ni unicornios ni dinosaurios

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ormalmente para explicar cómo funciona CRISPR se habla de unas “tijeras mo - leculares” capaces de cor - tar cualquier molécula de ADN. La prin ci - pal ventaja frente a un transgénico es que puede modificar el ADN sin necesidad de insertar ADN extraño (de otro or ga - nismo). La cuestión es ¿un producto edi - ta do con CRISPR es un organismo ge né - ticamente modificado tal y como lo en - tien de la legislación europea? Para el Tri - bunal de Justicia de la UE sí lo es y por tanto debe cumplir con la Directiva 2001/18 que regula el cultivo y co mer cia li - zación de los OGMs. So bre las

consecuencias que de esta decisión se derivan trata este artículo.

CRISPR se engloba dentro de las Nue - vas Técnicas de Re pro ducción Vegetal, (junto con otras como ZFN o Talen) y es, en esencia, una herramienta con la que se puede borrar o si len ciar un gen, corre- girlo o introducir uno nuevo. Considerado por Science el avance científico del año 2015, es sin lugar a dudas más rápido, más preciso y más barato que cualquier otra técnica de re pro ducción vegetal conocida hasta ahora.

Tradicionalmente, los agricultores han se - leccionado semillas de los frutos que tienen mejor color, sabor o que mayor resistencia han mostrado a enfermedades o a la sequía para sembrarlas al año siguien- te. Pero solo cuando es tas plantas crecen y se desarrollan se pue de ver si incorporan las características deseadas.

En los años 20 se descubrió que por in - ducción química y radiación se podían mo dificar algunas características de las plantas. Esto es una mutagénesis in vivo, y se caracteriza porque el resultado es aleatorio. Puede que se consiga inducir la mutación o puede que no.

Además, hasta el descubrimiento del ADN y la secuenciación del genoma to das estas modificaciones se hacían sobre la base de fenotipos (la expresión del gen en

Arancha Martínez.

Redacción VR.

CRISPR-Cas,

ni unicornios ni dinosaurios

REPORTAJE

La nueva técnica de edición genómica que podría revolucionar la producción agroalimentaria se enfrenta a un futuro incierto

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nerado múltiples repercusiones. Refle ja - mos algunas de ellas.

Agricultores

Pueden disponer de abonadoras, tanto nacionales como de importación, con prestaciones contrastadas y con capaci- dades de trabajo que duplican y hasta tri- plican a las de hace tres décadas. Fruto de la actividad de la EECAS y del apoyo del Ministerio se ha generado suficiente información, y también se ha divulgado, para que el agricultor elija una abonadora con criterio objetivo. Los avances también han llevado a que se puedan gestionar y regular las abonadoras desde la cabina del tractor. Sin embargo, como detallare- mos más adelante, los agricultores siguen teniendo una gran responsabilidad al decidir la abonadora que adquieren para su explotación, debiendo sopesar cuida- dosamente que las prestaciones en la distribución y de manejo se ajusten a las características de su finca. Tampoco deben olvidar, en la toma de decisiones, valorar la fiabilidad de la marca, el mode- lo elegido y el servicio posventa. Para decidir con acierto, teniendo presente lo indicado anteriormente, la formación e información es fundamental.

Fabricantes de abonadoras

Estos han tenido que ir, con sus ideas, por delante de lo ofertado para mejorar o,

en todo caso, tener en consideración y dar respuesta en sus diseños a las posi- bles necesidades de los agricultores. Los fabricantes se han encontrado con el hecho de tener que diseñar el vuelo del fertilizante para conseguir buenas distribuciones de acuerdo a las exigencias agronómicas y de capacidad de trabajo de las abonadoras, incluyendo las exigencias medioambientales. Han tenido que aprender a diseñar los grupos de distribu- ción en función de las propiedades físicas de los fertilizantes. Ello ha supuesto un gran esfuerzo, ya que el procedimiento es muy laborioso y poco tiene que ver con el diseño basado en los materiales y com- ponentes.

“Ahora ya sabemos hacer lo que quere- mos que la abonadora haga”. Esta frase de David Clemente (2005) es el reflejo de la satisfacción conseguida después de muchos ensayos realizados en los que se dedicó pacientemente mucho tiempo y se puso todo el ingenio en conseguir la mejor respuesta de la abonadora a la pro- yección del fertilizante granulado.

Creemos que el esforzado proceso por el que han pasado los fabricantes de abonadoras para compatibilizar sus máqui- nas con comportamientos adecuados en la distribución de fertilizantes, les ha refor- zado, pudiendo contribuir a un mejor servicio al agricultor y posiblemente a su competitividad en el mercado.

Fabricantes de abonos granulados Estos han sido conscientes de la importancia que las propiedades físicas de los fertilizantes tienen sobre el comportamiento al ser proyectados y siempre que han podido han colaborado para que se pudieran realizar ensayos con sus abonos fertilizantes. Con los ensayos se pre- tende conocer el comportamiento que el fertilizante tiene en una abonadora en el laboratorio de la Estación de Ensayos. El fabricante de abonadoras recoge en su manual de regulación, el fertilizante ensa- yado, para que el agricultor siguiendo las recomendaciones de regulación, pueda reproducir en campo los buenos resultados obtenidos en la EECAS. Realizar los ensayos y los diseños con los fertilizantes de mayor uso en la agricultura español garantiza la fiabilidad en las distribuciones de campo, siempre que el agricultor se ajuste a las regulaciones para dichos fertilizantes. Hay que destacar que está aumentando el interés de los fabricantes de abonos granulados por conocer el comportamiento que tienen sus productos en la distribución.

Asesores y formadores

Aunque puedan parecer máquinas sim- ples, las abonadoras requieren conceptos técnicos para el diseño del vuelo correcto del fertilizante. El hecho de conocer el comportamiento de la abonadora con fer-

Primeros cursos de formación sobre abonos y abonadoras.

Alumnos del Instituto Politécnico de Braganza (Portugal) que acudieron a la jornada de puertas abiertas sobre abonadoras.

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La base para el desarrollo de CRISPR fue un artículo publicado en 1987 por unos científicos japoneses que, investi- gando el genoma de la bacteria E.coli, identificaron piezas idénticas de ADN que se repetían y que estaban separa- das por otras secuencias de ADN tam- bién de idén tico tamaño pero no repeti- tivas. El acrónimo CRISPR (Re pe ticio - nes Pa lin dró micas Cortas Agrupadas y Re gu lar mente Interespaciadas) es el nombre de estas secuencias repetitivas presentes en el ADN. Posteriormente detectaron que junto a una región CRISPR se encuentra siempre un gru - po de enzimas Cas.

En 2005 se descubre cómo algunas bacterias se defienden de infecciones víricas con unas enzimas (Cas) que son capaces de seleccionar una parte de ese ADN viral, modificarlo e integrar- lo dentro de su ADN (en el conjunto de secuencias CRISPR), para poder inac- tivar ese virus en próximos encuentros bacteria-virus.

Partiendo de este hallazgo y sobre la base de la secuenciación genómica (y la identificación de secuencias asocia- das a rasgos o características de inte- rés), Em ma nuelle Charpentier (de la Universidad de Umeå) y Jennifer Doudna (de la Uni ver sidad de Ca li for - nia, Berkeley) publican en 2012 un artí- culo en Science explicando cómo crear una herramienta de edición replicando el sistema inmune de las bacterias, es decir, que sea capaz de cortar cualquier cadena de ADN in vitro.

¿Cómo? Creando una molécula ARN que sirve de guía para una proteína (Cas 9), con la que se asocia hasta lle- varla al lu gar donde tiene que cortar la cadena de ADN. Esto conlleva la pérdi- da de la función original del segmento de ADN cortado y/o la activación de una función nueva. Así funciona CRISPR-Cas.

función de las condiciones externas).

Los transgénicos, ya en los años 80, incorporan un gen de otro organismo, ya sea de otra especie e incluso de otro rei - no, a fin de que desarrolle una caracterís- tica concreta. El evento MON 810, el maíz transgénico resistente a taladro que se cul tiva en la UE, incorpora un gen de la bacteria Ba cillus thuringiensis, que es de hecho un insecticida natural.

CRISPR ha superado incluso lo que los científicos ya denominan los “viejos trans- génicos”, puesto que a diferencia de la transgénesis, la mutagénesis dirigida permite alterar el genoma de una especie viva sin insertar ADN extraño. Aunque la técnica es cada vez más precisa, es cierto que dado que el genoma se compone de sucesiones de 4 letras (A -adenina-, C - citosina-, G -guanina- y T -ti mina-) es pro-

bable que una secuencia determinada (de 20 letras) se encuentre en más de un gen, de modo que CRISPR-Cas corte en un lugar equivocado.

Según uno de los mayores contribuidores al desarrollo de CRISPR, John van der Oost, microbiólogo de la Universidad de Wa genin gen (Holanda), cuyo grupo de investigación ha resuelto desde 2008 im - por tan tes principios del mecanismo de esta herramienta, se están realizando pro- gresos a gran velocidad en lo que a la exactitud de la técnica de corte se refiere, trabajando con nuevas enzimas como Cas12 o CasX.

Van der Oost subraya que CRISPR tiene un potencial enorme para la producción vegetal, ofrece la oportunidad de selec cio - nar e implantar rasgos definidos que puedan dar respuesta incluso a necesidades regionales (adaptación a sequía, in mu ni - zación ante plagas y enfermedades, etc.) que nos permitirían además ahorrar en inputs esenciales de la producción agra ria (fertilizantes, fitosanitarios, agua, energía).

“La ventaja que nos ofrece CRISPR es que podemos chequear cuál ha sido el resultado de la mutación ensayada y des- cartarla si el resultado no es el esperado.

CRISPR-Cas?

¿Cómo funciona

En un radio de 10 km en torno a la Universidad de Wageningen (Holanda) se concentran más de 200 empresas, desde gigantes el sector agrolimentario hasta startups dedicadas a la mejora de los cultivos con edición genómica.

Diane Wray (USDA) y John van der Oost (Universidad de Wageningen), destacan el potencial de CRISPR para implantar rasgos definidos que puedan cumplir incluso con necesidades regionales en determinados cultivos.

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a Subdirección General de Me - dios de Producción y OEVV del Ministerio de Agricultura, con in - dependencia de los diferentes go - biernos precedentes, ha apoyado e in - cluso ha considerado como una necesidad la mejora las prestaciones de las abo nadoras para distribuir fertilizantes granulados. Dichos fertilizantes son los de mayor utilización en España. Ahora lasas actuaciones propias de la competencia de la Subdirección finalmente están dando sus frutos.

El impulso para mejorar las distribuciones de las abonadoras prácticamente se dio hace tres décadas con la propuesta de crear una Estación de En sa yos y Caracterización de Abo na doras y Sem - bradoras en España (EECAS). Se lo gró crear la Estación de Abonadoras y Sem - bradoras, consolidándose y consiguiéndo- se un incremento y mantenimiento de su actividad únicamente en abonadoras.

Todo ello debido a que se fue demostran- do que los fabricantes de abonadoras necesitaban de sus servicios. En conse- cuencia la EECAS ha sido parte actora de muchos de los avances conseguidos en la distribución de fertilizantes granulados.

El logro de mejoras y la garantía de las prestaciones de las abonadoras han ge -

mejoran sus prestaciones

Las abonadoras de proyección

MECANIZACIÓN

La distribución conforme a la normativa ambiental no siempre favorece al agricultor

J. M. Nogales García y R. Araújo Torres.

Estación de Ensayos y Caracterización de Abonadoras y Sembradoras (EECAS). Escuela Técnica Superior de Ingenierías Agrarias de la Universidad de Valladolid. Yutera (Palencia).

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REPORTAJE

Es cierto que no podemos anticiparnos a cada problema que surja pero no podemos detener el avance de la tecnología solo por los efectos colaterales, tenemos que aprender a manejarlos”, apunta Loui - se O. Fresco, presidenta de la Uni ver si - dad de Wageningen.

Las aplicaciones de CRISPR son eviden- tes tanto para la salud como para la pro- ducción de alimentos. Aunque no es obje- to de este reportaje, no po demos obviar el uso de CRISPR en embriones humanos, una cuestión altamente controvertida desde que se ha conocido el experimento realizado por el genetista He Jiankui con dos gemelas chinas a las que se les mo - dificó un gen para hacerlas resistentes al virus del VIH.

La comunidad científica, que ha condena- do de forma unánime este experimento (que se ha realizado prácticamente en secreto y sin el aval de ninguna institu- ción), ha insistido, el pasado mes de mar - zo, en la necesidad de establecer una mo ratoria de al menos cinco años más antes de comenzar a realizar ensayos de edición genómica en óvulos, espermato- zoides y embriones humanos.

Es evidente que la sociedad en mayor o menor medida es favorable al uso de tec- nología que sirva para curar enfermedades que de otro modo no se podrían curar (como la fibrosis quística o la hemo- filia). Sin embargo, el margen de incerti- dumbre que se abre con su uso en humanos es enorme porque “una vez que aceptemos que un embrión es un produc- to que podemos mejorar ¿dón de parare- mos?”, se preguntaba el padre Joseph Tham, profesor de Bioé tica en el Pon ti - ficio Ateneo Regina Apos tolorum (Italia) en el marco de CRISPRcon2019.

Tanto Tham como el comisario europeo de Salud y Seguridad Alimentaria,Vy te - nis Andriukaitis, que también participó

Instituto de Agricultura Sostenible, perte- neciente al Consejo Superior de Inves ti ga - ciones Científicas (IAS-CSIC) de Cór do ba (España), con la colaboración de la Uni - versidad de Minnesota (EE.UU) que, dirigidos por Francisco Barro, tiene la pa - tente de un trigo de baja toxicidad para ce líacos desarrollado con CRISPR/Cas 9.

El grupo, que empezó a trabajar con téc- nicas de edición genómica en 2012, ha conseguido secuenciar e identificar dentro del material genético del trigo los ge nes responsables del conjunto de proteínas más dañinas del gluten (las gliadinas), y con CRISPR/Cas 9 eliminar 35 de los 42 genes responsables de la celiaquía en dos variedades de trigo harinero (utilizado para fabricar pan) y en 29 de 43 en trigo duro (utilizado para fabricar pasta), su - primiendo el 78% de las gliadinas in mu - nogénicas en el caso del trigo harinero y en este congreso sobre CRISPR que ha

acogido la Universidad de Wageningen el pasado mes de junio, coinciden en que en términos generales la opinión pública es me nos favorable a la edición genética en el sector agroalimentario.

Dicho de otro modo, somos más preca- vidos con lo que comemos, pero tam- bién es cierto que CRISPR abre un abanico de soluciones ante el consumi- dor nunca antes soñado.

Entre los trabajos que se están desarrollando con CRISPR/Cas 9 en reproduc- ción vegetal uno de los más conocidos es un trigo con bajo contenido en gluten, con el que producir una harina que podrían consumir los celíacos (el 1%) y los sensi- bles al gluten (10% de la población mundial). Según explica Richard Visser, responsable de Reproducción Vegetal de la Universidad de Wageningen, el gluten es un conjunto de proteínas muy complejo, agrupadas en dos gru pos, gliadinas y glu- teninas, siendo las gliadinas las principales responsables de las intolerancias. A esto se suma el hecho de que el trigo pro- viene del cruce de mu chas especies en el tiempo. Aurélie Jouanin ha obtenido su doctorado por un trabajo sobre la edición genómica con CRISPR-Cas para cambiar las propiedades inmunológicas del gluten.

Unos pasos por delante de los trabajos que están desarrollando Wageningen se encuentra un grupo de investigadores del

Plantas de tomate editadas con CRISPR para desarrollar resistencia a virus transmitidos por la mosca blanca.

René Smulders, responsable de la Unidad de Negocio de Reproducción Vegetal de la Universidad de Wageningen, explica que en lo que más se tarda es en encontrar la secuencia de ADN a modificar.

VIDA RURAL

57 EN COLABORACIÓN

a colza es conocida como el cultivo de la

“doble rentabilidad”, tan - to agronómica como económica, por sus beneficios para el campo y para el bolsillo del agricultor.

En términos agronómicos, su cultivo permite romper de forma efectiva el ciclo natu- ral de enfermedades, malas hierbas y plagas del cultivo an - terior. Ade más, su elevada ca - pacidad para restituir nu - trientes en el suelo y mejorar la estructura del mismo (gra- cias a su raíz pivotante profun- da), resultan muy positivos so - bre el potencial del terreno, especialmente en suelos poco ricos en piedras, mejorando la aireación y reduciendo el lixiviado de nitratos durante los meses más vulnerables del invierno.

Sus diferentes tiempos de siembra, aplicación de fertilizantes y cosecha con respecto a los cereales de invierno son también especialmente valio- sos para repartir la carga de trabajo en momentos críticos del año, no siendo necesarios

para pienso a las fluctuaciones de los mercados mundiales.

En DEKALB, somos exper- tos en dejar huella con nues- tras so luciones para cam- pos únicos. Desde hace 30 años, DEKALB ha estado al lado de los agricultores europeos para crear las soluciones agronómicas más adaptadas a cada cam po durante todo el ciclo de cultivo.

Para desarrollar los mejores híbridos para cada condi- ción, en DEKALB contamos con una extensa red de más de 90.000 líneas de ensayos, en 340 fincas a lo largo de toda otros materiales distintos a los

del trabajo cerealista.

Debido a sus beneficios sobre el suelo, la producción posterior de cereal se ve incremen- tada en un 10% de media, ade- más de reducir la inversión en el cereal al requerirse menos fungicidas y herbicidas.

Ade más, no hay que olvidar la alta cotización de la col - za en el mercado (unos 350

€/tonelada*).

Europa, además, está lejos de ser autosuficiente en la pro- ducción de aceites vegetales, por lo que la colza es menos vul nerable que los cereales

Europa. Con las soluciones DEKALB, los agricultores pueden estar seguros de tomar las mejores decisiones para conseguir que el rendimiento al - cance el máximo potencial de cada campo.

Esta campaña, presenta- mos el nuevo control biofungi- cida Integral^®Pro, que reduce: – El daño por Phoma y enfermedades que causan caída de planta (excepto Phy tia - ceae).

– El daño por pulguillas en condiciones de baja o me - dia presión, al estimular las defensas naturales de la plan ta y mejorar su implan- tación desde el primer ins- tante. n

* Fuente: Agritel Paris

La colza, ideal en la rotación con cereales

El cultivo de colza cuenta con la ventaja de ser un factor de diversidad en las rotaciones, lo que resulta en un aumento en el rendimiento del cereal posterior, además de un descenso del riesgo de sufrir enfermedades.

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el 67% en el trigo duro. “Estos resultados son de hace dos años, en 2019 he mos realizado importantes avances que aún tenemos que publicar”, comenta Barro.

Este es un buen ejemplo para explicar además cómo funciona la edición genó- mica. Podría parecer que basta con bus- car un gen, encontrarlo y borrarlo, pero por ejem plo, en este caso, en primer lu - gar las gliadinas (concretamente -gliadinas) se encuentran repartidas en mu chos genes (en 6 cromosomas distintos), pero además no se puede eliminar todo el gluten del trigo, sino selectivamente aquellas proteínas re lacionadas con las intolerancias, porque estas proteínas resultan fun- damentales para las propiedades de la masa. De otro modo no parecería ni pan.

René Smulders, responsable de la Uni - dad de Negocio de Reproducción Ve ge tal de la Universidad de Wage nin gen, explica que en estos laboratorios se trabaja en múltiples cultivos pero, por su importancia económica para Holanda, los más rele- vantes son sobre resistencia a Phy to - phthora en patata (incorporando genes de patata salvaje) y resistencia a los virus transmitidos por la mosca blanca del tomate. Dentro de la dificultad que supone generalizar, Smulders dice que en lo que verdaderamente se tarda es en encontrar la secuencia de ADN a modificar, y habla de unos tres años, mientras que la edi- ción con CRISPR, propiamente dicha, es mucho más rápida.

Otros proyectos que se están desarrollando en Wageningen son nue vas variedades de achicoria que contengan más fibra (inulina), un trigo resistente a un mildiu causado por Blumeria graminis o la in du - cción de florecimiento temprano en man- zanos. Pero el repertorio mundial de in - vestigaciones con CRISPR es enorme, según Natural Biotechnology (vol 37, junio 2019) actualmente existen más de 370 patentes solo en el ámbito agrario, en un ranking encabezado por China (259), a la que siguen EE.UU (61) y Europa (18).

Hay trabajos para lo grar incrementos en la mejora del rendimiento de los cultivos (un grupo de científicos chinos está trabajando en arroz Índica acortando los tallos de la planta); una alimentación más salu- dable (unas patatas que reducen en un 60-70% su producción de acrilamida –un componente potencialmente canceríge- no– cuando se cocinan a altas temperatu- ras); aplicaciones industriales o centrados en el bienestar animal. En este último caso, cabe destacar el pro yecto deAli son Van Eenennaam, coordinadora del pro- grama NRSP-8 del Ge noma del Ga na do en el Departamento de Agricultura de EE.UU (USDA), de editar genómicamente vacas lecheras para que no desarrollen cuernos (y evitarles el proceso del des- cornado). Tam bién se está trabajando con CRISPR para evitar la castración de cer- dos (si no se cas tran no se puede comer- cializar su car ne), o la destrucción de po -

llitos de un día (descartados por ser ma - chos de modo que no pueden producir huevos ni van a crecer lo suficiente para producir carne. Solo como dato, en Ale - mania se destruyen 45 millones de polli- tos al año). En el marco de

CRISPRcon2019 se puso de relieve la conveniencia de que se creara una base de datos mundial (similar a la de ensayos clínicos en salud hu mana).

Teniendo en cuenta que tanto las semillas como el material de propagación se trans - fieren por todo el mundo, para Visser es fundamental que se unifiquen las normas a nivel mundial y haya una definición uní- voca de lo que es un organismo genética- mente modificado y de lo que no lo es.

“De hecho CRISPR-Cas produce or ga - nismos genéticamente mo dificados pero deberían verse caso por caso, porque hay mutaciones que podrían ha berse dado de forma natural, y de he cho en mu chos casos son indetectables. En cambio si se crea algo nuevo, que no existe en el mercado, deberían hacerse tests”, añade.

Seis años después de este hallazgo cien- tífico hay ya tantas normas como países.

Así, Canadá ha decidido que los productos obtenidos con CRISPR-Cas no tienen que estar regulados a no ser que el producto se identifique como una novedad.

Varios países de América Latina –como Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Pa ra - guay y Honduras– han decidido evaluar caso por caso, considerando como un OGM de manera más o menos general solo los casos en los que se introduce ADN extraño. En esta misma línea se mueven Noruega o Japón, mientras que otros como Filipinas o Australia aún están

Alison Van Eenennaam, coordinadora del programa NRSP-8 del Genoma del Ganado del USDA, con dos terneras que no desarrollarán cuernos. Foto: Aleksandra Domanović y Spencer Lowell.

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REPORTAJE

decidiendo sobre su legislación.

En el caso de EE.UU, para po der comer- cializar una nueva variedad ve getal se debe presentar una solicitud ante el USDA. Son las denominadas Am I regu- lated letters. A la pregunta remitida por Yinong Yang, profesor de Pa to lo gía Ve - ge tal de la Universidad de Pennsyl va nia, sobre un champiñón (Aga ri cus bisporus) editado con CRISPR-Cas para que se conservase durante más tiempo, el USDA contestó que no era necesario cumplir con ningún requisito adicional re gu latorio ya que no contiene ADN extraño. En este caso, CRISPR se utilizó para suprimir uno de los seis genes de polifenol oxida- sa que lleva la enzima que causa esta oxidación del champiñón (y lo vuelve de color ma rrón), reduciendo la actividad de la enzima un 30%. Esta mejora (la prolon- gación de su vida comercial), dicho sea de paso, cumple con uno de los grandes objetivos de la FAO, reducir el desperdicio alimentario.

“Estados Unidos no considera que la inac tivación de un gen de lugar a un or - ga nismo genéticamente modificado”, explica Diane Wray, senior Science Advisor en el Servicio de Agricultura Exterior del Departamento de Agricultura de EE.UU (USDA), porque de hecho “no hay for ma de distinguir un organismo que ha sido modificado con CRISPR de un organismo que haya mutado de forma na tural”.

En principio esta es la norma a seguir en reproducción vegetal, aunque está siendo revisada tanto por la FDA (Food and Drug Ad mi nis tration) como por la Agen cia para la Protección del Medio Ambiente (EPA).

En el caso de la producción animal aún no hay decisión del USDA.

Europa es el único punto rojo del mapa re gulatorio. En julio de 2018 el Tribunal Su perior de Justicia de la UE dictó una sentencia afirmando que los organismos

obtenidos con nuevas técnicas de edición genómica como CRISPR se consideren transgénicos y la autorización de su cultivo y comercialización quede bajo la Di - rectiva 2001/18 que regula los OGMs.

La sentencia establece además que la Di - rectiva de los OGMs no se aplicará a los organismos obtenidos mediante determi- nadas técnicas de mutagénesis que han venido siendo utilizadas convencional- mente (refiriéndose a métodos convencionales de mutagénesis que se aplican in vivo a plantas enteras, como la radiación).

Para el Tribunal de Justicia de la UE “los riesgos que entraña la utilización de esas nuevas técnicas de mutagénesis (muta - gé nesis dirigida) podrían resultar simila- res a los derivados de la producción y de la difusión de OGMs mediante transgéne- sis, ya que la modificación directa del ma - terial genético de un organismo me dian te mutagénesis permite obtener los mismos efectos que la introducción de un gen ex - traño en dicho organismo (transgénesis)”.

Para Van der Oost es un sinsentido consi- derar CRISPR como una técnica de riesgo. “El tomate salvaje tiene más de 1.000 mi llo nes de pares de bases. Con técnicas de reproducción vegetal convencionales y mutagénesis aleatoria se han modificado 1,5 millones de pares de bases, que es lo

que se considera seguro, mientras que con CRISPR se han cambiado unos 30 pares de bases para bloquear 6 ge nes, y eso es lo que se considera un riesgo”, iro- niza el microbiólogo.

En noviembre de 2018 el Grupo de Ase - so res Científicos de la Comisión Europea emitió una declaración sobre las implica- ciones de dejar los productos derivados de la edición genómica al amparo de la Directiva sobre los OGMs. “En vista de la sentencia del Tribunal se hace evidente que la Directiva sobre los OGMs no es apta para legislar el nuevo conocimiento científico y la últimos desarrollos técnicos”.

Para este grupo de expertos la clave radi- ca en lo que la Directiva considera “natural”. Así, la norma establece que un OGM es un organismo en el que el material ge - nético ha sido alterado de una forma que no ocurre ni por un cruce o una recombi- nación natural”. Estos expertos explican que “las mutaciones ocurren de forma natural sin intervención humana. Surgen de forma espontánea durante la división

Dirigidos por Francisco Barro (a la izda), un grupo de investigadores del IAS-CSIC de Córdoba (España), con la colaboración de la Universidad de Minnesota (EE.UU), ha desarrollado un trigo de baja toxicidad para celíacos con CRISPR/Cas 9.

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de una célula o son provocadas por facto- res medioambientales como una luz ultra- violeta o infecciones virales, y estas mutaciones pueden ser neutrales, peligrosas o capaces de conferir una ventaja competi- tiva al organismo”.

En la mutagénesis aleatoria es probable que, a pesar de todo, los productos finales seleccionados porten mu taciones adi- cionales cada una de las cuales puede ser considerada un “efecto no deseado”.

“Sin embargo, la precisión de CRISPR- Cas produce menos efectos no desea- dos, de modo que los productos obtenidos con CRISPR-Cas son potencialmente más seguros”, explican.

El grupo de asesores incide además en que el producto debe ser valorado por sus características y no por cómo ha sido producido, porque si no se puede dar la paradoja de que dos productos idénticos deban cumplir requisitos legales diferentes. Una posición que comparte la Aso - ciación Europea de Productores de Se mi - llas (ESA).

De hecho de pendiendo del tipo de muta- ción será difícil e incluso a veces imposi- ble para las empresas que solicitan la autorización del producto, suministrar un método de detección de productos de edición genómica que cumpla con los requisitos regulatorios. De este modo va a ser muy difícil implementar y controlar las obligaciones sobre trazabilidad y etiqueta- do impuestas por la Direc ti va europea de

OGMs para su comercialización, y lo será aún más cuando los países que han decidido no regular estos productos comien- cen a exportarlos. Por ejemplo, en EE.UU ya se en cuen tra a la venta en supermer- cados un aceite de soja alto oleico deno- minado Calyno desarrollado por una empresa que se llama Calyxt con Talen (otra de las nuevas técnicas de reproduc- ción vegetal, también de edición genómi- ca) que no ha sido considerado un OGM por el USDA. Entre otras ventajas, este aceite –que contiene hasta un 80% de ácido oleico, un 20% menos de ácidos grasos saturados y 0 g de grasas trans–, tiene una vida útil para freír alimentos hasta tres veces mayor que un aceite de soja convencional.

A la dificultad de atravesar la complejísi- ma burocracia europea, hay que añadirle además los costes. Lograr que un OGM cumpla con el proceso regulatorio de la UE cuesta entre 10 y 15 M€, de modo que son pocas las pymes capaces de iniciar este proceso (que además puede acabar en ninguna parte).

Según Diane Wray, si los productos desa - rrol lados con CRISPR-Cas quedan califi- cados como OGMs se perderán muchas oportunidades porque solo las grandes multinacionales del sector agrícola po - drán afrontar el coste del desarrollo y la autorización del mismo, y se selecciona- rán mejoras genéticas solo de rasgos que puedan generar un alto retorno en la in - versión, de modo que se centrarán en cultivos que ocupen grandes superficies (descartando otros cultivos como los hor- tofrutícolas, la ganadería o rasgos que tuvieran interés para los consumidores).

Una de las preocupaciones expresadas

Expertos en distintas materias de todo el mundo se han dado cita en CRISPRcon2019, el congreso sobre CRISPR que ha acogido la Universidad de Wageningen (Holanda) a finales del mes de junio.

Este hallazgo no ha podido por menos que verse involucrado en una guerra de patentes entre la Universidad de California, Berkeley (encabezada por Jennifer Doudna) y el equipo del biólogo Feng Zhang del Broad Institute –vinculado a la Universidad de Harvard y al MIT–, que con- taba con el apoyo de la Oficina de Patentes y Marcas de EE.UU y al que en septiembre del año pasado dio la razón la Corte de Ape la cio nes de Estados Unidos. Zhang tiene en estos momentos la patente. El matiz está en el tipo de células en el que cada uno ha demostrado que funcionaba la he rra mien ta (Zhang demostró su funcio na - mien to en células eucariotas).

Doudna aún podría recurrir al Tribunal Su - premo. No podemos olvidar que estamos hablando de un vo lumen de mercado de unos 40.000 M€ solo en lo que a aplicaciones para la salud humana se refiere, y de hecho, los propios centros de investigación conscientes del potencial de esta herramienta ya han creado em pre sas para la explotación de la tecnología como Intellia Therapeutics (vinculada a la Uni ver sidad de California), Editas Me dicine (cofundada por Zhang), CRISPR The ra peu tics (cofundada por Charpentier) o Ca ribou BioSciences, con las que a su vez, ya han ido firmando acuerdos de colaboración algunas de las multinacionales más importantes del sector agrario como Monsanto o Corteva.

Guerra de patentes

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REPORTAJE

por los grupos ecologistas es el riesgo de pérdida de biodiversidad. Alfred Grand, agricultor ecológico, cree que estas nuevas variedades dominarán el mundo. Sin embargo “cuanto más regulada esté esta tecnología más posibilidad tendrán las principales compañías productoras de se - millas y fitosanitarios (the big 4) de con- trolar el mercado”, explica Petra Jorasch, manager Plan Breeding & Innovation Ad - vo cacy de la Asociación Europea de Pro - ductores de Semillas (ESA).

Un buen ejemplo es Argentina, que ha op tado por una evaluación caso por caso de los productos editados genómicamen- te, y solo considera OGM en principio lo que incluya ADN extraño. Los resultados preliminares de los primeros casos regis- trados revelan que se ha acelerado expo- nencialmente el desarrollo de estos productos editados ge nómicamente frente al de los clasificados como OGMs. Además, mientras la in vestigación en OGMs se centraba en un 80% en oleaginosas y ce - reales, con las nuevas tecnologías de re - producción ve ge tal (NPBTs) se trabaja en muchos más cultivos, de modo que cereales y oleaginosas no representan más de un 45% de los cultivos objeto de in - ves tigación; pero sobre todo, las NPBTs suponen una oportunidad para las pymes que junto con la in vestigación pública co - pan el 50% del arco investigador cuando en los OGMs cerca del 90% de los productos aprobados eran de grandes multinacionales (en definitiva, las únicas con músculo financiero para soportar los pro- cesos regulatorios).

El mercado europeo de semillas re pre - sen ta una cuarta parte del mercado mundial (valorado en 5.000 M€). Está formado por más de 7.000 compañías que dedican aproximadamente un 20% de su factura- ción a I+D. Cada año se registran en Eu -

ropa 3.500 nuevas variedades.

Si clasificamos los productos obtenidos por edición genómica como OGMs, se producirá un éxodo de las empresas productoras de semillas europeas porque perderán competitividad y esto ocurrirá igualmente con la excelencia científica, se reducirá el porfolio de productos y tanto los agricultores europeos como los consumidores se encontrarán con una oferta más reducida donde elegir. “Si esta ten- dencia continúa podemos llegar a ser un museo de la agricultura del pasado”, alerta Vytenis Andriukaitis.

“Hasta ahora y gra cias a los fungicidas he mos sido capaces de alimentar a 1.500 millones de personas ¿pero qué haremos cuando dejen de funcionar?”, apunta Thor Gunnar Kofoed, vicepresidente de la asociación danesa de agricultores y direc- tor del Gru po de Trabajo de Semi llas del COPA-Co ge ca. “Un hongo puede desarrollar una resistencia a una materia acti- va de un año para otro, y cuando ya no haya más ma terias activas por explorar

¿qué haremos entonces? Las NTPBs presentan una ventaja clara el de sarrollo de variedades adaptadas a las ne - cesidades de cada región, que serán resistentes a se quía, a enfermedades, que permitirán re ducir el uso de abonos,

fitosanitarios y agua. Y eso es lo que necesitamos los agricultores, soluciones para producir los alimentos que serán necesarios para alimentar al mundo”.

La posición de la Asociación Europea de Productores de Semillas es clara.

Es necesario cambiar la norma. “Las leyes no son inmutables, se modifican para dar res pues ta a nuevos retos a los que se en fren ta la sociedad”, explica Garlich Von Essen, secretario general de la ESA. En la misma línea, el grupo de asesores científicos de la UE recomienda “revisar la Directiva OGM existente para que refleje el conocimiento y la evidencia científica actual, en particu- lar en lo relativo a la edición genómica y las técnicas de modificación genética establecida”.

“CRISPR es complejo y altamente científi- co pero ya no es una novedad. Las cues- tiones que se planteen ahora no deberían ser sobre si CRISPR puede ser usado para crear unicornios o devolver los dinosaurios a la Tierra, la cuestión es cómo podemos utilizar CRISPR de una manera responsable para dar respuesta a algu- nos de los muchos retos a los que se enfrenta la humanidad. Este es el futuro”, concluía el comisario saliente, Vytenis Andriukaitis.

Ahora solo quedan dos caminos para que Europa no pierda este tren, reescribir la Directiva de OGMs, que podría llevar de cinco a diez años (y más con un nuevo Parlamento Europeo) o añadir un anexo a la Directiva ac tual como el que contempla la exención para la mutagénesis aleatoria.

De otro modo, las cosas serán como anunciaba Aurélie Jouanin en

CRISPRcon: “dentro de poco habrá un trigo apto para celíacos que no podrá cul- tivarse ni comercializarse en la UE”. n

Para el comisario europeo de Salud y Seguridad Alimentaria, Vytenis Andriukaitis, es necesario abrir un gran diálogo con la sociedad sobre esta nueva herramienta.

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