el tratamiento de la situación precur- sora más importante de aquél; es decir, el rechazo ce- lular agudo refractario. El tratamiento del rechazo cró- nico (y del rechazo celular agudo refractario) puede ser dividido en dos épocas; una, anterior a la intro- ducción de tacrolimus y otra, posterior a este hecho.
TRATAMIENTO DEL RECHAZO CRÓNICO ANTES DE LA
INTRODUCCIÓN DE TACROLIMUS
En aquella época coincidieron dos hechos: inci- dencia elevada de rechazo, tanto agudo como crónico, y relativa escasez de productos inmunosupresores. El tratamiento del rechazo celular agudo tenía dos líneas de actuación. Por una parte, se seguía una inmunosu- presión de base muy enérgica, con administración de corticoides, ciclosporina y azatioprina a dosis y nive- les elevados. Por otro lado, se administraban tandas cortas de corticoides a dosis elevadas. En caso de cor- ticorresistencia del rechazo, lo que ocurría en el 15- 30% de los casos, se administraban anticuerpos anti- linfocitarios, especialmente monoclonales anti-CD3 (OKT3) (10,11). El resultado final era mediocre pues la mayoría de los rechazos celulares agudos refracta- rios acababan en rechazos crónicos ductopénicos.
Ante un rechazo crónico ductopénico, bien estable- cido, la única medida utilizada era administrar inmuno- supresión de base intensa. La eficacia de tal medida era muy escasa, pues pocos rechazos crónicos revertían y muchos casos acababan con retrasplante o la muerte del paciente. Además de la escasa eficacia de la escalada te- rapéutica, desde el momento que el rechazo se hacía re- fractario el tratamiento, existía una tasa elevada de efec-
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Tratamiento y Prevención - Ponencias
Nº pacientes Incidencia (%) Inhibidor de calcineurina + corticoides (+/- azatioprina):
A) Ciclosporina clásica (Sandimmune®):
European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 265 5,3 (RC) US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 266 15 (RR) Otto (Transplantation 1998; 66;1632) 192 10,1 (RR) B) Ciclosporina microemulsión (Neoral®):
Otto (Transplantation 1998; 66:1632) 198 3,1 (RR)
Wiesner (Liver Transplant Surg 2001; 7:442) 287 8,2 (RR) C) Tacrolimus:
European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 264 1,5 (RC)
US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 263 3 (RR)
Jain (cita bibliográfica 12) 1408 3,1 (RC)
Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 99 4 (RR)
Neoral / tacrolimus + corticoides + otro inmunosupresor (no azatioprina):
A) Micofenolato:
Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 50 0 (RR)
Fisher (Transplantation 1998; 66:1616) 99 1 (RC)
Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 101 3 (RR)
Klupp (Transplant Proc 1999; 31:1113) 80 17 (RR)
Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867) 160 3 (RR + RC)
Wiesner (Liver Transpl 2001; 7:442) 278 3,8 (RR)
B) Anticuerpos anti-receptor de IL-2:
Nashan (Transplantation 2000; 69
(Supl): S118); basiliximab 188 1,5 (RR)
Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867);
daclizumab 38 0 (RC)
C) Sirolimus:
McAlister (Liver Transplant 2001; 7:701) 56 0 (RR)
Inhibidor de calcineurina con retirada rápida de corticoides o sin ellos:
Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 80 8,3 (RR)
Zervos (Transplantation 1998; 65:1044) 49 2 (RR)
Anticuerpos antilinfocitarios + inhibidor de calcineurina + otros:
TABLA I
INCIDENCIA DE RECHAZO CRÓNICO (RC) O RECHAZO CELULAR AGUDO REFRACTARIO AL TRATAMIENTO (RR) SEGÚN LAS DIFERENTES PAUTAS DE INMUNOSUPRESIÓN UTILIZADAS.
Sólo se han incluido datos de estudios con un número elevado de pacientes
ca, especialmente infecciones oportunistas y linfomas, que ensombrecía aún más el pronóstico de los pacientes.
TRATAMIENTO DEL RECHAZO CRÓNICO DESPUÉS DE LA INTRODUCCIÓN DE
TACROLIMUS
En los años siguientes a la introducción de tacroli- mus como inmunosupresor en el trasplante hepático se ha experimentado una reducción notable de la inciden- cia de rechazo celular agudo y, por consiguiente, de re- chazo crónico. Un ejemplo de ello es el estudio realiza- do por Jain y cols. de la Universidad de Pittsburg (12), en el que se describe una muy baja incidencia de rechazo crónico (alrededor del 3% en adultos y prácticamente nulo en niños) en una serie de más de 1000 pacientes tratados con inmunosupresión basada en tacrolimus.
Además, en este estudio se pone también de manifies- to que el impacto del rechazo crónico en pacientes tra- tados con tacrolimus es mucho menos negativo de lo que era en épocas anteriores, cuando la inmunosupre- sión se basaba en la administración de ciclosporina clá- sica. La supervivencia actuarial de 113 pacientes con re- chazo crónico y que continuaron tratamiento con tacro- limus y corticoides fue del 88% a 1 año, 75% a los 3 años y 54% a los 6 años del diagnóstico de rechazo cró- nico, con una supervivencia correspondiente del injer- to del 78%, 65% y 49%, respectivamente. Si se tiene en cuenta la mala evolución que solían seguir los pacien- tes con rechazo crónico antes de la introducción de ta- crolimus, estos resultados son muy positivos.
Por otra parte, la introducción de otros productos inmunosupresores distintos de tacrolimus también ha significado un avance importante en el tratamiento del rechazo en el trasplante hepático. Todo ello ha com- portado cambios sustanciales en el tratamiento del re- chazo crónico en los últimos años. Los cambios más importantes se exponen a continuación.
Conversión a tacrolimus en pacientes tratados con ciclosporina
La sustitución de ciclosporina por tacrolimus (lla- mada “conversión a tacrolimus”), como tratamiento inmunosupresor básico en pacientes con trasplante he-
fractario, ha representado un gran avance. La conver- sión a tacrolimus ha reducido notablemente la necesi- dad de retrasplante y la sobreinmunosupresión que se observa con otras estrategias, especialmente las que incluían anticuerpos antilinfocitarios.
Starzl y cols. (13) fueron los primeros en comuni- car la utilidad de tacrolimus como tratamiento de res- cate en casos de rechazo crónico, al fallar el tratamiento convencional. De 12 casos de rechazo crónico trata- dos con tacrolimus por estos autores, el 50% respon- dieron favorablemente al tratamiento, con una super- vivencia del injerto y del paciente del 50% y 67%, res- pectivamente.
Posteriormente, la eficacia de la conversión a ta- crolimus como tratamiento de rescate del rechazo cró- nico, en distintas fases evolutivas (rechazo crónico duc- topénico, rechazo celular agudo refractario al trata- miento o, incluso, rechazo celular agudo corticorre- sistente) en pacientes que estaban recibiendo un régi- men inmunosupresor basado en ciclosporina, ha sido evaluada en múltiples estudios no comparativos (Ta- bla II). Como puede observarse en la Tabla II, la ma- yoría de estos estudios incluyen un número pequeño de pacientes y, por lo general, ponen de manifiesto la eficacia de tacrolimus al revertir el daño ocasionado por el rechazo y disminuir la necesidad de retrasplan- te. No obstante, dos de estos estudios incluyeron un número elevado de pacientes. En el primer estudio (14), 64 (70%) de 91 pacientes respondieron positivamente a la conversión a tacrolimus, siendo la respuesta posi- tiva definida como supervivencia del paciente con in- jerto funcionante al final del estudio. La superviven- cia actuarial de pacientes e injertos fue de 84% y 70%, respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus, y de 81% y 49% a los dos años. El segundo estudio (15) incluyó 123 pacientes con rechazo crónico trata- dos con conversión a tacrolimus. Tras ello, la supervi- vencia de pacientes e injertos a los 2 años de segui- miento fue de 80% y 65% respectivamente, lo que re- presenta una tasa muy elevada de respuesta favorable.
Es importante destacar que la efectividad de la con- versión de ciclosporina a tacrolimus en el tratamiento del rechazo crónico depende de varios factores. Un pri- mer factor es el momento evolutivo del rechazo en que se realice dicha conversión, de forma que la eficacia es mayor cuando el rechazo se halla en fases iniciales
168
que cuando se halla bien establecido. Así, en el estu- dio de Sher y cols. (14) la supervivencia de los pa- cientes con bilirrubina < 10 mg/dL fue más elevada que la de los pacientes con bilirrubina > 10 mg/dL (95%
versus 71%, respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus), y lo mismo ocurrió con la superviven- cia de los injertos (85% versus 52%). Además, la efi- cacia también depende del tiempo transcurrido desde el trasplante a la conversión de ciclosporina a tacroli- mus. En el estudio anteriormente mencionado (14) los pacientes, que desarrollaron un rechazo crónico más allá del tercer mes del trasplante, tuvieron una mejor respuesta al tratamiento que aquéllos que lo presenta- ron dentro de los primeros tres meses (supervivencia de los pacientes: 88% versus 66%, respectivamente;
supervivencia de los injertos: 73% versus 52%). En
otra investigación (16), se halló que los pacientes con bilirrubina sérica > 20 mg/dL o con ausencia práctica- mente completa de conductos biliares interlobares y/o extensa fibrosis central en la biopsia hepática mostra- ron una respuesta poco favorable a la conversión a ta- crolimus. Finalmente, se ha sugerido que en los pa- cientes con rechazo crónico y recidiva de hepatitis C la respuesta contra el rechazo puede verse limitada por la concomitancia de ambos procesos (17). Otro estu- dio relevante es el de Platz y cols. (18), en el que se compara la eficacia de la administración de OKT3 con conversión a tacrolimus en una serie de pacientes tra- tados con ciclosporina y que presentaban rechazos ce- lulares agudos corticorresistentes o rechazos crónicos en fase incipiente. En este estudio, la conversión a ta- crolimus fue superior a la administración de OKT3 en
Tratamiento y Prevención - Ponencias
Referencia Nº Respuesta Supervivencia (%) Retrasplante de pacientes completa (%) pacientes injertos (%) McDiarmid (Transplant Proc 1991; 23:2996) 12 50 68 50 17 Demetris (Transplant Proc 1991; 23:3005) 33 67 100 67 33
Lewis (Transplant Proc 1991; 23:2989) 5 40 60 60 20
Winkler (Transplant Proc 1991; 23:2984) 7 43 71 43 28
Shaw (Transplant Proc 1991; 23:2994) 14 36 64 50 21
Woodle (Transplant Proc 1993; 25:1990) 16 100 100 100 0
Jonas (Transpl Int 1996; 9:23) 11 73 73 45 18
Platz (Transplant Proc 1996; 28:3183) 27 41 78 41 37
Samuel (Gut 1997; 41[suppl 3]:A239) 8 NC 79 71 NC
Taibi (Transplant Proc 1998; 30:141) 6 50 83 50 50
González (Transplant Proc 1999; 31:2425) 9 78 78 67 11
Malekkiani (Hepatology 2000; 32:345A) 9 89 89 78 0
Sher (cita bibliográfica 14) 91 70 92 70 22
Klein (cita bibliográfica 15) 123 NC 80 65 NC
NC: no consta
TABLA II
EFICACIA DE TACROLIMUS COMO TRATAMIENTO DE RESCATE
EN EL RECHAZO CRÓNICO (EN DISTINTAS FASES EVOLUTIVAS DEL MISMO) EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO E INMUNOSUPRESIÓN DE BASE
QUE INCLUÍA CICLOSPORINA
27%, respectivamente) y a la supervivencia de los pa- cientes (78% versus 70%, respectivamente).
Administración de micofenolato mofetil
Recientemente se ha utilizado el micofenolato mo- fetil en algunos pacientes con trasplante hepático y re- chazo crónico con resultados satisfactorios. En un estu- dio con 6 pacientes con rechazo crónico tratados con ta- crolimus y micofenolato mofetil se observó que todos ellos respondieron favorablemente al tratamiento de res- cate con la excepción de uno que requirió retrasplante (19). En otro estudio, Platz y cols. incluyeron 20 pacientes con rechazo agudo corticorresistente y 5 con rechazo cró- nico (20). Tras la adición de micofenolato como trata- miento de rescate, el 96% de pacientes mostró respues- ta completa con normalización analítica e histológica dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento. Un tercer estudio (21) incluyó 19 pacientes que habían des- arrollado rechazo celular agudo refractario o rechazo cró- nico, estando con tratamiento inmunosupresor basado en ciclosporina, corticoides y azatioprina. Tras la conver- sión de azatioprina a micofenolato, y manteniendo la ci- closporina y los esteroides, 12 de los 19 pacientes pre- sentaron resolución histológica completa del rechazo, 2 presentaron resolución parcial y en 3 se apreció un em- peoramiento del mismo. Finalmente, otro estudio inclu- yó 23 pacientes con rechazo crónico que recibieron mi- cofenolato mofetil como tratamiento de rescate, de los cuales 15 (65%) seguían vivos y con injerto funcionan- te al final del estudio (22). En este mismo estudio, la su- pervivencia de pacientes e injertos fue especialmente sa- tisfactoria cuando la indicación del trasplante había sido una hepatopatía de etiología no viral. La supervivencia de pacientes e injertos en pacientes trasplantados por he- patopatías no virales fue del 83% y 75%, respectiva- mente, frente al 63% y 54% en los pacientes trasplanta- dos por hepatopatías de origen viral.
Aunque los resultados de estos estudios son pro- metedores, el número de pacientes incluidos es toda- vía demasiado pequeño para obtener conclusiones de-
confirmen estos resultados preliminares.
Administración de sirolimus
La administración de sirolimus ha sido también en- sayada como tratamiento de rescate del rechazo cró- nico en el trasplante hepático con notable éxito. Así, Nishida y cols. (23) publicaron la resolución del re- chazo crónico en 8 de 16 pacientes mediante la adi- ción de sirolimus a regímenes inmunosupesores con- vencionales (4 pacientes) o la sustitución de tacroli- mus por sirolimus (4 pacientes). No obstante, la esca- sez de datos publicados hace que el papel de sirolimus en el manejo de los pacientes con trasplante hepático y rechazo crónico no esté aún bien establecido.
RETRASPLANTE
Aunque la incidencia actual de rechazo crónico en el trasplante hepático es baja comparada con la del tras- plante renal o cardíaco, y a pesar de que en los últimos años los resultados del tratamiento contra el rechazo cró- nico han mejorado, el retrasplante es la alternativa tera- péutica final en una buena parte de los pacientes. Cuan- do el rechazo crónico está plenamente establecido; es de- cir, cursa con ductopenia de la mayoría de los espacios porta, generalmente asociada a un grado variable escle- rosis portal, o cursa con un síndrome colestásico pro- gresivo e intenso, asociado o no a deterioro de otras fun- ciones del injerto, el paciente debería ser evaluado para retrasplante y, así, prevenir su deterioro clínico y evitar o reducir las complicaciones derivadas de un exceso de inmunosupresión (5). Los resultados del retrasplante por rechazo crónico o refractario son aceptables, habiéndo- se publicado una supervivencia de pacientes e injertos de alrededor del 55% a los 5 años del retrasplante (24, 25). Hay que destacar, sin embargo, que la incidencia de rechazo crónico en el segundo injerto en pacientes so- metidos a retrasplante por rechazo crónico suele ser ma- yor que el esperable en el trasplante hepático, pudiendo llegar hasta el 90% según algunos autores (7).
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Tratamiento y Prevención - Ponencias
1. Wight D. Liver transplantation. En: Thiru S, Waldmann H, eds.
Pathology and immunology of transplantation and rejection.
Oxford: Blackwell Science Ltd., 2001; 262-299.
2. Wiesner RH, Batts KP, Krom RAF. Evolving concepts in the diagnosis, pathogenesis, and treatment of chronic hepatic allo- graft rejection. Liver Transplant Surg 1999; 5: 388-400.
3. An International Panel. Update on the international Banff sche- ma for the liver allograft rejection: working recommendations for the histopathologic staging and reporting of chronic rejec- tion. Hepatology 2000; 31: 792-799.
4. Adams DH, Neuberger JM. Patterns of graft rejection follo- wing liver transplantation. J Hepatol 1990; 10: 113-119.
5. Prieto M, Argüello L, Berenguer J. Rechazo crónico. En: Be- renguer J, Parrilla P, eds. Trasplante hepático. Madrid: EL- BA, S.A., 1999; 348-356,
6. Garcia RFL, Garcia CE, McMaster P. Chronic rejection of the li- ver. The role of immunosuppression. BioDrugs 2000; 14: 283-297.
7. Van Hoek B, Wiesner RH, Krom RA, Ludwig J, Moore SB. Se- vere ductopenic rejection following liver transplantation: in- cidence, time of onset, risk factors, treatment, and outcome. Se- min Liver Dis 1992; 12 : 41-50.
8. Hubscher SG, Buckels JA, Elias E, McMaster P, Neuberger J.
Vanishing bile-duct syndrome following liver transplantation:
is it reversible?. Transplantation 1991; 51: 1004-1010.
9. Noack KB, Wiesner RH, Batts K, van Hiek B, Ludwig J. Seve- re ductopenic rejection with features of vanishing bile duct syndrome: clinical, biochemical, and histologic evidence for spontaneous resolution. Transplant Proc 1991; 23: 1448-1451.
10. Sher LS, Howard TK, Podesta LG, Rosenthal P, Vierling JM, Villamil F, Tzakis A, Starzl TE, Makowka L. Liver transplan- tation. En: McIntyre N, Benhamou J-P, Bircher J, Rizzetto M, Rodes J, eds. Oxford tetxbook of clinical hepatology, 1ª Ed. Ox- ford: Oxford University Press, 1991; 1429-1449.
11. Wiesner RH. Advances in diagnosis, prevention, and management of hepatic allograft rejection. Clin Chem 1994; 40: 2174-2185.
12. Jain A, Dmetris Aj, Kashyap R, Blakomer K, Ruppert K, Khan A, Rohal S, Starzl TE, Fung JJ. Does tacrolimus offer virtual fre- edom from chronic rejection after primary liver transplantation?
Risk and prognostic factors in 1,048 liver transplantations with a mean follow up of 6 years. Liver Transpl 2001; 7: 623-630.
13. Starzl TE, Todo S, Fung J, Demetris AJ, Venkataramman R, Jain A. FK 506 for liver, kidney, and pancreas transplantation.
Lancet 1989; 2: 1000-1004.
14. Sher LS, Cosenza CA, Michel J, Makowka L, Miller CM, Schwartz ME, Busuttil R, McDiarmid S et al. Efficacy of ta-
crolimus as rescue therapy for chronic rejection in orthotopic liver transplantation. Transplantation 1997; 64: 258-263.
15. Klein A and the US Multicenter FK506 liver study group. Ta- crolimus rescue in liver transplant patients with refractory re- jection or intolerance or malabsorption of cyclosporine. Liver Transpl Surg 1999; 5: 502-508.
16. Blakolmer K, Jain A, Ruppert K, Gray E, Duquesnoy R, Mu- rase N, Starzl TE, Fung JJ, Demetris AJ. Chronic liver allo- graft rejection in a population treated primarily with tacroli- mus as baseline immunosuppression. Transplantation 2000;
69: 2330-2336.
17. Platz KP, Tullius GS, Mueller AR, Schumacher G, Nüssler N, Neuhaus R, Bechstein WO, Lobeck H, Neuhaus P. Incidence and outcome of chronic rejection in CyA- and FK 506-treated patients. Transplant Proc 1996; 28: 3183-3184.
18. Platz KP, Muller AR, Zytowski M, Bechstein WO, Blumhardt G, Lo- beck H. OKT3 vs FK 506 rescue management of acute steroid-re- sistant and chronic rejection. Transplant Proc 1995; 27: 1111-1113.
19. Gavlik A, Goldberg MG, Tsaroucha A, Webb MG, Khan RT, Weppler D, Nery JR, Khan MF, Zucker K et al. Mycophenola- te mofetil rescue therapy in liver transplant recipients. Trans- plant Proc 1997; 29: 549-552.
20. Platz KP, Mueller AR, Neuhaus R, Keck HH, Lobeck H, Neu- haus P. FK 506 and mycofenolate mofetil rescue for acute ste- roid-resistant and chronic rejection after liver transplantation.
Transplant Proc 1997; 29: 2872-2874.
21. Hebert MF, Ascher NL, Lake JR, Emond J, Nikolai B, Linna TJ, Ro- berts JP. Four-year follow-up of mycophenolate for graft rescue in liver allograft recipients. Transplantation 1999; 65: 707-712.
22. Kato T, Ruiz p, DeFaria W, Weppler D, Khan F, Pina A, Nery J, Tzakis A. Mycophenolate mofetil rescue therapy in patients with chronic hepatic allograft rejection. Transplant Proc 1999;
31: 396.
23. Nishida S, Pinna A, Verzaro R, Levi D, Kato T, Khan F, Nery J, Weppler D, Tzakis A. Sirolimus (rapamycin)-based recue tre- atment following chronic rejection after liver transplantation.
Transplant Proc 2001; 33: 1495.
24. Clemente G, Durán F, Loinaz C, Casanovas T, Rimola A, Ja- ra P, Cuervas Mons V et al. Late orthotopic liver retrans- plant: indications and survival. Transplant Proc 1999; 31:
511-514.
25. Kashyap R, Jain A, Reyes J, Demetris AJ, Elmagd KA, Dod- son SF, Marsh W, et al. Causes of retransplantation after pri- mary liver transplantation in 4000 consecutive patients: 2 to 19 years follow-up. Transplant Proc 2001; 33: 1486-1487.
