1.11. Metabolismo de las lipoproteínas

Antonio Sánchez Pozo María de los Ángeles Ortega de la Torre

1. Introducción

2. Transportadores de lípidos en el plasma

3. Características estructurales de las lipoproteínas 4. Características funcionales de las lipoproteínas

5. Síntesis de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad 6. Alteraciones en los procesos de secreción de las lipoproteínas 7. Alteraciones en los procesos de síntesis de las lipoproteínas 8. Hidrólisis de los triglicéridos por la lipoproteína lipasa 9. Cofactores de la lipoproteína lipasa

10. Transformaciones de las lipoproteínas tras la lipólisis 11. Captación de los remanentes de lipoproteínas

12. Captación de lipoproteínas de baja densidad 13. Características del receptor B/E

14. Captación de lipoproteínas modificadas 15. Síntesis de lipoproteínas de alta densidad

16. Esterificación del colesterol en las lipoproteínas de alta densidad 17. Transferencia de lípidos en las lipoproteínas de alta densidad 18. Metabolismo de las lipoproteínas en el neonato

19. Efectos de la dieta sobre las lipoproteínas 20. Lipoproteínas, genes y nutrientes

Metabolismo de las lipoproteínas

n Conocer el papel de las lipoproteínas en el transporte de lípidos plasmáticos.

n Comprender la estructura y composición de las lipoproteínas, así como las modificaciones que sufren durante el metabolismo.

n Conocer los procesos de síntesis y secreción de las lipoproteínas, así como las principales alteraciones de los mismos.

n Reconocer el papel de las enzimas lipoproteínas lipasas, las características y las alteraciones relacionadas.

n Comprender el papel de la enzima lecitina-colesterol-acil transferasa y los procesos de intercambio de lípidos, especialmente los de captación de colesterol de los tejidos.

n Conocer los procesos de captación de lípidos y lipoproteínas por los tejidos, su regulación y alteraciones relacionadas.

n Entender el proceso de depósito de colesterol en los vasos sanguíneos.

n Comprender el significado de las determinaciones analíticas más frecuentes.

n Adquirir nociones de las características del metabolismo de las lipoproteínas en el periodo perinatal.

n Conocer el efecto de la nutrición sobre las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas.

Objetivos

C relevantes del metabolismo de los lípidos en la circulación. El estudio de la absorción y metabolismo intestinal se trata en el Capítulo 1.8. Asimismo, el metabolismo tisular de los lípidos se trata en el Capítulo 1.12.

Se abordan los complejos denominados lipoproteínas, ya que constituyen el sistema de transporte fundamental. Mediante las lipoproteínas se transportan los principales lípidos: ácidos grasos, colesterol y vitaminas liposolubles. Como se verá más adelante, la albúmina también puede actuar como transportador de lípidos. En ningún caso se encuentran lípidos circulantes libres, dada su naturaleza insoluble en el agua.

El conocimiento del metabolismo de las lipoproteínas es de gran interés en Nu- trición y sobre todo en Nutrición Clínica. Las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas son de interés para entender el proceso de la aterosclerosis. Aunque existen alteraciones primarias y secundarias a otras enfermedades como la diabe- tes, muchas son inducidas por la dieta. Por otra parte, el conocimiento de las par- ticularidades de este metabolismo es necesario para afrontar posibles problemas derivados de la nutrición parenteral. Finalmente, las particularidades durante la fase perinatal son de gran interés para el diseño de fórmulas para la nutrición infantil.

Todos estos aspectos serán tratados en este Capítulo.

El metabolismo de las lipoproteínas resulta siempre un tema complejo por las múltiples interrelaciones entre los elementos que lo componen. En el presente caso se ha apostado por describir los procesos, sin abundar en los detalles, que, aunque interesantes, suelen dificultar la comprensión y no son indispensables para comprender el aspecto funcional, que es lo que se quiere primar.

Por otra parte, se ha adoptado la línea de indicar, conforme se describen los

procesos, algunas de las alteraciones más conocidas y que pueden ayudar a la hora

de enfrentarse a la nutrición de determinados pacientes. En todo caso, resultan

útiles para resaltar los puntos críticos del proceso.

2. Transportadores de lípidos en el plasma

No hay que olvidar que también existe trans- porte de ácidos grasos unidos a la albúmina sérica. El sistema de las lipoproteínas permite transportar mayores cantidades de ácidos grasos que la albúmina. Los ácidos grasos se empaque- tan en forma de triglicéridos y como lípidos no polares ocupan el interior de las lipoproteínas en cantidades muy significativas. Por el contrario, el transporte de ácidos grasos por la albúmina sólo permite el transporte de los ácidos grasos que se adhieran a la misma externamente, siendo siempre su cantidad limitada.

La cantidad de lípidos transportada es consi- derable. Así, una lipoproteína pequeña como la LDL suele transportar unas 1.500 moléculas de colesterol.

El transporte de lípidos como lipoproteínas permite el aporte selectivo de los mismos a los tejidos, mediante la interacción de la parte proteica de la lipoproteína con receptores y enzimas tejido específicas.

De esta forma se dirigen los ácidos grasos y el colesterol hacia determinados tejidos, mientras que los ácidos grasos transportados por la albúmi- na no se dirigen a ningún tejido en concreto.

3. Características estructurales

de las lipoproteínas

Las lipoproteínas son partículas que contienen lípidos no polares en el interior de una cubierta similar a la de las membranas, esto es, formada por proteínas y lípidos anfipáticos (anfipático: con una parte polar y otra apolar). Dentro de las lipoproteí- nas se encuentran triglicéridos y colesterol esteri- ficado. En la superficie se encuentran fosfolípidos, colesterol no esterificado y proteínas (Figura 1).

No se debe olvidar que todas las sustancias lipídicas, como son las vitaminas liposolubles, se encuentran en las lipoproteínas.

Las proteínas constituyentes de las lipopro- teínas son de dos tipos: las que participan en las interacciones con receptores y enzimas, a las que se denomina apolipoproteínas, apoproteínas o sen- cillamente apos, y las que ejercen alguna función, como la enzima lecitina colesterol acil transferasa o las proteínas intercambiadoras de lípidos. Son los componentes decisivos en el metabolismo como se verá más adelante.

La cantidad relativa de lípidos y proteínas de- termina la densidad de la partícula. Las lipopro- teínas de alta densidad son las que contienen más cantidad de proteína y las de baja densidad más cantidad de lípidos. En todo caso, la densidad de las lipo- proteínas oscila entre 1,006 y 1,210 g/ml. La terminología más usada para identificar las lipoproteínas está en función de su densidad. Así, VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL, lipoproteí- nas de densidad intermedia (Intermediate-Density Lipopro- teins); LDL, lipoproteínas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL, lipopro- teínas de alta densidad (High- Density Lipoproteins).

La forma que suele usarse para representar a una lipo- proteína es la de una esfera, aunque también pueden presentarse como un disco

indicado algunos de los componentes. Apo: apoproteína; FL: fosfolípido; CNE: colesterol

no esterificado; CE: colesterol esterificado; TG: triglicérido.

(Figura 1). El tamaño y la forma dependen del volumen de lípidos que contenga en su interior.

Así, las formas esféricas suelen contener cantidades apreciables de triglicéridos y/o colesterol esterifi- cado, mientras que las discoides contienen poca o ninguna cantidad de esos lípidos. Las formas esféri- cas y discoidales aparecen en el metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad, mientras que en el metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad todas son formas esféricas.

Es frecuente representar las lipoproteínas como esferas en donde se pueden ver proteínas y otros lípidos en la superficie (Figura 1). Esto no deja de ser un error, ya que las proteínas suelen cubrir la mayor parte de la superficie.

No olvidar que las lipoproteínas, como las mi- celas, son meras asociaciones en donde no existen enlaces covalentes entre sus componentes, lo que permite el intercambio de los mismos. De hecho, se intercambian todos los componentes lipídicos y los proteicos a excepción de la Apo B, por su gran tamaño.

4. Características funcionales

de las lipoproteínas

Las lipoproteínas de baja densidad incluyen todo un conjunto de partículas que contienen Apo B. La baja densidad indica que son muy ricas en lípidos. Se trata de un sistema que funciona dirigiendo lípidos desde los tejidos en los que se sintetizan hasta los tejidos consumidores; en otras palabras, es el siste- ma principal. Las principales lipoproteínas se indican en la Tabla 1. La lipoproteína (a) está presente de forma normal en el plasma, aunque normalmente no se incluye en los esquemas metabólicos.

Las lipoproteínas de alta densidad incluyen todo el conjunto de partículas que contienen Apo A, entre otras (Tabla 2). Su alta densidad indica que son muy ricas en proteínas. Se trata de un sistema complementario para el metabolismo de las lipo- proteínas de baja densidad, pero que cumple otras funciones, entre ellas es capaz de recoger coleste- rol de los tejidos.

Tabla 1. PRINCIPALES LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD

QM B-48 Transporte de triglicéridos

VLDL B-100, E, C-II Transporte de triglicéridos

IDL B-100, E Transporte de triglicéridos

LDL B-100 Transporte de colesterol

Lp (a) B-100, (a) Transporte de colesterol

Lipoproteína Proteínas Función

QM: quilomicrones; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoproteínas de densidad intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins); LDL: lipoproteínas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); Lp: lipoproteína.

Tabla 2. PRINCIPALES LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD

HDL-2 A-I, LCAT, LPT Transferencia de colesterol

HDL-3 A-I, LCAT, LPT Esterificación de colesterol

HDL-C A-I Transporte de colesterol

Lipoproteína Proteínas Función

HDL: lipoproteínas de alta densidad (High-Density Lipoproteins); LCAT: lecitina-colesterol-acil transferasa; LPT: proteínas transferidoras de lípidos.

Otras apoproteínas presentes en las HDL son las Apo C, de las que se han descrito varias (C-I, C-II, C-III), siendo la Apo C-II la más interesante.

También se han descrito las Apo D, J, H y K-45. La función de estas proteínas es mal conocida.

Además de la enzima LCAT, las HDL contienen otras como la paraoxonasa, la acetil hidrolasa del factor activador plaquetario y otras.

5. Síntesis de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad

La secreción de lipoproteínas tiene lugar funda- mentalmente en el intestino y en el hígado. En el primer caso, las lipoproteínas que se forman son denominadas quilomicrones y transportan la grasa de la dieta. En el segundo caso, las lipoproteínas que se forman son las VLDL y transportan la grasa sintetizada en el hígado.

La síntesis de grasa en el hígado tiene lugar me- diante la utilización de los ácidos grasos proceden- tes del tejido adiposo blanco o mediante la síntesis

de novo (lipogénesis) a partir de los glúcidos en exceso. También hay que contar con la grasa trans- portada por los quilomi- crones y no utilizada por los tejidos periféricos, que acaba retornando al hígado (Figura 2).

La secreción en el caso del hígado es direc- ta a la sangre, pero, en el caso del intestino, tiene lugar a la linfa y poste- riormente a la sangre al verterse a la misma en el canal torácico. Altera- ciones en el transporte linfático, como la linfan- giectasia, impiden que la grasa de la dieta alcance la circulación y pueden explicar algunos casos de hipolipemia.

El proceso de secreción de lipoproteínas ocurre como cualquier proceso de secreción proteica. En este caso la proteína a secretar, la Apo B, una pro- teína muy grande y muy hidrofóbica, acoge los lípi- dos presentes en el entorno del retículo endoplás- mico (Figura 3). Los lípidos como el colesterol o los fosfolípidos siempre se encuentran asociados a esas membranas. Los triglicéridos alcanzan el re- tículo gracias a proteínas transferidoras de lípidos.

La proteína viaja al Golgi, donde sigue acogiendo lípidos y donde sufre procesos de glicosilación, fosforilación, acilación. Cuando la cantidad de tri- glicéridos es adecuada, la proteína se desprende de las membranas quedando en el lumen de vesículas de secreción. Finalmente es secretada mediante exocitosis de las vesículas.

El tiempo de paso de la Apo B por el sistema secretor es bastante lento y ello permite su re- gulación por numerosos factores hormonales. La insulina y los glucocorticoides activan la secreción, mientras que el glucagón, las catecolaminas y las hormonas tiroideas la inhiben. Los efectos de la dieta se tratarán más adelante.

Los procesos de secreción son similares en el intestino y en el hígado pero la apoproteína es diferente. En el hígado se trata de Apo B-100,

Origen y destino de la grasa de la dieta. Se han incluido los tejidos que utilizan la

grasa con independencia del destino final de la misma. AG: ácido graso; TG: triglicérido; B-48 y B-100: apolipoproteínas; GLU: glucosa; TAB: tejido adiposo blanco; QM: quilomicrón; VLDL:

lipoproteína de muy baja densidad.

mientras que en el intestino, de la Apo B-48. Esta apoproteína es una forma truncada (se produce por la aparición de un codón de terminación en la posición 2153) de la Apo B-100, siendo ambas codificadas por el mismo gen. La Apo B-48 es algo menor (2.152 aminoácidos) que la mitad de la Apo B-100 (4.563 aminoácidos). Esa pequeña diferencia es de gran trascendencia, ya que los aminoácidos que le faltan son necesarios para establecer la inte- racción con los receptores. De hecho, la Apo B-48 no interacciona con ningún receptor.

Otro aspecto diferencial es la presencia de la apoproteína E. Esta proteína se sintetiza ex- clusivamente en el hígado. No obstante, al ser una proteína pequeña, puede encontrarse en los quilomicrones a los que se une una vez que éstos interaccionan con las VLDL en el plasma.

6. Alteraciones en

los procesos de secreción de las lipoproteínas

La falta de secreción de Apo B origina un con- junto de trastornos denominado abetalipoprotei-

nemia (Tabla 3). En ellos, los niveles de trigli- céridos son muy bajos en el plasma al no existir lipoproteínas de baja densidad. La forma clásica se debe al defecto en la proteína transferidora de lípidos de los microsomas y afecta tanto al hígado como al intestino, no observándose ni quilomi- crones ni VLDL en el plasma. Existe también la denominada abetalipoproteinemia con retención selectiva de quilomicrones, que afecta exclusiva- mente al proceso de glicosilación intestinal, y en donde no hay quilomicrones, pero sí VLDL en el plasma.

En ocasiones se observa otra forma truncada de la Apo B, la Apo B-49,6, que tampoco interac- ciona con receptores y que origina una alteración denominada abetalipoproteinemia normotriglice- ridémica. La denominación puede inducir a con- fusión. De hecho la normotrigliceridemia indica que se secreta Apo B, pero ésta no es detectable con los anticuerpos con los que se determina la apolipoproteína B-100 y por ello se habla de abetalipoproteinemia.

La falta de transporte de lípidos conlleva la falta de transporte de vitaminas liposolubles. La escasez de vitaminas como la E, puede originar trastornos neurológicos importantes, habién-

Ensamblaje y secreción de lipoproteínas de baja densidad. Se indica que el proceso tiene lugar en la parte interna de las membranas del retículo endoplásmico y sistema de Golgi. Apo: apoproteína; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad; FL:

fosfolípido; CNE: colesterol no esterificado; TG: triglicérido; MTP: proteína transferidora de triglicéridos de los microsomas.

dose descrito situaciones de ataxia motora.

Igualmente, la escasa síntesis de QM hace que la grasa se quede en el intestino y se produzca esteatorrea.

La falta de lipoproteínas puede originar anemia hemolítica. Cuando no existen QM ni VLDL, la actividad de la enzima LCAT presente en el sistema HDL actúa sobre los eritrocitos.

El resultado de la actuación de esta enzima (ver más adelante) es la retirada de colesterol de las membranas de los eritrocitos, lo que los defor- ma notablemente (acantocitosis), favoreciendo su destrucción.

7. Alteraciones en los procesos de síntesis de las lipoproteínas

El aumento de lípidos hepáticos origina hiperli- pemia. Los lípidos no suelen acumularse en el híga- do, ya que suele haber siempre suficiente cantidad de apoproteínas disponibles para la secreción. La acumulación (esteatosis) resulta un estorbo al fun- cionamiento hepático y se produce cuando existe un deterioro notable del hígado, como ocurre, por ejemplo, en la cirrosis.

El aumento de lípidos hepáticos tiene lugar en circunstancias muy variadas. Entre ellas, cabe des- tacar el consumo de azúcares y el de alcohol, y la diabetes (Tabla 4).

Tanto con el consumo excesivo de azúcares como en la diabetes, el desencadenante de la hiperlipemia es la abundancia de glucosa, que fa- vorece la formación de ácidos grasos, así como de glicerol. En el caso de la diabetes, además, se suma la avalancha de ácidos grasos procedentes del teji- do adiposo que llegan al hígado.

En el alcoholismo la hiperlipemia responde a va- rias alteraciones hepáticas. El aumento de NADH que origina el consumo de alcohol produce un aumento de glicerol fosfato por desplazamiento de intermediarios de la glucólisis. Por otra parte, la al- teración de las mitocondrias bloquea la oxidación de los ácidos grasos.

El aumento de la síntesis de apoproteínas puede originar hiperlipemia. Se han descrito elevaciones en casos de sobre expresión de Apo B (hiperapobeta- lipoproteinemia) y en el síndrome nefrótico. En el síndrome nefrótico la pérdida de proteínas por la orina ejerce un estímulo importantísimo de la sínte- sis hepática de proteínas, lo que conduce al aumento de las apoproteínas. La inducción afecta a muchas proteínas y su objetivo es compensar las pérdidas y mantener de esa forma una presión oncótica sufi- ciente para que no disminuya la volemia.

La alteración de la apoproteína E origina una hiperlipemia conocida como disbetalipoproteine- mia. El origen de la elevación de los triglicéridos está en un defecto en la interacción con el recep- tor. Su estudio se realizará más adelante conjun- tamente con otras alteraciones relacionadas con los receptores.

Tabla 3. DIFERENTES FORMAS DE ABETALIPOPROTEINEMIA

Abetalipoproteinemia Déficit de MTP Hipotrigliceridemia muy marcada

Escasos QM y VLDL

Abetalipoproteinemia con retención selectiva de QM

Déficit de glicosilación Hipotrigliceridemia posprandial Escasos QM

Abetalipoproteinemianormotriglicerid émica

Apo B-49,6 Ninguna

Trastorno Etiología Modificaciones plasmáticas

QM: quilomicrones; VDLD: lipoproteínas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); MTP: proteína transferidora de triglicéridos de los microsomas.

8. Hidrólisis de los triglicéridos por la lipoproteína lipasa

Los triglicéridos contenidos en las lipoproteínas son utilizados por aquellos tejidos que contienen en sus endotelios la enzima lipoproteína lipasa (LPL). Los déficit de LPL originan hipertriglice- ridemia muy marcada. Puesto que no se puede utilizar la grasa de la dieta, se recomienda limitar la ingesta a unos 20 g/día. De no limitarse la grasa, los trastornos más frecuentes son las alteraciones pancreáticas y los xantomas cutáneos eruptivos.

Suelen aparecer tras episodios de fuerte dolor abdominal y son frecuentes en los niños.

La LPL origina la hidrólisis de los triglicéridos liberando los ácidos grasos que difunden al interior del tejido (Figura 4). La enzima se incrusta en las lipoproteínas y va vaciando de triglicéridos la misma, lo que origina grandes cambios en las partí- culas que se analizarán más adelante.

Los tejidos más ricos en LPL y por tanto los destinos mayoritarios de los triglicéridos son el músculo y el tejido adiposo. La glándula mamaria es otro tejido con elevada cantidad de LPL. En el hígado, el proceso es especial, como se verá más adelante. El hígado capta los triglicéridos exceden- tes del consumo de los tejidos periféricos, por lo que no es un destino propiamente dicho.

En el músculo, los ácidos grasos se consumen para la obtención de energía. En el tejido adiposo se

almacenan de nuevo como triglicéridos para, en situaciones de falta de glucosa, volver a hidrolizarse y salir a la sangre. Los ácidos grasos así liberados y transportados por la albúmina pueden ser consu- midos por el músculo y otros tejidos. Los ácidos grasos captados por la glándula mamaria, una vez convertidos en triglicéridos pasarán a la leche. En el caso del hígado, como se ha indicado, la hidrólisis de las lipoproteínas supone el retorno de todos los elementos no utilizados por los tejidos periféricos y que serán empleados para la síntesis de nuevas lipoproteínas.

En el ayuno, cuando los triglicéridos plasmáticos están bajos, el destino mayoritario es el músculo.

En el periodo posprandial, cuando los triglicéridos plasmáticos están altos, se almacenan en el tejido adiposo. La LPL del tejido adiposo tiene una afinidad menor que la del músculo por las lipoproteínas; por tanto, cuando las concentraciones de lipoproteínas son bajas, apenas las utiliza. Esta regulación básica, pero suficiente, se completa con los efectos de di- versas hormonas (Tabla 5). En la glándula mama- ria, aunque la K

es alta, el efecto de la prolactina y la resistencia insulínica hacen que se desvíe una gran cantidad de triglicéridos para la lactancia.

En el hígado fetal existe LPL, pero su expresión va disminuyendo con el desarrollo, de forma que apenas es detectable en el adulto. El fenómeno es similar al que ocurre con la α-fetoproteína. En el adulto se encuentra una lipoproteína lipasa espe- cial denominada lipasa hepática.

Tabla 4. HIPERLIPEMIAS DE ORIGEN EN LA SÍNTESIS DE LIPOPROTEÍNAS

Hiperlipemia tipo IV Consumo de azúcares Diabetes

Hipertrigliceridemia Aumento de VLDL

Hiperlipemia tipo V Alcoholismo Hipertrigliceridemia muy marcada

Aumento de QM y VLDL Hiperapo-β-lipoproteinemia Síntesis de Apo B-100 Hipertrigliceridemia

Aumento de VLDL Síndrome nefrótico Activación de la síntesis

de apoproteínas

Hipertrigliceridemia Aumento de VLDL

Trastorno Etiología Modificaciones plasmáticas

QM: quilomicrones; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoproteínas de den- sidad intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins).

Los tipos de hiperlipemia se corresponden con la clasificación de la OMS.

La lipasa hepática homóloga a la LPL y a otras lipasas, a diferencia de la LPL de los tejidos perifé- ricos, tiene una importante actividad fosfolipasa y actúa sobre partículas pequeñas. El resultado de la acción puede ser doble: la hidrólisis de triglicéridos (que ocurre, principalmente, con lipoproteínas de tamaño reducido) o la destrucción de la lipopro- teína si el tamaño es muy pequeño. Como se verá más adelante, la acción ocurre fundamentalmente sobre las HDL.

9. Cofactores de la lipoproteína lipasa

La lipoproteína lipasa es una ectoenzima. Se tra- ta de una proteína de secreción que queda atra- pada en los endotelios en virtud de su interacción con los proteoglicanos del tipo heparán sulfato y otros componentes externos de las membranas (Figura 5). El conocido hecho de que la hepa- rina induce una rápida bajada en los triglicéridos

en distintos puntos del endotelio, descargándose los triglicéridos poco a poco. Apo: apoproteína; QM: quilomicrón; VLDL: lipo- proteína de muy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrón; IDL: lipoproteína de densidad intermedia; HDL: lipoproteína de alta densidad; AG: ácido graso; TG: triglicérido; LPL: lipoproteína lipasa.

Tabla 5. CARACTERÍSTICAS DE LA LIPOPROTEÍNA LIPASA EN DIVERSOS TEJIDOS

Músculo Baja HT, GC Insulina

Tejido adiposo Alta Insulina, HT, GC Adrenalina

Glándula mamaria Alta Prolactina

Tejido K_m Estimulan Inhiben

K_m: constante de Michaelis; HT: hormonas tiroideas; GC: glucocorticoides.

plasmáticos (“poder clarificante” de la heparina) se debe a su capacidad de atrapar más LPL, por su similitud con los heparán sulfatos.

La LPL puede liberarse de los endotelios y de hecho se libera, ya que su destrucción tiene lugar en el hígado. La enzima puede viajar unida a distintas lipoproteínas, muy especialmente a las HDL. La LPL también puede ser captada por la célula endotelial.

Existe un ciclo de captación de la enzima y reenvío a la superficie en la célula endotelial. Las concentra- ciones intracelulares de ácidos grasos parecen ejer- cer un control sobre la salida, lo que se sumaría a los otros efectos reguladores antes señalados.

La interacción de la LPL con las lipoproteínas tiene lugar por la apoproteína C-II. Esta proteína favorece el acoplamiento entre la enzima y la par- tícula a fin de hidrolizar los triglicéridos conteni- dos en el interior. Por otra parte, la interacción sirve para anclar durante más tiempo las partículas al endotelio, lo que evita, así, que sean arrastradas por el torrente sanguíneo. De la importancia de estas interacciones da cuenta el hecho de que la falta de Apo C-II anule la actividad LPL, originando hipertrigliceridemia, igual que si faltase la enzima,

aunque los síntomas son más suaves y aparecen más tardíamente.

La Apo C-II debe unirse a los quilomicrones y VLDL en la circulación, ya que no se encuentran en las lipoproteínas nacientes. Esta proteína se secreta dentro de las HDL, como se verá más adelante.

Algunos autores han denominado el proceso de captación de Apo C-II como de maduración de esta partículas, ya que, como se ha visto, estas lipo- proteínas no se podrían hidrolizar por la LPL sin la apoproteína.

10. Transformaciones de las lipoproteínas tras la lipólisis

Tras la acción hidrolítica de la LPL sobre quilomi- crones y VLDL, las partículas que han perdido parte de su contenido en triglicéridos se desprenden de parte de la envoltura superficial, que al quedarse vacías las haría muy inestables (Figura 4). De esa forma, quedan como partículas más pequeñas de-

nominadas remanentes.

A los remanentes de las VLDL se les denomina lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Como se muestra en la Figura 6, la superficie de las lipo- proteínas tras la lipólisis puede adoptar pliegues que pueden desprenderse, al estar constituidos por lí- pidos polares (fosfolípidos y colesterol no esterifica- do) y proteínas. El proceso recuerda a una gemación.

Las partículas des- prendidas con forma de discos tienen mucha semejanza a las lipopro- teínas HDL-3 (ver más adelante), siendo, a veces, imposible distinguirlas.

De hecho, las proteínas que contienen pueden haberlas recibido de las HDL, como es el caso de

Síntesis y localización de la lipoproteína lipasa. Los heparán sulfatos se encuen-

tran en toda la superficie del endotelio, aunque sólo se muestra una zona. Apo: apoproteína;

LPL: lipoproteína lipasa; AA: aminoácidos.

la Apo C-II. También cabe pensar que los elementos que se desprenden se unan a las HDL ya existentes y formen parte de ellas. En un sentido amplio, se puede decir que la acción de la LPL en las lipoproteínas genera lipoproteínas HDL.

La falta de la actividad LPL da lugar a una menor producción de HDL-3 y, de otra parte, el mayor contenido en triglicéridos de las HDL las hace más susceptibles de destruc- ción por la lipasa hepática, lo que conduce también a su disminución. Teniendo en cuenta estos hechos, es lógico pensar que las hiper- trigliceridemias debidas a falta de actividad lipolítica, por tener menor cantidad de HDL, deben ser conside-

radas como un factor de riesgo aterosclerótico.

La pérdida de elementos de superficie no es el único cambio. Los remanentes pueden recibir colesterol esterificado en intercambio por triglicé- ridos por acción de las proteínas transferidoras de lípidos de las HDL (Figura 7).

La pérdida de triglicéridos en una IDL y la ga- nancia de colesterol esterificado configuran una partícula formada por Apo B-100 y colesterol en su interior que se conoce como LDL. Las otras proteínas que pudiera llevar la IDL también se transfieren a medida que la partícula se hace más pequeña. En realidad, las LDL contienen casi exclusivamente colesterol esterificado en su inte- rior y Apo B-100 en su exterior. Estas LDL ahora transportan colesterol y no triglicéridos hacia los tejidos periféricos.

11. Captación de los

remanentes de lipoproteínas

Las lipoproteínas remanentes de la lipólisis por la LPL, esto es, los remanentes de quilomicrón y

los de VLDL (IDL) pueden interaccionar con los receptores hepáticos merced a su Apo E.

Como se indicó anteriormente, esta apopro- teína se sintetiza en el hígado y se secreta como parte de las VLDL, pero, como también se indicó, puede transferirse a los quilomicrones, por lo que ambas lipoproteínas pueden ser captadas por el hígado.

En el hígado, existen varios tipos de receptores con afinidad por la Apo E. Las lipoproteínas con Apo E pueden interaccionar con los receptores Apo E específicos y también con los receptores Apo B-100 (la afinidad del receptor por la Apo E es incluso mayor que por la Apo B-100). En rea- lidad, los receptores para la Apo B-100 debieran denominarse receptores Apo B/E. El receptor Apo B/E está regulado por los niveles intracelula- res de colesterol (ver más adelante), mientras que el receptor Apo E no lo está. Esto significa que el hígado, por poseer el receptor Apo E permite la captación de lipoproteínas en cualquier circuns- tancia.

Por lo que al flujo de lípidos se refiere, la capta-

ción de lipoproteínas remanentes puede concebir-

se como un atajo del ciclo general. De este modo

Formación de HDL tras la lipólisis y remodelación de las lipoproteínas ricas

en triglicéridos. Al perder componentes internos, se producen muchas modificaciones en la

superficie del tipo de la indicada. AG: ácido graso; TG: triglicérido; CNE: colesterol no esterifi-

cado; CE: colesterol esterificado; LPL: lipoproteína lipasa; LCAT: lecitina-colesterol-acil transfe-

rasa; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad.

los lípidos liberados al plasma vuelven al hígado tras dejar cierta cantidad de ácidos grasos en los tejidos periféricos pero con todo el colesterol con el que salieron.

Como se verá más adelante, el aporte de colesterol a los tejidos periféricos tiene lugar por las LDL, que proceden de las IDL no capta- das por el hígado.

Así, puede entenderse que el colesterol de la dieta, transporta- do por los quilomicrones se dirige básicamente al hígado. El hígado, en función de la cantidad de coleste- rol que recibe, ajusta la síntesis de novo del mismo y permite regular los niveles totales de colesterol.

Por tanto, el colesterol que se di- rige a los tejidos es el ingerido en la dieta más el que sea necesario sintetizar en función de la demanda de los tejidos.

No se han descrito alteraciones en el receptor Apo E, pero sí una alteración de la Apo E que impide su interacción con el receptor. El trastorno se denomina disbetalipo- proteinemia. Las consecuencias son el mantenimiento de lipoproteínas

remanentes en gran cantidad (denominadas β-flo- tantes por tener una densidad ligeramente inferior a las LDL o β-lipoproteínas). Estas lipoproteínas no parecen ser utilizadas eficientemente por la LPL ni interaccionan con los receptores Apo B/E de los tejidos periféricos, quedando en circulación duran- te mucho tiempo. Como se explicará más adelante, son muy aterogénicas, al poderse modificar con facilidad.

12. Captación de

lipoproteínas de baja densidad

Como se ha indicado, tras la lipólisis de las lipo- proteínas se generan remanentes, muchos de los cuales son captados por el hígado. Otros sufren intercambios de lípidos y acaban convirtiéndose en LDL (Figuras 7 y 8). Las LDL son vehículos

de colesterol y aportan el mismo a aquellos tejidos que presenten en su superficie el receptor Apo B/E.

Las LDL no captadas quedan circulando o son reco- gidas por los macrófagos y destruidas.

Todos los tejidos expresan el receptor B/E siem- pre que necesiten colesterol, lo cual coincide fun- damentalmente con la síntesis de membranas y lo reprimen cuando la concentración intracelular es elevada, ya que la acumulación de colesterol no es deseable en ninguna célula. El aporte a los tejidos esteroidogénicos se tratará más adelante, al hablar de las HDL.

El acúmulo de colesterol intracelular puede ser un problema para las células. El colesterol no esterificado se inserta en las membranas en las que aporta rigidez. El acúmulo de colesterol en las membranas puede provocar la pérdida de la actividad de muchas proteínas de membrana a consecuencia de la rigidez impuesta. Una forma en la que la célula se defiende es esterificándolo,

Transferencia de lípidos entre lipoproteínas. Se han destacado los movimientos de colesterol y triglicéridos. VLDL: lipoproteína de muy baja densidad;

HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad; LCAT: le- citina-colesterol-acil transferasa; AG: ácido graso; FL: fosfolípido; CNE: colesterol no

esterificado; CE: colesterol esterificado; TG: triglicérido; LPL: lipoproteína lipasa; LPT:

proteína transferidora de lípidos; LH: lipasa hepática; Apo: apoproteína.

la otra es impidiendo su entrada, que es lo mismo que decir la de la lipoproteína.

La esterificación del colesterol, que tiene lugar por la enzima acil-CoA-colesterol-acil trans- ferasa (ACAT), aunque resuelve el problema fundamental, puede conducir a la vacuolización de la célula cuando la concentración es muy alta. Así ocurre en los macrófagos, lo que les da un aspecto característico y que ha dado lugar a la denominación de “células espumosas” (ver más adelante).

Cuando los tejidos no expre- san receptores, las lipoproteínas quedan en la circulación (Figu- ra 8). Esto puede explicar el aumento de colesterol con la edad. Así, la disminución en el crecimiento, esto es, la menor necesidad de colesterol para hacer membranas hace que dis- minuyan los receptores.

El hígado no es una excepción y, como los demás tejidos, tam- bién modula la entrada de estas partículas en función del coles- terol intracelular. En el caso del

hígado, el colesterol se utiliza, además de para hacer membranas, para la síntesis de sales biliares.

Éstas, junto a la considerable cantidad del mismo que se vierte a la bilis, constituyen una vía de salida del colesterol de la circulación. De hecho, una de las estrategias que se usan para rebajar las hipercolesterolemias es inducir la salida de ácidos biliares a fin de que vuelvan a expresarse recep- tores y se capten más LDL.

13. Características del receptor B/E

El receptor B/E une lipoproteínas que conten- gan Apo B-100 o Apo E, pero no Apo B-48. Así, los ligandos de este receptor son, además de las LDL (con sólo Apo B-100), las IDL (con Apo B-100 y

Apo E), las HDLc (con Apo E) y otras lipoproteínas como las β-flotantes (con Apo B-100 y Apo E), la lipoproteína (a) [con Apo B-100 y Apo (a)], pero nunca los quilomicrones ni sus remanentes. Aun- que las VLDL contienen Apo B-100 y Apo E, por su gran tamaño no son tampoco ligandos.

En cuanto a la interacción con las LDL, se conoce que hay diferencias entre subfraccio- nes. Dentro de las LDL hay que considerar dos subfracciones: las LDL densas y las menos densas.

A estas fracciones se las conoce también como LDL tipos B y A, respectivamente. Las LDL den- sas son características de la hiperlipemia familiar combinada, y se diferencian de las menos densas por su menor contenido en ácido siálico y en lí- pidos. Por su pequeño tamaño interaccionan mal con el receptor, y ésta puede ser la razón de la alta incidencia de aterosclerosis en la hiperlipe- mia familiar combinada.

Figura 8.

Origen y destino del colesterol plasmático. Se ha destacado la regu-

lación de los receptores por el colesterol. QM: quilomicrón; VLDL: lipoproteína de

muy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrón; IDL: lipoproteína de densidad

intermedia; LDL: lipoproteína de baja densidad; LDL modif.: lipoproteína de baja

densidad modificada; LPL: lipoproteína lipasa; LCAT: lecitina colesterol acil transfe-

rasa; E-R: receptor de la Apo E; B/E-R: receptor de la Apo B-100/E; SRA: receptor

Como habrá podido observarse, el tamaño juega un papel importante. Así, para lipoproteínas con la misma apoproteína, cuando disminuye el tamaño (LDL densas) o cuando aumenta (VLDL) las interacciones disminuyen. Ello puede explicarse a la vista del proceso de entrada de la lipoproteína, que requiere de la invaginación de la membrana para formar el endosoma (Figura 9). Cuando el tamaño es inadecuado, no se puede formar el endosoma.

Los receptores B/E se encuentran ubicados en invaginaciones de la membrana denominados

“hoyos revestidos”. El revestimiento lo constituye una proteína rígida llamada clatrina, que mantiene los receptores presentes en dicho hoyo agrupados (Figura 9). Al entrar una lipoproteína, la atrac- ción entre receptores y apoproteínas hace que se muevan todos ellos hasta englobarla. Al tiempo que se mueven, arrastran la clatrina, la cual tira de la membrana hasta cerrar el hoyo en torno a la lipoproteína. El proceso no podría hacerse sin el concurso de la clatrina, ya que los receptores po- drían moverse libremente en la membrana y nunca formarían el endosoma.

Los endosomas que contienen las lipoproteínas se fusionan con los lisosomas. Al fusionarse se pone en contacto la lipoproteína con el arsenal de enzimas hidrolíticas de éstos, que acaban descom- poniendo la lipoproteína (Figura 10).

Los receptores son reutilizados más de una vez.

Los cambios de pH que tienen lugar en los endo- somas a medida que se fusionan con los lisosomas facilitan que se desprendan los receptores y pue- dan volver de nuevo a la membrana.

El colesterol se libera al citoplasma en su forma no esterificada desde los lisosomas y se dirige al retículo endoplásmico. El aumento de colesterol en el retículo altera la fluidez de esas membra- nas, de tal forma que disminuye la actividad de la enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. Esta disminución supone la inhibición de la síntesis de novo de colesterol.

Por otro lado, el colesterol no esterificado del retículo inhibe la proteolisis del precursor de las proteínas de unión al elemento regulador del gen del receptor B/E. Estas proteínas SREBP son fac- tores de transcripción. Las SREBP son parte de una proteína precursora que se encuentra en el retículo. Cuando hay poco colesterol en el retícu- lo se produce la proteólisis y las SREBP migran al núcleo iniciando la transcripción, que conduce a la expresión de receptores en la membrana. Cuando hay mucho colesterol, no se forman estos factores de transcripción (ver Capítulo 1.31).

En tejidos exportadores de lipoproteínas como el hígado, el colesterol también puede incorporar- se a las lipoproteínas nacientes como tal o una vez esterificado. Rara vez se acumula como colesterol esterificado (ver más adelante).

14. Captación de

lipoproteínas modificadas

Las modificaciones son fundamentalmente el re- sultado de reacciones de oxidación y acetilación. La oxidación parece ser el proceso más frecuente y se lleva a cabo por enzimas liberadas por los macró- fagos, como la lipooxigenasa, la mieloperoxidasa, la ceruloplasmina, etc. El resultado es la formación de peróxidos y oxisteroles que alteran la estructura de la lipoproteína, así como la fragmentación de la apoproteína.

Estos procesos tienen lugar principalmente en las lipoproteínas que entran en el espacio extra- vascular (normalmente, en la íntima arterial). La presencia de proteoglicanos favorece la modifica- ción, al mantenerlas retenidas (Figura 11). Tam-

teínas a través del receptor B/E. Se han omitido los pasos in-

termedios que llevan al cierre del hoyo revestido y formación

del endosoma. LDL: lipoproteína de baja densidad.

bién existen modificaciones en el seno del plasma, como, por ejemplo, la glicosilación en el caso de diabéticos.

Las lipoproteínas con lípidos oxidados se convier- ten en agentes muy lesivos para las células endotelia- les. Esto favorece la rotura del endotelio y la entrada en la íntima arterial de lipoproteínas. Asimismo, se comportan como potentes quimiotácticos y activa- dores para los monocitos, lo que origina la entrada de macrófagos. Estos dos procesos son cruciales en la formación del ateroma (Figura 11).

En los macrófagos, la captación de las lipoproteí- nas está mediada tanto por receptores B/E como por los receptores scavenger. A diferencia de los receptores B/E, los scavenger no están regulados por la concentración intracelular de colesterol; de ahí que los macrófagos puedan captar lipoproteí- nas sin límite.

Tras la interacción con el receptor, la lipoproteína se degrada completamente. El colesterol, a diferen- cia del resto de componentes, no es degradable y se acumula en forma de ésteres (Figura 11). La esterificación mediada por la enzima acil-CoA co- lesterol acil transferasa se ve estimulada por las lipo- proteínas oxidadas. El acúmulo puede ser tan grande que el macrófago llega a adoptar una forma de célula completamente llena de vacuolas (como los adipoci- tos), que se denomina célula espumosa. Estas células son típicas de los ateromas (ver Capítulo 4.19).

Los receptores scavenger, de los que se han des- crito varios tipos, son una clase de receptores que reconocen proteínas modificadas, tanto apopro- teínas como otras proteínas no relacionadas con los lípidos como colágeno o trombospondina. En realidad, recogen proteínas raras, de ahí su deno- minación (scavenger: basurero). Un tipo especial de

Metabolismo de las lipoproteínas y efectos del colesterol. CNE: colesterol no esterificado; CE: colesterol esterifica- do; ARH: proteína transferidora ausente en la hipercolesterolemia autosómica recesiva; ACAT: acil-CoA-colesterol-acil transferasa;

HMG-CoAR: hidroximetil-glutaril-coenzima A reductasa; Ac-CoA: acetil coenzima A; PREC: precursor; SREBP: factor de transcrip-

ción del gen del receptor B/E; RNAm: RNA mensajero.

estos receptores es el responsable de la entrada de colesterol de las HDL en los tejidos esteroido- génicos (ver más adelante).

Por lo que se refiere a las lipoproteínas, todas aquellas lipoproteínas que presenten apoproteínas raras serán captadas. Cabe recordar, por ejemplo, las β-flotantes, en las que existe una Apo E anómala o la lipoproteína (a), con la proteína (a), muy seme- jante al plasminógeno. Pero quizás la fuente prin- cipal sean las LDL que se hayan modificado. Dado que las LDL son partículas finales del metabolismo, que pueden quedar circulando durante tiempo, son por ello candidatas a sufrir modificaciones mucho más que cualquier otra lipoproteína cuya vida en circulación es menor.

Los macrófagos al destruirse dejan colesterol esterificado en la íntima arterial. Ese tipo de co- lesterol es imposible de retirar del lugar, dado que extracelularmente no hay enzimas para hidrolizar- lo. Por el contrario, mientras permanece en los ma- crófagos, dada la existencia de colesterol esterasas, puede ser hidrolizado y como tal retirado de la célula por las HDL (ver más adelante).

Se comprenderá fácilmente que la captación de lipoproteínas por los macrófagos y su posterior vertido son elementos clave en el proceso de

formación del ateroma. De ahí que una estrate- gia de lucha contra la aterogénesis sea impedir la oxidación, que conduce a la captación de las lipoproteínas, mediante antioxidantes. El probucol, la vitamina E, el β-caroteno, etc., se utilizan con ese objetivo (ver Capítulo 4.19).

15. Síntesis de lipoproteínas de alta densidad

La procedencia de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) es diversa. Ello es debido a que estas lipoproteínas son agrupaciones de lípidos con apoproteínas y enzimas de diversos orígenes.

La mayoría de las apoproteínas y todas las enzimas proceden del hígado, aunque hay proteínas que también se hacen en el intestino (Apo A-I), e inclu- so hay proteínas de procedencia exclusivamente intestinal como la Apo A-IV.

Las apoproteínas de las HDL por su menor ta- maño no engloban muchos lípidos. Esto hace que la estructura fundamental de la lipoproteína sea la de discos. Son proteínas pequeñas con hélices

Depósito de lipoproteínas en la íntima arterial y formación de ateromas. Los círculos representan el colesterol acumulado. La flecha indica la salida de dicho colesterol por la necrosis de los macrófagos. LDL: lipoproteína de baja densidad;

LDL ox: lipoproteína de baja densidad oxidada; CE: colesterol esterificado; VCAM: moléculas de adhesión; M-SCF: factor

estimulante de la proliferación de monocitos.

anfipáticas capaces de adherir lípidos anfipáticos como colesterol no esterificado o fosfolípidos.

La agrupación para formar la lipoproteína puede tener lugar intracelularmente, en la superficie de las células e incluso en el plasma (recuérdese que la lipólisis origina partículas HDL).

Los lípidos y proteínas que se encuentran en el retículo endoplásmico pueden unirse a la Apo A-I y otras proteínas. Las asociaciones lípido-proteína viajan desde el retículo a la membrana junto a proteínas del tipo caveolina. Estas últimas dirigen la partícula hacia zonas de la membrana (caveolas o rafts) que se caracterizan por su alto contenido en colesterol (Figura 12).

En las caveolas tienen lugar procesos de se- creción de fosfolípidos y colesterol mediante un mecanismo de intercambio entre las dos caras de la membrana. Al proceso se le conoce como

“flip-flop” y a las proteínas que lo mantienen flip- flopasas, las cuales son transportadores activos.

Una vez transportado el lípido al exterior de la membrana, puede quedar allí o desprenderse junto a alguna apolipoproteína que salga (como la Apo A- I), formando una HDL naciente con forma de disco.

A estas formas se las denomina HDL-3.

Los procesos flip-flop son generales en todas las membranas, siendo los responsables de man- tener la asimetría de las mismas. En las caveolas tienen significación especial por el acúmulo de

lípidos que allí tiene lugar; estos lípidos son por lo general secretados al exterior. El mecanismo también sirve para la salida de sustancias relati- vamente insolubles como la bilirrubina, los xeno- bióticos o los ácidos biliares. Así, en circunstancias de obstrucción biliar, se pueden detectar lipopro- teínas denominadas “X” (LpX) muy ricas en estos ácidos.

El transporte de la cara interna a la externa de la membrana tiene lugar por acción de las proteínas ABC. Las proteínas ABC son transportadores ac- tivos que consumen energía. De hecho su nombre proviene de su capacidad para enlazar ATP (ATP binding cassettes). Buena prueba de su dependencia de energía es el hecho de que en circunstancias de déficit energético, como ocurre en la diabetes, se produce una bajada de su actividad, lo que conduce a una disminución de las HDL plasmáticas.

De todas las proteínas ABC, la ABCA1 parece jugar el papel principal. El déficit de esta proteína es el responsable de la enfermedad de Tangier, un trastorno en el que no existen HDL en el plasma.

Las proteínas ABCA1 están reguladas por el nivel de colesterol esterificado. Así, cuando el nivel de colesterol esterificado aumenta en el citoplasma, se activa la salida de colesterol.

Se ha postulado que en la membrana de las célu- las existen proteínas capaces de interaccionar con la Apo A-I a modo de receptores (ver más adelante

apoproteína; CE: colesterol esterificado; ATP: adenosín trifosfato; ADP: adenosín difosfato; HDL: lipoproteína de alta densidad;

ABCA1: proteínas en cassette enlazantes de ATP tipo A1.

receptores de HDL). No están bien caracterizadas y bien podría tratarse de proteínas asociadas a las proteínas ABC.

16. Esterificación de colesterol en las lipoproteínas de alta densidad

La enzima lecitina-colesterol-acil transferasa (LCAT) presente en las HDL es la responsable de la esterificación del colesterol. La enzima transfie- re un ácido graso de un fosfolípido al colesterol formando colesterol esterificado y un lisofosfogli- cérido. El colesterol esterificado se internaliza en la HDL y el lisofosfoglicérido se libera. Las partí- culas HDL-3 discoides al ganar colesterol esteri- ficado adoptan entonces una forma esférica que se conoce como HDL-2 (Figura 13). La LCAT requiere una combinación específica de apopro- teínas para su funcionamiento. La Apo A-I resulta indispensable, mientras que la Apo A-IV supone una activación y la Apo A-II una inactivación.

El colesterol que se utiliza para la esterificación proviene en buena parte de las lipoproteínas que sufren la lipólisis, pero también de las membra- nas celulares. El colesterol recogido no vuelve al mismo lugar, pues como se ha explicado es inter- nalizado tras su esterificación. Por esta acción, se considera a estas lipoproteínas antiaterogénicas, ya que se oponen al acúmulo de colesterol en un sitio concreto.

De todos los mecanismos por los que las HDL pueden recoger colesterol de los tejidos el más efectivo es el ligado a la Apo A-I. Esta apoproteí- na parece interaccionar con otra proteína de la membrana de los tejidos, lo que induce la salida de colesterol. Por analogía a como tiene lugar la entrada de colesterol en los tejidos, a esta proteína se la considera como un receptor de las HDL. Como se ha explicado anteriormente, esta proteína puede formar parte del conjunto de proteínas ligadas a las ABC que participan en la formación de las HDL nacientes. Cuando la HDL contiene, además de la Apo A-I, la Apo A-II, el pro- ceso se impide.

Las HDL pueden ceder colesterol a diferentes tejidos. La cesión de colesterol a las glándulas

lipoproteína de alta densidad; QM: quilomicrón; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad; IDL: lipoproteína de densidad intermedia;

A-IR: receptor de Apo A-I; Apo: apoproteína; LCAT: lecitina colesterol acil transferasa; LPT1: proteína transferidora de lípidos tipo 1;

LH: lipasa hepática; SR-B: receptor scavenger tipo B.

adrenales y a los ovarios parece ser suficiente para suplir la síntesis de hormonas esteroides.

El otro destino del colesterol es el hígado. Las HDL-2 y especialmente las HDL-c pueden inte- raccionar con receptores. El mejor caracterizado es el receptor scavenger B1 (SR-B1), presente en los tejidos esteroidogénicos. En el hígado pueden interaccionar con los receptores Apo E o con los receptores B/E.

Parece claro que las HDL son redistribuidoras de colesterol entre los tejidos. En este sentido se ha fijado la atención exclusivamente en el retorno de colesterol desde los tejidos periféricos al híga- do. En cualquier caso, ha de quedar claro que la relación entre las HDL y su efecto antiaterógenico es una relación compleja, ya que el destino del co- lesterol de las HDL es variable.

17. Transferencia de lípidos en las lipoproteínas de alta densidad

Estos procesos están mediados por diversas proteínas transferidoras (Figura 7). Una de ellas, la LPT1 (también conocida como proteína trans- feridora de colesterol esterificado o CETP), es la encargada de intercambiar colesterol esterificado por triglicéridos. Otras, como la LPT2, intercambian fosfolípidos, así como otros lípidos, como el α-to- coferol. La Apo A-IV también media el proceso de intercambio de colesterol, así como el de vitaminas liposolubles.

El intercambio de colesterol esterificado por tri- glicéridos no altera la estructura de ninguna de las dos lipoproteínas participantes, dado que en ambos casos se trata de un lípido apolar y que ocupará el centro de la lipoproteína. No obstante, es de gran interés para entender el origen de las LDL, como se explicó anteriormente (Figura 7).

El intercambio de fosfolípidos tampoco altera las estructuras de las lipoproteínas participantes.

La significación de este intercambio se entiende cuando uno se fija en los fosfolípidos oxidados.

Estos lípidos oxidados, presentes en lipoproteínas como las LDL, pueden ser recogidos por las HDL y destruidos por enzimas como la paraoxonasa o la acetil hidrolasa, presentes en las HDL. Este he- cho es de enorme importancia en la génesis del

ateroma, ya que se opone a la modificación de las lipoproteínas.

Las HDL-2 tras los intercambios suelen enrique- cerse en triglicéridos (Figura 7) y, por tanto, se convierten en sustrato para la acción de la LPL o de la LH. La lipólisis de los triglicéridos convierte de nuevo a estas partículas en HDL-3.

Mención especial requiere la acción de la lipasa hepática (LH). Merced a su actividad fosfolipasa pro- voca la destrucción de la lipoproteína. Tanto el tama- ño como la presencia de Apo A-II facilitan la acción de la LH. Cuanto mayor es la partícula, mayor es la acción de la LH. Ello explica por qué disminuyen las HDL cuando existe un déficit de LPL, situación en la que el contenido en triglicéridos es mayor.

Las apoproteínas tras la acción de la LH quedan libres para formar otra vez HDL-3 o pueden unirse a las HDL-3 existentes. Algunas, como la Apo A-I, pueden circular hasta los túbulos renales, donde son destruidas.

18. Metabolismo de las lipoproteínas en el neonato

En el feto hay una escasa cantidad de lipopro- teínas, dado el escaso aporte de lípidos exógenos.

Cuando las concentraciones aumentan puede ser indicativo de un distrés fetal, como consecuencia de una falta de captación de ácidos grasos para la síntesis de surfactante pulmonar. Se han descrito todos los tipos, aunque parece que las HDL son las mayoritarias.

Las lipoproteínas son sintetizadas por el híga- do fetal. En ningún de los casos parece que las lipoproteínas atraviesen la placenta. La síntesis de triglicéridos tiene lugar fundamentalmente con los ácidos grasos de la madre. En este sentido, la placenta expresa una discreta actividad lipopro- teína lipasa.

Los ácidos grasos que alcancen el hígado pasan a

formar parte de las lipoproteínas dada la falta de car-

nitina que impide su oxidación. Estos ácidos grasos

se usan con fines biosintéticos como, por ejemplo,

para la síntesis de surfactante. Por lo que respecta al

colesterol las demandas para crecimiento son gran-

des y resultan satisfactoriamente cubiertas por una

actividad biosintética similar a la de adultos.

Las lipoproteínas aumentan durante el periodo fetal hasta el momento del nacimiento en que dis- minuyen. La disminución se debe fundamentalmen- te a la disminución de la lipogénesis hepática. En el momento del nacimiento están presentes todas las lipoproteínas salvo las VLDL.

La lipoproteína lipasa en los neonatos es muy baja, especialmente la del tejido adiposo, lo que permite que la mayoría de los triglicéridos se con- suman en lugar de almacenarse. La actividad es casi indetectable en neonatos prematuros o con retraso del crecimiento intrauterino, lo que significa que la alimentación con triglicéridos no es útil a pesar de ser la más energética en condiciones normales.

En el hígado de los neonatos se ha descrito la existencia de LPL (cosa que no ocurre en los adultos). Esta actividad permite al hígado captar la mayor parte de la grasa de la dieta para la síntesis de cuerpos cetónicos, que durante este periodo de ayuno son los combustibles básicos. De la exis- tencia de esta actividad puede explicarse la falta de VLDL antes mencionada.

La actividad LCAT es muy baja en los neonatos, aumentando rápidamente tras el nacimiento. En los recién nacidos prematuros es aún menor, lo que ex- plica la hiperfosfolipemia e hipercolesterolemia en respuesta a las emulsiones lipídicas como el Intrali- pid. La actividad LCAT no aumenta en prematuros alimentados parenteralmente, lo que sugiere que es necesario el desarrollo intestinal para normalizar la actividad enzimática. Como se ha mencionado antes, uno de los activadores de la LCAT es la apoproteína A-IV sintetizada exclusivamente en el intestino.

La instauración de la lactancia produce un au- mento significativo de las lipoproteínas LDL y un discreto aumento de las VLDL y HDL. La elevación de las LDL indica que el sistema funciona ya como se conoce en los adultos. Más aún, funciona muy bien, pues, a pesar de la sobrecarga de lípidos que supone la leche, sólo se observa un discreto au- mento de VLDL.

La leche materna favorece el proceso, ya que ejerce un papel estimulador sobre las actividades lipolítica y esterificante del colesterol. Otros tipos de lactancia pueden presentar deficiencias. Así, por ejemplo, los niños alimentados con leche materna presentan mayores niveles de HDL que los alimen- tados con fórmulas artificiales. Nuestro grupo de investigación encontró que los nucleótidos presen- tes en la leche materna inducen la síntesis de Apo

A-IV y en consecuencia activan la actividad LCAT y resultan de utilidad cuando se suplementan las fórmulas de recién nacidos prematuros. Como se describe en el Capítulo 1.16, los nucleótidos favorecen de una forma más amplia el desarrollo y maduración intestinal.

El metabolismo de las lipoproteínas evoluciona al del adulto incluso cuando los recién nacidos son alimentados parenteralmente. No obstante, el efecto de la alimentación enteral tiene una gran importancia, ya que el destete prematuro hace que el niño responda de forma anormal al colesterol de la dieta en edades posteriores. Al fenómeno se le ha denominado programación metabólica y, aunque mal definido, tiene que ver con el hecho de que durante la etapa perinatal la característica fundamental de todos los procesos metabólicos es su falta de regulación, que puede mantenerse des- regulada por algún efecto dietético indeseable.

19. Efectos de la dieta sobre las lipoproteínas

Muchos son los estudios que describen los efec- tos de la dieta sobre el metabolismo de las lipopro- teínas (Tablas 6 y 7) y muchas las propuestas de dietas para prevenir el avance de los procesos de aterosclerosis.

Como se muestra en la Tabla 6, el efecto de los ácidos grasos depende de su grado de insatu- ración y también del número de átomos de car- bono de su cadena. En general, los ácidos grasos saturados aumentan el cociente LDL/HDL y, por ello, no son aconsejables en las dietas preventivas de la aterosclerosis. Los ácidos grasos poliinsatu- rados y sobre todo los procedentes de aceites de pescado (series n-3) tienen efectos preventivos y por tanto recomendables. Los ácidos grasos monoinsaturados, como el oleico, tienen efectos intermedios entre los saturados y los poliinsatu- rados. Los derivados trans de los ácidos grasos monoinsaturados, que pueden encontrarse en los aceites vegetales sometidos a procesos de des- odoración, parecen comportarse como los ácidos grasos saturados.

El efecto beneficioso de los ácidos grasos poliin-

saturados está relacionado tanto con la disminución

de la síntesis de triglicéridos como de la secreción

de VLDL. La disminución puede ser debida a la alte- ración de la fluidez de las membranas del retículo o a la inhibición de la lipogénesis hepática.

La secreción de las VLDL es un proceso lento y que requiere que la Apo B disponga de una sufi- ciente cantidad de triglicéridos para desprenderse de las membranas. Los cambios en la fluidez pue- den afectar de forma significativa a ese despren- dimiento. Por otra parte, el incremento en ácidos grasos plasmáticos inhibe la síntesis de ácidos gra- sos hepática y con ello de triglicéridos.

La síntesis de ácidos grasos es el agente esti- mulador más potente de la secreción de VLDL. La síntesis de Apo B responde a las mismas señales que incrementan la lipogénesis. Los triglicéridos pueden dirigirse bien a la exportación como VLDL o a la oxidación. Cuando escasea la Apo B, los triglicéridos se dirigen al citoplasma y aumenta la oxidación de los mismos.

El efecto de la grasa no sólo depende de la composición de ácidos grasos, sino que también depende de la posición del ácido graso en los tri- glicéridos, ya que las diferentes lipasas hidrolizan los ácidos grasos de posiciones específicas. Así, los triglicéridos formados de forma aleatoria pueden prevenir el efecto negativo del consumo de la grasa saturada.

La grasa de la dieta, especialmente la saturada, como se ha explicado anteriormente, es la princi- pal causa de elevación de lipoproteínas LDL. Por otra parte, se ha sugerido que la concentración de colesterol en plasma es proporcional a la raíz cuadrada de su ingesta.

El consumo de fitosteroles (campesterol, sitos- terol y estigmasterol) junto a colesterol disminuye la absorción de colesterol. Algo parecido ocurre con el consumo de sustitutos de la grasa. En am- bos casos, al disminuir la absorción de colesterol,

LAS CONCENTRACIONES DE LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Nutriente Efecto

LDL: lipoproteínas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoproteínas de alta densidad (High-Density Lipoproteins); TG: concentración de triglicéridos.

Los aumentos se indican con signo +; las disminuciones, con signo -; y la ausencia de efecto, con 0.

a En sujetos normolipémicos.

Ácidos grasos

Esteárico (C18), palmítico^a 0

Palmítico (C16), mirístico (C14) y láurico (C12) +LDL +HDL

Cáprico (C10) y caprílico (C8) +LDL

Oleico (C18:1 n-9) +HDL

Trans C18:1 +LDL -HDL

Linoleico (18:2 n-6) y linolénico (C18:3 n-3) -LDL -HDL

Eicosapentaenoico (20:5 n-3) -TG +LDL +HDL

Esteroles

Colesterol +LDL

Fitosteroles -LDL

Tocoferoles 0

Tocotrienoles -LDL

disminuyen tanto las LDL como las HDL. La satura- ción de los esteroles aumenta la eficacia.

Por lo que respecta a los tocoferoles y tocotrie- noles, su efecto es fundamentalmente antioxidante y sólo los tocotrienoles en cantidades significativas parecen tener un efecto sobre las LDL.

Además de los lípidos, nutrientes como los azúcares, las proteínas o el ajo influencian el metabolismo de las lipoproteínas (Tabla 7). En muchos casos, los efectos aunque se sospechan no se han llegado a demostrar por ningún estu- dio. Para terminar, habría que distinguir entre los efectos sobre los lípidos en ayunas y los efectos posprandiales.

Hasta ahora la mayoría de los efectos que se describen se refieren a los efectos en ayunas, esto es, los efectos perdurables, y se ha prestado muy poca atención a los efectos posprandiales, a pesar de que los remanentes que se generan tras la co- mida son también aterogénicos.

Los efectos posprandiales conocidos permiten afirmar que la composición lipídica y glucídica de

la dieta determinan el aumento en la concentra- ción plasmática de triglicéridos o respuesta trigli- ceridémica.

Así, la respuesta es mayor cuando la dieta es muy rica en grasas, especialmente de tipo satura- do, o en sacarosa.

20. Lipoproteínas, genes y nutrientes

Las interacciones entre genes y nutrientes lo son en un doble sentido. Por una parte, el polimorfismo de la población para un gen determina la respuesta a una determinada dieta, y por otra los nutrientes modulan ciertos genes (ver Capítulo 1.31).

Hay varios ejemplos de cómo los sujetos con variantes genéticas de una proteína responden de forma diferente a la dieta. Así, en el caso de la apoproteína E, ya se comentó que la variante E

origina una hiperlipemia al no interaccionar con los

CONCENTRACIONES DE LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Nutriente Efecto

TG: concentración de triglicéridos; LDL: lipoproteínas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoproteínas de alta densidad (High-Density Lipoproteins).

Los aumentos se indican con signo +, las disminuciones, con signo -, y la ausencia de efecto, con 0.

Azúcares

Monosacáridos, disacáridos y almidón +TG

Fructooligosacáridos 0

Fibra soluble -LDL

Fibra insoluble 0

Leches fermentadas 0

Proteínas

Proteínas de soja -TG -LDL

Otros

Etanol a baja concentración +HDL

Etanol a alta concentración +TG

Ajo -LDL