KALETRA (lopinavir/ritonavir) comprimidos (lopinavir/ritonavir) solución oral

1 036-1188304 MASTER ESPAÑOL

KALETRA ^®

(lopinavir/ritonavir) comprimidos (lopinavir/ritonavir) solución oral Venta con receta médica

RESUMEN DE LA INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN

Este resumen de aspectos destacados no incluye toda la información necesaria para utilizar KALETRA con seguridad y efi cacia. Consulte la información completa de la prescripción de KALETRA.

KALETRA (lopinavir/ritonavir) Comprimidos Recubiertos con Película para Administración por Vía Oral

KALETRA (lopinavir/ritonavir) Solución para Administración por Vía Oral Primera Aprobación en EE.UU.: 2000

—— PRINCIPALES CAMBIOS EFECTUADOS RECIENTEMENTE ——

Advertencias y Precauciones, Síndrome de Reconstitución Inmune. (5.8) 02/2012

Indicaciones y Uso. (1) 01/2013

—————————— INDICACIONES Y USO ——————————

KALETRA es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos (edades de 14 días o más). (1)

——————— POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ——————

Comprimidos: pueden tomarse con o sin alimentos, deben tragarse enteros y no deben triturarse, romperse ni masticarse. (2)

Solución oral: se debe tomar con alimentos. (2)

No utilice la administración una vez al día de KALETRA en los siguientes casos:

• Pacientes infectados por el VIH-1 con tres o más de las siguientes sustituciones asociadas  con la resistencia a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. (2.1)

• Combinación con efavirenz, nevirapine, nelfinavir, carbamazepine, phenobarbital o phenytoin. (2.1, 7.3)

• Pacientes pediátricos. (2.2) Pacientes Adultos:

• 400/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg o 5 mL de solución oral) dos veces al día.

o

• 800/200 mg (cuatro comprimidos de 200/50 mg o 10 mL de solución oral) una vez al día en pacientes con menos de tres sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir. (2.1) Pacientes Pediátricos (edades de 14 días o más):

• La dosis dos veces al día se basa en el peso corporal o en el área de superficie corporal. (2.2) Terapia Concomitante en Adultos y Pacientes Pediátricos:

• Puede ser necesario realizar ajustes de la dosis de KALETRA cuando se administre con efavirenz, nevirapine o nelfinavir. (2.1, 2.2, 7.3)

La solución oral KALETRA no deberá administrarse a neonatos antes de alcanzar la edad postmenstrual de 42 semanas (contar desde el primer día del último período menstrual de la madre hasta el nacimiento y sumarle el tiempo después del nacimiento) y la edad postnatal de al menos 14 días (2.2, 5.2).

——— FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES ———

• Comprimidos recubiertos con película: 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir (3)

• Comprimidos recubiertos con película: 100 mg de lopinavir y 25 mg de ritonavir (3)

• Solución oral: 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir por mililitro (3)

—————————— CONTRAINDICACIONES ——————————

Hipersensibilidad a KALETRA (ej., necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) o a cualquiera de sus componentes, incluido el ritonavir. (4)

Coadministración con:

• fármacos cuya depuración dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas pueda traducirse en efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. (4)

• potentes inductores del CYP3A en los que una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de lopinavir pueda estar asociada con el riesgo de pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia y resistencia cruzada. (4)

———————— ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ————————

Se ha observado lo siguiente en pacientes tratados con KALETRA:

• Interacciones Farmacológicas: se pueden producir concentraciones plasmáticas mayores de medicación concomitante; considere el potencial de interacción farmacológica para reducir el riesgo de reacciones adversas graves o que supongan una amenaza para la vida. (5.1)

• Toxicidad en neonatos prematuros: la solución oral KALETRA no deberá usarse en neonatos prematuros en el período inmediato postnatal debido a posibles toxicidades.

No  se estableció una dosis segura y efectiva de la solución oral KALETRA en esta población de pacientes. (2.2, 5.2).

• Pancreatitis: se han producido fallecimientos; suspenda el tratamiento según se considere clínicamente apropiado. (5.3)

• Hepatotoxicidad: se han producido fallecimientos. Controle la función hepática antes del tratamiento y durante éste, especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas subyacentes, tales como hepatitis B y hepatitis C, o marcadas elevaciones de las transaminasas. (5.4, 8.6)

• Se han documentado casos de prolongación del intervalo QT y casos aislados de torsade de pointes, si bien no se han podido determinar las causas. Evite el uso en pacientes con síndrome congénito de QT largo, en aquellos con hipopotasemia y junto con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT. (5.1, 5.5, 12.3)

• En algunos pacientes, se puede producir la prolongación del intervalo PR. Se han documentado casos de bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado. Se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades preexistentes en el sistema de conducción, cardiopatía isquémica, miocardiopatía, cardiopatía estructural subyacente o cuando se administre con otros fármacos que puedan prolongar el intervalo PR. (5.1, 5.6, 12.3)

• Los pacientes pueden desarrollar diabetes mellitus o se pueden producir exacerbaciones de esta enfermedad, hiperglucemia (5.7), síndrome de reconstitución inmune (5.8) y redistribución/acumulación de la grasa corporal. (5.10)

• Aumento del colesterol total y de los triglicéridos. Realice un control antes del tratamiento y luego periódicamente. (5.9)

• Hemofilia: pueden ocurrir hemorragias espontáneas, es posible que sea necesario factor VIII adicional. (5.11)

—————————— REACCIONES ADVERSAS ——————————

Las reacciones adversas más frecuentes (más del 5%) fueron diarrea, náuseas, dolor abdominal, astenia, vómitos, dolor de cabeza y dispepsia. (6.1, 6.2)

Para informar sobre SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con AbbVie Inc. al 1-800-633-9110 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o visite el sitio web  www.fda.gov/medwatch.

—————— INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ——————

La coadministración de KALETRA puede alterar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos y otros fármacos pueden alterar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Es necesario tener en cuenta el potencial de interacciones farmacológicas antes del tratamiento y durante el mismo. (4, 5.1, 7, 12.3)

Consulte la sección 17 de INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN AL PACIENTE y la Guía del Medicamento

Revisado: 01/2013 INFORMACIÓN COMPLETA DE LA PRESCRIPCIÓN: CONTENIDOS*

1 INDICACIONES Y USO

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Pacientes Adultos

2.2 Pacientes Pediátricos

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Interacciones Farmacológicas - Inhibición de Enzimas CYP3A 5.2 Toxicidad en Neonatos Prematuros

5.3 Pancreatitis 5.4 Hepatotoxicidad

5.5 Prolongación del Intervalo QT 5.6 Prolongación del Intervalo PR 5.7 Diabetes mellitus/Hiperglucemia 5.8 Síndrome de Reconstitución Inmune 5.9 Aumento de Lípidos

5.10 Redistribución de la Grasa 5.11 Pacientes con Hemofi lia 5.12 Resistencia/Resistencia cruzada 6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos en Adultos

6.2 Experiencia en Ensayos Clínicos en Pacientes Pediátricos 6.3 Experiencia Posterior a la Comercialización

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Potencial de que KALETRA Afecte a Otros Fármacos 7.2 Potencial de que Otros Fármacos Afecten a Lopinavir

7.3 Interacciones Farmacológicas Conocidas y Otras Potencialmente Importantes 7.4 Fármacos sin Interacciones Observadas o Esperadas con KALETRA 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo 8.3 Madres Lactantes 8.4 Uso Pediátrico 8.5 Uso Geriátrico 8.6 Insufi ciencia Hepática 10 SOBREDOSIS

11 DESCRIPCIÓN

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de Acción 12.3 Farmacocinética 12.4 Microbiología

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Pacientes Adultos sin Terapia Antirretroviral Previa 14.2 Pacientes Adultos con Terapia Antirretroviral Previa

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2

En función del ASC:

ASC del paciente (m ² ) x Dosis recetada de lopinavir (mg/m ² ) = Dosis de lopinavir administrada (mg)

Si se utiliza la solución oral KALETRA, el volumen (mL) de solución KALETRA se puede determinar de la siguiente manera:

Volumen de solución KALETRA (mL) = Dosis administrada de lopinavir (mg) ÷ 80 (mg/mL) La dosis de la solución oral deberá administrarse mediante una jeringa de administración calibrada.

Antes de recetar comprimidos de KALETRA de 100/25 mg, se debe evaluar la capacidad de los niños para tragar los comprimidos intactos. Si un niño no puede tragar un comprimido de KALETRA con confiabilidad, se deberá recetar la formulación de KALETRA como solución oral.

Entre 14 días y 6 meses:

En los pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 14 días y 6 meses, la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir con la solución oral KALETRA es de 16/4 mg/kg o 300/75 mg/m ² dos veces al día. El médico deberá calcular la dosis adecuada en función del peso corporal o del área de superficie corporal.

Debido a que no existen datos sobre la dosificación cuando se administra con efavirenz, nevirapine o nelfinavir, se recomienda no administrar KALETRA en combinación con estos fármacos en pacientes <6 meses de edad.

Entre 6 meses y 18 años:

Sin Uso Concomitante de Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir Recomendaciones de dosis para solución oral

En niños de 6 meses a 18 años de edad, la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir con la solución oral KALETRA sin uso concomitante de efavirenz, nevirapine o nelfinavir es de 230/57.5 mg/m ² dos veces al día, sin exceder la dosis recomendada en adultos (400/100 mg [5  mL] dos veces al día). Si se prefiere la dosificación en función del peso, la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir en pacientes de <15 kg es de 12/3 mg/kg dos veces al día y la dosis para los pacientes de ≥15 kg hasta 40 kg es de 10/2.5 mg/kg dos veces al día.

Recomendaciones de dosis con comprimidos

La Tabla 1 presenta las recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 6 meses a 18 años de edad, basándose en el peso corporal o en el área de superficie corporal para comprimidos de KALETRA.

Tabla 1. Recomendaciones de Dosifi cación Pediátrica para Pacientes de 6 Meses a 18 Años de Edad, Basándose en el Peso Corporal o en el Área de Superfi cie Corporal para Comprimidos de KALETRA, Sin Uso Concomitante de Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir Peso Corporal (kg) Área de Superfi cie

Corporal (m ² )* Número recomendado de Comprimidos de 100/25 mg

Dos Veces al Día

15 a 25 ≥0.6 a <0.9 2

>25 a 35 ≥0.9 a <1.4 3

>35 ≥1.4 4 (o dos comprimidos de 200/50 mg)

* La solución oral de KALETRA está disponible para los niños con un ASC menor que 0.6 m ² o los que no pueden tragar un comprimido con confiabilidad.

Terapia Concomitante: Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir Recomendaciones de dosis para solución oral

Es necesario un aumento de la dosis de KALETRA hasta 300/75 mg/m ² cuando se coadministra la solución oral KALETRA con efavirenz, nevirapine o nelfinavir en niños (tanto en niños no tratados previamente como con experiencia terapéutica) de 6 meses a 18 años de edad, sin exceder la dosis recomendada en adultos (533/133 mg [6.5 mL] dos veces al día). Si se prefiere la dosificación en función del peso, la dosis recomendada en pacientes de <15 kg es de 13/3.25 mg/kg dos veces al día y la dosis para los pacientes de >15 kg hasta 45 kg es de 11/2.75 mg/kg dos veces al día.

Recomendaciones de dosis con comprimidos

La Tabla 2 presenta las recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 6 meses a 18 años de edad, basándose en el peso corporal o en el área de superficie corporal para comprimidos de KALETRA cuando se administra en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir.

Tabla 2. Recomendaciones de Dosifi cación Pediátrica para Pacientes de 6 Meses a 18 Años de Edad, Basándose en el Peso Corporal o en el Área de Superfi cie Corporal para Comprimidos de KALETRA, con Uso Concomitante de Efavirenz ^† , Nevirapine o Nelfinavir ^† Peso

Corporal (kg)

Área de Superfi cie Corporal (m ² )*

Número recomendado de Comprimidos de 100/25 mg Dos Veces al Día

15 a 20 ≥0.6 a <0.8 2

>20 a 30 ≥0.8 a <1.2 3

>30 a 45 ≥1.2 a <1.7 4 (o dos comprimidos de 200/50 mg)

>45 ≥1.7 5 [véase Posología y Administración, Pacientes Adultos (2.1)]

* La solución oral de KALETRA está disponible para los niños con un ASC menor que 0.6 m ² o los que no pueden tragar un comprimido con confiabilidad.

† Para obtener las dosis apropiadas para niños consulte las etiquetas del producto individuales.

14.3 Otros Estudios que Respaldan la Autorización en Pacientes Adultos 14.4 Estudios Pediátricos

16 CÓMO SUMINISTRAR/ALMACENAR Y MANIPULAR 16.1 KALETRA Comprimidos, 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir 16.2 KALETRA Comprimidos, 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir 16.3 KALETRA Solución Oral

17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN AL PACIENTE

* Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de la prescripción no están en la lista

INFORMACIÓN COMPLETA DE LA PRESCRIPCIÓN 1 INDICACIONES Y USO

KALETRA se indica en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos (edades de 14 días o más).

Se deberán tener en cuenta los siguientes puntos al iniciar el tratamiento con KALETRA:

• El uso de otros agentes activos con KALETRA se asocia con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento [véase Microbiología (12.4) y Estudios Clínicos (14)].

• Los análisis genotípico y fenotípico y/o el historial de tratamiento deberán guiar el uso de  KALETRA [véase Microbiología (12.4)]. El número de sustituciones basales asociadas  con la resistencia a lopinavir afecta a la respuesta virológica a KALETRA [véase Microbiología (12.4)].

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Los comprimidos de KALETRA se pueden tomar con o sin alimentos. Los comprimidos deberán tragarse enteras y no deberán triturarse, romperse ni masticarse.

La solución oral KALETRA se debe tomar con alimentos.

2.1 Pacientes Adultos

• KALETRA comprimidos 400/100 mg (administrado en forma de dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día.

• KALETRA solución oral 400/100 mg (5 mL) dos veces al día.

• KALETRA comprimidos 800/200 mg (administrado en forma de cuatro comprimidos de 200/50 mg) una vez al día en pacientes con menos de tres sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir.

• KALETRA solución oral 800/200 mg (10 mL) una vez al día en pacientes con menos de tres sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir.

La administración una vez al día de KALETRA no está recomendada en pacientes adultos con tres o más de las siguientes sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir:

L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V [véase Microbiología (12.4)].

KALETRA no deberá administrarse una vez al día en combinación con carbamazepine, phenobarbital y phenytoin [véase Interacciones Farmacológicas (7)].

Terapia Concomitante: Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir

[véase Farmacología Clínica (12.3) e Interacciones Farmacológicas (7.3)].

Los comprimidos y la solución oral de KALETRA no deberán administrarse en forma de régimen una vez al día en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir.

• Se recomienda un aumento de la dosis en todos los pacientes que utilicen los comprimidos de KALETRA. La dosis recomendada de comprimidos de KALETRA es de 500/125 mg (administrada en forma de cuatro comprimidos de 200/50 y un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir.

• Se recomienda un aumento de la dosis en todos los pacientes que utilicen la solución oral KALETRA. La dosis recomendada de la solución oral KALETRA es 533/133 mg (6.5 mL) dos veces al día en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir.

2.2 Pacientes Pediátricos

Los comprimidos y la solución oral KALETRA no deberán administrarse una vez al día en pacientes pediátricos <18 años de edad.

La solución oral KALETRA no deberá administrarse a neonatos antes de alcanzar la edad postmenstrual de 42 semanas (contar desde el primer día del último período menstrual de la madre hasta el nacimiento y sumarle el tiempo después del nacimiento) y la edad postnatal de al menos 14 días [véase Advertencias y Precauciones (5.2)].

La solución oral KALETRA contiene 42.4% (v/v) de alcohol y 15.3% (w/v) de propilenglicol.

Se deberá prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de KALETRA, a la transcripción del pedido de medicamentos, a la información de administración y a las instrucciones de  dosificación con el fin de minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis.

Esto es especialmente importante en el caso de los lactantes y niños pequeños. Se deberán tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se administran a pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses de edad para evitar la toxicidad de estos excipientes [véase Advertencias y Precauciones (5.2) y Sobredosis (10)].

El médico deberá calcular la dosis adecuada de KALETRA para cada niño en función del peso corporal (kg) o del área de superficie corporal (ASC) para evitar una dosis insuficiente o exceder la dosis recomendada para adultos.

El área de superficie corporal (ASC) se puede calcular de la siguiente manera:

Ht (Cm) x Wt (kg) 3600

• BSA (m

²

)=

La dosis de KALETRA se puede calcular en función del peso o del ASC:

En función del peso:

Peso del paciente (kg) x Dosis recetada de lopinavir (mg/kg) = Dosis administrada de lopinavir (mg)

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3

Consulte las Tablas 3 y 9 para obtener el listado de fármacos que están contraindicados para su uso con KALETRA debido a los eventos adversos que suponen una amenaza para la vida, las interacciones farmacológicas significativas o la pérdida de actividad virológica [véase Contraindicaciones (4) e Interacciones Farmacológicas (7)].

5.2 Toxicidad en Neonatos Prematuros

La solución oral KALETRA contiene excipientes de alcohol (42.4% v/v) y de propilenglicol (15.3% w/v). Cuando se administra concomitantemente con propilenglicol, el etanol inhibe competitivamente el metabolismo del propilenglicol, lo cual puede generar concentraciones elevadas. Los neonatos prematuros pueden estar en mayor riesgo de sufrir eventos adversos provocados por el propilenglicol debido a la capacidad disminuida de metabolizar el propilenglicol, generando acumulación y potenciales eventos adversos. Se informaron casos posteriores a la comercialización de toxicidad cardíaca con riesgo de muerte (incluso el bloqueo auriculoventricular completo, bradicardia y miocardiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que causan la muerte, principalmente en los neonatos prematuros que reciben la solución oral KALETRA.

La solución oral KALETRA no deberá usarse en neonatos prematuros en el período inmediato postnatal debido a posibles toxicidades. No se estableció una dosis segura y efectiva de la solución oral KALETRA en esta población de pacientes. Sin embargo, si el beneficio de usar la solución oral KALETRA para tratar la infección por VIH en bebés inmediatamente después del nacimiento aumenta los riegos potenciales, los bebés deben ser monitoreados de cerca para ver los aumentos en la osmolalidad sérica y la creatinina sérica y para controlar la toxicidad relacionada con la solución oral KALETRA incluso: hiperosmolalidad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del SNC (incluso estupor, coma y apnea), crisis, hipotonía, arritmias cardíacas y cambios en el ECG y hemólisis. Se deberán tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se administran a bebés para evitar la toxicidad de estos excipientes [véase Posología y Administración (2.2) y Sobredosis (10)].

5.3 Pancreatitis

Se ha observado la presencia de pancreatitis en pacientes tratados con KALETRA ^® (lopinavir/

ritonavir), incluidos aquellos que desarrollaron marcados aumentos de triglicéridos.

En algunos casos, se han documentado fallecimientos. Aunque no se ha determinado una relación causal con KALETRA, los aumentos marcados de los triglicéridos representan un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis [véase Advertencias y Precauciones (5.9)]. Los pacientes con una enfermedad por VIH-1 avanzada pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos, y los pacientes con antecedentes de pancreatitis pueden correr un mayor riesgo de recidiva durante el tratamiento con KALETRA.

Debería considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa o amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Deberá evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con KALETRA y/o cualquier otra terapia antirretroviral si se ha diagnosticado una pancreatitis, según resulte clínicamente apropiado.

5.4 Hepatotoxicidad

Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o con marcados aumentos de las transaminasas anteriores al tratamiento pueden correr un riesgo más alto de desarrollo o empeoramiento del aumento de la transaminasa o de una descompensación hepática con el uso de KALETRA.

Se ha informado con posterioridad a la comercialización de casos de insuficiencia hepática e incluso algunos fallecimientos. En general, estos casos se han producido en pacientes con  un avanzado estado de la enfermedad por VIH-1 tratados de forma simultánea con varias medicaciones concomitantes y que presentan cirrosis o hepatitis crónica subyacente.

No se ha determinado una relación causal con el tratamiento con KALETRA.

Se han informado concentraciones elevadas de transaminasas con o sin concentraciones elevadas de bilirrubina en pacientes monoinfectados y no infectados por el VIH-1, ya desde 7 días después del inicio del tratamiento con KALETRA en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la insuficiencia hepática era grave; sin embargo, no se ha determinado una relación causal con el tratamiento con KALETRA.

Se deberán realizar controles de laboratorio adecuados antes de iniciar la terapia con KALETRA y se deberá controlar atentamente a los pacientes durante el tratamiento.

Deberá realizarse un mayor control de la AST/ALT en los pacientes con cirrosis o hepatitis crónica subyacente, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con KALETRA [véase Uso en Poblaciones Específicas (8.6)].

5.5 Prolongación del Intervalo QT

Se han notificado, con posterioridad a la comercialización, casos de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes, si bien no se ha podido confirmar que KALETRA sea la causa. Evite el uso en pacientes con síndrome congénito de QT largo, en aquellos con hipopotasemia y junto con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT [véase Farmacología Clínica (12.3)].

5.6 Prolongación del Intervalo PR

Lopinavir/ritonavir prolonga el intervalo PR en algunos pacientes. Se han notificado casos de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. KALETRA se deberá utilizar con precaución en pacientes con cardiopatía estructural subyacente, enfermedades preexistentes en el sistema de conducción, cardiopatía isquémica o miocardiopatías, ya que estos pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar alteraciones de la conducción cardíaca.

No se ha evaluado el impacto en el intervalo PR de la coadministración de KALETRA con otros medicamentos que prolongan el intervalo PR (incluidos los bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas betaadrenérgicos, digoxin y atazanavir). Como resultado, la coadministración de KALETRA con estos medicamentos deberá realizarse con precaución, sobre todo con los fármacos metabolizados por el CYP3A. Se recomienda el seguimiento clínico [véase Farmacología Clínica (12.3)].

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

• KALETRA Comprimidos, 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir

Comprimidos ovalados amarillos recubiertos con película, que llevan impreso el logotipo “a”

y el código KA, con 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir.

• KALETRA Comprimidos, 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir

Comprimidos ovalados de color amarillo claro recubiertos con película, que llevan impreso el logotipo “a” y el código KC, con 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir.

• KALETRA Solución Oral

Líquido entre amarillo claro y naranja que contiene 400 mg de ritonavir/100 mg de lopinavir por 5 mL (80 mg de lopinavir/20 mg de ritonavir por mL).

4 CONTRAINDICACIONES

• KALETRA ^® (lopinavir/ritonavir) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa constatada previamente (ej., necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) a cualquiera de sus componentes, incluido ritonavir.

• Está contraindicada la coadministración de KALETRA con fármacos que dependen mayormente de CYP3A para su depuración y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones graves y/o con riesgo de muerte.

• La coadministración de KALETRA con potentes inductores de CYP3A está contraindicada en los casos en que la reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de lopinavir puede estar asociada con el riesgo de pérdida de respuesta virológica y posible resistencia y resistencia cruzada. Estos fármacos se detallan en la Tabla 3.

Tabla 3. Fármacos Contraindicados con KALETRA Clase de Fármaco Fármacos de la Clase

Contraindicada con KALETRA

Comentarios Clínicos

Antagonista del Receptor Adrenérgico Alfa 1

Alfuzosin El aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosin puede producir hipotensión.

Antimicobacteriano Rifampin Puede causar la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a KALETRA o a la clase de inhibidores de la proteasa u otros agentes antirretrovirales [véase Interacciones Farmacológicas (7)].

Derivados

Ergóticos Dihydroergotamine, ergotamine, methylergonovine

Aumento del riesgo de toxicidad ergotamínica aguda caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades y otros tejidos.

Agente que Actúa sobre la Motilidad Gastrointestinal

Cisapride Aumento del riesgo de aparición de arritmias cardíacas.

Productos a Base de Hierbas

Hierba de San Juan (hypericum perforatum)

Puede causar la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a KALETRA o a la clase de inhibidores de la proteasa.

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa

Lovastatin, simvastatin Aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis.

Inhibidores de la

Enzima PDE5 Sildenafil ^a (Revatio ^® ) cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Todavía no se ha establecido la dosis segura y eficaz cuando se utiliza con KALETRA. Existe un mayor riesgo de eventos adversos asociados con sildenafil, entre los que se incluyen: anomalías visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope [véase Interacciones

Farmacológicas (7)].

Neurolépticos Pimozide Aumento del riesgo de aparición de arritmias cardíacas.

Sedantes/

Hipnóticos

Triazolam;

midazolam administrado por vía oral ^b

Prolongación o aumento de la sedación o depresión respiratoria.

a véase Interacciones Farmacológicas (7), Tabla 9 para saber sobre la coadministración de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil.

b véase Interacciones Farmacológicas (7), Tabla 9 para consultar sobre la administración de midazolam por vía parenteral.

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Interacciones Farmacológicas - Inhibición de Enzimas CYP3A

KALETRA es un inhibidor de CYP3A. El comienzo del tratamiento con KALETRA en pacientes que reciben medicación metabolizada por CYP3A o de tratamientos con medicación metabolizada por CYP3A en pacientes que ya toman KALETRA podría causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes. Las concentraciones plasmáticas mayores de medicamentos concomitantes pueden causar aumento o prolongación de los efectos terapéuticos o adversos, lo cual podría ocasionar efectos graves, que pongan en riesgo la vida o sean fatales. Se debe tener en cuenta el potencial de interacciones farmacológicas antes y durante el tratamiento con KALETRA. Se recomienda revisar las otras medicaciones que toman los pacientes y controlarlos para detectar efectos adversos durante el tratamiento con KALETRA.

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día tuvieron diarrea activa, en comparación con 11 (3.7%) pacientes tratados con KALETRA en comprimidos dos veces al día. Los abandonos debidos a cualquier reacción adversa se produjeron en el 4.3% de los pacientes que recibieron KALETRA en comprimidos una vez al día, en comparación con el 7.0% de los pacientes tratados con KALETRA en comprimidos dos veces al día. En el estudio 863, las interrupciones del tratamiento aleatorizado debidas a reacciones adversas fueron del 3.4% en los pacientes tratados con KALETRA y del 3.7% en los pacientes tratados con nelfinavir.

En la Tabla 4 (pacientes no tratados previamente) se presentan las reacciones clínicas adversas que surgen durante el tratamiento, con intensidad moderada o grave en ≥2% de los pacientes tratados con terapia combinada durante un máximo de 48 semanas (estudios 863 y 730) y un máximo de 360 semanas (Estudio 720); y en la Tabla 5 (pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa) durante un máximo de 48 semanas (estudios 888 y 802), 84 semanas (Estudio 957) y 144 semanas (Estudio 765).

Tabla 4. Porcentaje de Pacientes Adultos con Reacciones Adversas Seleccionadas que Surgen Durante el Tratamiento ¹ de Intensidad Moderada o Grave Comunicadas en ≥2% de los Pacientes Adultos No Tratados Previamente con Antirretrovirales

Estudio 863

(48 Semanas) Estudio 720 (360 Semanas)

Estudio 730 (48 Semanas) KALETRA

400/100 mg Dos Veces

al Día + d4T + 3TC

(N = 326)

Nelfinavir 750 mg Tres Veces

al Día + d4T + 3TC

(N = 327)

KALETRA Dos Veces

al Día ² + d4T + 3TC

(N = 100)

KALETRA 800/200 mg Una Vez al Día + TDF +

FTC (N = 333)

KALETRA 400/100 mg Dos Veces

al Día + TDF + FTC

(N = 331) Trastornos Endocrinos

Hipogonadismo 0% 0% 2% 0% 0%

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea 16% 17% 28% 17% 15%

Náuseas 7% 5% 16% 7% 5%

Vómitos 2% 2% 6% 3% 4%

Dolor Abdominal 4% 3% 11% 1% 1%

Dispepsia 2% <1% 6% 0% 0%

Flatulencia 2% 1% 4% 1% 1%

Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración

Astenia 4% 3% 9% <1% <1%

Infecciones e Infestaciones

Bronquitis 0% 0% 2% 0% <1%

Investigaciones

Pérdida de Peso 1% <1% 2% 0% <1%

Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición

Anorexia 1% <1% 2% <1% 1%

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo

Mialgia 1% 1% 2% 0% 0%

Trastornos del Sistema Nervioso

Dolor de Cabeza 2% 2% 6% 2% 2%

Parestesia 1% 1% 2% 0% 0%

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio 2% 1% 3% 1% 0%

Depresión 1% 2% 0% 0% 0%

Disminución de la Libido <1% <1% 2% 0% <1%

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo

Erupción 1% 2% 5% <1% 1%

Trastornos Vasculares

Vasodilatación 0% 0% 3% 0% 0%

1 Incluye reacciones adversas de una relación posible o probable con el fármaco en estudio.

2 Incluye datos sobre las reacciones adversas del grupo de dosis I (200/100 mg dos veces al día [N = 16] y 400/100 mg dos veces al día [N = 16]) y del grupo de dosis II (400/100 mg dos veces al día [N = 35] y 400/200 mg dos veces al día [N = 33]). Dentro de los grupos de dosis, se observó una mayor tasa de náuseas moderadas a graves de una relación posible o probable con KALETRA en el segmento de dosificación de 400/200 mg en comparación con el segmento de 400/100 mg del grupo II.

Definiciones: d4T = Stavudine; 3TC = Lamivudine; TDF = Tenofovir Disoproxil Fumarate;

FTC = Emtricitabine 5.7 Diabetes Mellitus/Hiperglucemia

Se ha documentado aparición de diabetes mellitus, exacerbación de la diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante el seguimiento posterior a la comercialización en pacientes infectados por VIH-1 que recibieron tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Algunos pacientes necesitaron comenzar a utilizar insulina o agentes hipoglucemiantes orales, o ajustar las dosis respectivas, para el tratamiento de estas reacciones. En algunos casos, se ha registrado cetoacidosis diabética. En algunos casos, la hiperglucemia persistió en aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con inhibidores de la proteasa. Dado que estas reacciones fueron comunicadas de manera voluntaria durante la práctica clínica, no se puede realizar una estimación de la frecuencia, ni determinar una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estas reacciones.

5.8 Síndrome de Reconstitución Inmune

Se ha documentado la presencia del síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido KALETRA. Durante la fase inicial de la terapia antirretroviral combinada, los pacientes cuyo sistema inmunitario responda pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocistis jirovecii o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo transcurrido hasta su aparición es más variable y pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento.

5.9 Aumento de Lípidos

El tratamiento con KALETRA ha tenido como consecuencia grandes aumentos de la concentración de colesterol total y triglicéridos [véase Reacciones Adversas (6.1)].

Deberán  realizarse controles de triglicéridos y colesterol antes de iniciar la terapia con KALETRA y periódicamente durante la misma. Los trastornos lipídicos deberán tratarse según el criterio clínico, teniendo en cuenta las posibles interacciones farmacológicas con KALETRA y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa [véase Contraindicaciones (4) e Interacciones Farmacológicas (7.3)].

5.10 Redistribución de la Grasa

Se ha observado una redistribución o acumulación de la grasa corporal incluso obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desaparición de la grasa periférica y del rostro, agrandamiento de los pechos y “aspecto cushingoide” en pacientes que reciben terapia antirretroviral. Actualmente se desconocen los mecanismos y las consecuencias a largo plazo de estas reacciones. No se ha determinado una relación causal.

5.11 Pacientes con Hemofi lia

Se han documentado casos de aumento de hemorragias, incluidos hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se suplementaba con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa, o se retomó si se había interrumpido. No se ha determinado una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estas reacciones.

5.12 Resistencia/Resistencia cruzada

Debido a que no se ha explorado a fondo el potencial de desarrollo de resistencia cruzada del VIH entre los inhibidores de la proteasa en los pacientes tratados con KALETRA, se desconoce el efecto que tendrá el tratamiento con KALETRA sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa administrados posteriormente [véase Microbiología (12.4)].

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se desarrollan con mayor detalle en otras secciones de la ficha técnica.

• Prolongación del Intervalo QT, Prolongación del Intervalo PR [véase Advertencias y Precauciones (5.5, 5.6)]

• Interacciones Farmacológicas [véase Advertencias y Precauciones (5.1)]

• Pancreatitis [véase Advertencias y Precauciones (5.3)]

• Hepatotoxicidad [véase Advertencias y Precauciones (5.4)]

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, los porcentajes de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con los porcentajes de los ensayos clínicos con otro fármaco y pueden no reflejar los porcentajes observados en la práctica clínica.

6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos en Adultos

El perfil de seguridad de KALETRA en adultos se basa principalmente en 1.964 pacientes infectados con VIH-1 en ensayos clínicos.

La reacción adversa más frecuente fue la diarrea, que fue generalmente de intensidad leve a moderada. En el estudio 730, la incidencia de diarrea de cualquier gravedad, durante 48 semanas de tratamiento, fue del 60% en los pacientes tratados con comprimidos de KALETRA una vez al día, en comparación con el 57% en los pacientes tratados con comprimidos de KALETRA dos veces al día. Un número mayor de pacientes tratados con comprimidos de KALETRA una vez al día (14, 4.2%) presentaron diarrea activa en el momento de interrupción del tratamiento, en comparación con los pacientes que recibieron comprimidos de KALETRA dos veces al día (6, 1.8%). En el estudio 730, las interrupciones debidas a cualquier reacción adversa fueron del 4.8% en los pacientes tratados con comprimidos de KALETRA una vez al día, en comparación con el 3% en los pacientes tratados con KALETRA en comprimidos dos veces al día. En el estudio 802, la incidencia de diarrea de cualquier gravedad, durante 48 semanas de tratamiento, fue del 50% en los pacientes tratados con comprimidos de KALETRA una vez al día, en comparación con el 39% en los pacientes tratados con comprimidos de KALETRA dos veces al día. Se produjeron casos de diarrea moderada o grave relacionada con el fármaco en el 14% de los pacientes que recibieron KALETRA en comprimidos una vez al día en comparación con el 11% de los pacientes tratados con KALETRA en comprimidos dos veces al día. En el momento de la interrupción, 19 (6.3%) pacientes que recibieron KALETRA en comprimidos una vez al

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Reacciones Adversas Menos Frecuentes

A continuación, organizadas por sistema corporal, se enumeran las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento en menos del 2% de los pacientes adultos que recibieron KALETRA en los ensayos clínicos realizados para respaldar la autorización y de una intensidad al menos moderada.

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático

Anemia, leucopenia, linfadenopatía, neutropenia y esplenomegalia.

Trastornos Cardíacos

Angina de pecho, fibrilación auricular, bloqueo auriculoventricular, infarto de miocardio, palpitaciones e incompetencia de la válvula tricúspide.

Trastornos del Oído y del Laberinto Hiperacusia, acúfenos y vértigo.

Trastornos Endocrinos

Síndrome de Cushing e hipotiroidismo.

Trastornos Oculares

Trastornos oculares y visión anormal.

Trastornos Gastrointestinales

Molestia abdominal, distensión abdominal, dolor abdominal inferior, estreñimiento, duodenitis, boca seca, enteritis, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, trastornos gástricos, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, úlceras bucales, pancreatitis, periodontitis, hemorragia rectal, malestar estomacal y estomatitis.

Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración

Dolor torácico, quistes, interacción con fármacos, edema, edema periférico, edema facial, fatiga, hipertrofia y malestar general.

Trastornos Hepatobiliares

Colangitis, colecistitis, hepatitis citolítica, depósitos hepáticos grasos, hepatitis, hepatomegalia, ictericia y molestias en el hígado.

Trastornos del Sistema Inmunitario

Hipersensibilidad al medicamento, hipersensibilidad y síndrome de reconstitución inmune.

Infecciones e Infestaciones

Infección bacteriana, bronconeumonía, celulitis, foliculitis, forúnculo, gastroenteritis, gripe, otitis media, absceso perineal, faringitis, rinitis, sialoadenitis, sinusitis e infección vírica.

Investigaciones

Aumento de la concentración de fármacos, disminución de la tolerancia a la glucosa y aumento de peso.

Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición

Disminución del apetito, deshidratación, diabetes mellitus, hipovitaminosis, aumento del apetito, acidosis láctica, lipomatosis y obesidad.

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo

Artralgia, artropatía, dolor de espalda, debilidad muscular, artrosis, osteonecrosis y dolor en las extremidades.

Neoplasias Benignas, Malignas y No Especificadas (incluidos Quistes y Pólipos) Neoplasia benigna de piel, lipoma y neoplasia.

Trastornos del Sistema Nervioso

Ageusia, amnesia, ataxia, coordinación anómala, infarto cerebral, convulsiones, mareos, disgeusia, discinesia, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, parálisis facial, hipertonía, migraña, neuropatía, neuropatía periférica, somnolencia y temblores.

Trastornos Psiquiátricos

Sueños anómalos, inestabilidad afectiva, agitación, ansiedad, apatía, confusión, desorientación, estado de ánimo cambiante, nerviosismo y pensamientos anómalos.

Trastornos Renales y Urinarios

Hematuria, nefritis, litiasis renal, trastornos renales, alteraciones de la orina y olor de orina anormal.

Trastornos del Aparato Reproductor y de la Mama

Aumento de las mamas, eyaculación anormal, disfunción eréctil, ginecomastia y menorragia.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos Asma, tos, disnea y edema pulmonar.

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo

Acné, alopecia, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa, sequedad de la piel, eczema, hiperhidrosis, capilaritis idiopática, trastornos de las uñas, prurito, erupción generalizada, erupción maculopapular, seborrea, decoloración de la piel, hipertrofia de la piel, estrías en la piel, úlceras en la piel, hinchazón del rostro.

Trastornos Vasculares

Trombosis venosa profunda, hipotensión ortostática, tromboflebitis, venas varicosas y vasculitis.

Anormalidades Analíticas

En las Tablas 6 (pacientes no tratados previamente) y 7 (pacientes tratados previamente) se presentan los porcentajes de pacientes adultos tratados con terapia combinada con anomalías analíticas de grado 3 a 4.

Tabla 5. Porcentaje de Pacientes Adultos con Reacciones Adversas Seleccionadas que Surgen durante el Tratamiento ¹ de Intensidad Moderada o Grave Comunicadas en ≥2% de los Pacientes Adultos con Tratamiento Previo con Inhibidores de la Proteasa

Estudio 888

(48 Semanas) Estudio 957 ² y Estudio 765 ³

(84 a 144 Semanas)

Estudio 802 (48 Semanas)

KALETRA 400/100 mg Dos Veces

al Día + NVP +

NRTI (N = 148)

Inhibidores de la Proteasa Seleccionados

por el Investigador +

NVP + NRTI (N = 140)

KALETRA Dos Veces

al Día + NNRTI +

NRTI (N = 127)

KALETRA 800/200 mg Una Vez al Día + NRTI

(N = 300)

KALETRA 400/100 mg Dos Veces al Día + NRTI (N = 299)

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea 7% 9% 23% 14% 11%

Náuseas 7% 16% 5% 3% 7%

Vómitos 4% 12% 2% 2% 3%

Dolor Abdominal 2% 2% 4% 2% <1%

Dolor Abdominal

Superior N/D N/D N/D 1% 2%

Dispepsia 1% 1% 2% 1% <1%

Flatulencia 1% 2% 2% 1% 1%

Disfasia 2% 1% 0% 0% 0%

Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración

Astenia 3% 6% 9% <1% <1%

Pirexia 2% 1% 2% 0% <1%

Escalofríos 2% 0% 0% 0% 0%

Investigaciones

Pérdida de Peso 0% 1% 3% <1% <1%

Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición

Anorexia 1% 3% 0% 0% 1%

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo

Mialgia 1% 1% 2% 0% 0%

Trastornos del Sistema Nervioso

Dolor de Cabeza 2% 3% 2% <1% 0%

Parestesia 0% 1% 2% 0% 0%

Trastornos Psiquiátricos

Depresión 1% 2% 3% <1% 0%

Insomnio 0% 2% 2% 0% <1%

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo

Erupción 2% 1% 2% 0% 0%

Trastornos Vasculares

Hipertensión 0% 0% 2% 0% 0%

1 Incluye reacciones adversas de una relación posible o probable con el fármaco en estudio.

2 Incluye datos sobre las reacciones adversas de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 29) o 533/133 mg dos veces al día (n = 28) durante 84 semanas. Los pacientes recibieron KALETRA en combinación con NRTI y efavirenz.

3 Incluye datos sobre las reacciones adversas de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 36) o 400/200 mg dos veces al día (n = 34) durante 144 semanas. Los pacientes recibieron KALETRA en combinación con NRTI y nevirapine.

Definiciones: NVP = Nevirapine; NRTI = Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos;

NNRTI = Inhibidores de la Transcriptasa Inversa no Análogos de Nucleósidos

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Tabla 7. continuación

1 ULN = límite superior del rango normal; N/D = No Disponible.

2 Incluye datos sobre análisis de laboratorio clínico de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 29) o 533/133 mg dos veces al día (n = 28) durante 84 semanas. Los pacientes recibieron KALETRA en combinación con NRTI y efavirenz.

3 Incluye datos sobre análisis de laboratorio clínico de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 36) o 400/200 mg dos veces al día (n = 34) durante 144 semanas. Los pacientes recibieron KALETRA en combinación con NRTI y nevirapine.

4 El criterio del Estudio 802 fue >5x ULN (AST/ALT).

6.2 Experiencia en Ensayos Clínicos en Pacientes Pediátricos

Se ha estudiado la solución oral KALETRA administrada hasta 300/75 mg/m ² en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de reacciones adversas observadas durante el estudio 940 fue similar al de los pacientes adultos.

Disgeusia (22%), vómitos (21%) y diarrea (12%) fueron las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad en pacientes pediátricos tratados con terapia combinada durante un máximo de 48 semanas en el Estudio 940. Un total de 8 pacientes presentaron reacciones adversas de intensidad moderada a grave. Entre las reacciones adversas que cumplen estos criterios y han sido comunicadas por 8 sujetos se incluyen: hipersensibilidad (caracterizada por fiebre, erupción cutánea e ictericia), fiebre, infección vírica, estreñimiento, hepatomegalia, pancreatitis, vómitos, aumento de la alanina aminotransferasa, sequedad de la piel, erupción cutánea y disgeusia. La erupción cutánea fue la única reacción de las que figuran que se produjo en 2 o más sujetos (N = 3).

Se ha estudiado la solución oral KALETRA administrada hasta 300/75 mg/m ² en 31 pacientes pediátricos de entre 14 días y 6 meses de edad. El perfil de reacciones adversas en el estudio 1030 fue similar al observado en niños mayores y adultos. No se documentaron reacciones adversas en más del 10% de los sujetos. Las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que se observaron en 2 o más sujetos fueron disminución del recuento de neutrófilos (N = 3), anemia (N = 2), concentraciones altas de potasio (N = 2) y concentraciones bajas de sodio (N = 2).

Se ha estudiado la solución oral y las cápsulas de gelatina blanda de KALETRA administradas a dosis superiores a las recomendadas, tales como 400/100 mg/m ² (sin NNRTI concomitante) y 480/120 mg/m ² (con NNRTI concomitante) en 26 pacientes pediátricos de entre 7 y 18 años de edad en el estudio 1038. El régimen terapéutico de los pacientes también incluía saquinavir mesylate en la semana 4. Erupción cutánea (12%), concentración anormal de colesterol sanguíneo (12%) y concentración anormal de triglicéridos sanguíneos (12%) fueron las únicas reacciones adversas comunicadas por más del 10% de los sujetos. Las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que se observaron en 2 o más sujetos fueron erupción cutánea (N = 3), concentración anormal de triglicéridos sanguíneos (N = 3) e intervalo QT largo en el electrocardiograma (N = 2). Ambos sujetos con prolongación del intervalo QT sufrían otras afecciones predisponentes, como alteraciones electrolíticas, medicación concomitante o anomalías cardíacas preexistentes.

Anormalidades Analíticas

En la Tabla 8 se presentan los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada que incluía KALETRA con anomalías analíticas de grado 3 a 4.

Tabla 8. Anomalías Analíticas de Grado 3 a 4 Registradas en ≥2% de los Pacientes Pediátricos del Estudio 940

Variable Límite ¹ KALETRA Dos Veces al

Día + RTI (N = 100)

Química Elevado

Sodio >149 mEq/L 3%

Bilirrubina Total ≥3.0 x ULN 3%

SGOT/ASAT >180 U/L 8%

SGPT/ALAT >215 U/L 7%

Colesterol Total >300 mg/dL 3%

Amilasa >2.5 x ULN 7% ²

Química Bajo

Sodio <130 mEq/L 3%

Hematología Bajo

Recuento de Plaquetas <50 x 10 ⁹ /L 4%

Neutrófilos <0.40 x 10 ⁹ /L 2%

1 ULN = límite superior del rango normal.

2 Individuos con amilasa de grado 3 a 4 confirmada por aumentos en la amilasa pancreática.

6.3 Experiencia Posterior a la Comercialización

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización de KALETRA ^® (lopinavir/ritonavir). Dado que estas reacciones fueron comunicadas de manera voluntaria y que se trata de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar la frecuencia de estas reacciones con precisión ni establecer una relación causal de las mismas con la exposición a KALETRA.

El Cuerpo en su Totalidad

Se han recibido informes acerca de la redistribución/acumulación de grasa corporal [véase Advertencias y Precauciones (5.10)].

Tabla 6. Anomalías Analíticas de Grado 3 a 4 Registradas en ≥2% de los Pacientes Adultos no Tratados Previamente con Antirretrovirales

Estudio 863

(48 Semanas) Estudio 720 (360 Semanas)

Estudio 730 (48 Semanas) Variable Límite ¹ KALETRA

400/100 mg Dos Veces

al Día + d4T +3TC

(N = 326)

Nelfinavir 750 mg Tres Veces

al Día + d4T + 3TC

(N = 327)

KALETRA Dos Veces al Día + d4T +

3TC (N = 100)

KALETRA Una Vez al Día + TDF + FTC (N = 333)

KALETRA Dos Veces

al Día + TDF +

FTC (N = 331) Química Elevado

Glucosa >250 mg/dL 2% 2% 4% 0% <1%

Ácido Úrico >12 mg/dL 2% 2% 5% <1% 1%

SGOT/AST ² >180 U/L 2% 4% 10% 1% 2%

SGPT/ALT ² >215 U/L 4% 4% 11% 1% 1%

GGT >300 U/L N/D N/D 10% N/D N/D

Colesterol

Total >300 mg/dL 9% 5% 27% 4% 3%

Triglicéridos >750 mg/dL 9% 1% 29% 3% 6%

Amilasa >2 x ULN 3% 2% 4% N/D N/D

Lipasa >2 x ULN N/D N/D N/D 3% 5%

Química Bajo Aclaramiento de Creatinina Calculado

<50 mL/min N/D N/D N/D 2% 2%

Hematología Bajo

Neutrófilos <0.75 x 10 ⁹ /L 1% 3% 5% 2% 1%

1 ULN = límite superior del rango normal; N/D = No Disponible.

2 El criterio del Estudio 730 fue >5x ULN (AST/ALT).

Tabla 7. Anomalías Analíticas de Grado 3 a 4 Registradas en ≥2% de los Pacientes Adultos que Habían Recibido Tratamiento con un Inhibidor de la Proteasa

Estudio 888

(48 Semanas) Estudio 957 ² y Estudio

765 ³ (84 a 144 Semanas)

Estudio 802 (48 Semanas)

Variable Límite ¹ KALETRA 400/100 mg Dos Veces

al Día + NVP + NRTI (N = 148)

Inhibidores de la Proteasa Seleccionados por el Inves-

tigador + NVP + NRTI

(N = 140)

KALETRA Dos Veces

al Día + NNRTI +

NRTI (N = 127)

KALETRA 800/200 mg

Una Vez al Día + NRTI (N = 300)

KALETRA 400/100 mg Dos Veces al Día + NRTI (N = 299)

Química Elevado

Glucosa >250 mg/dL 1% 2% 5% 2% 2%

Bilirrubina

Total >3.48 mg/dL 1% 3% 1% 1% 1%

SGOT/AST ⁴ >180 U/L 5% 11% 8% 3% 2%

SGPT/ALT ⁴ >215 U/L 6% 13% 10% 2% 2%

GGT >300 U/L N/D N/D 29% N/D N/D

Colesterol

Total >300 mg/dL 20% 21% 39% 6% 7%

Triglicéridos >750 mg/dL 25% 21% 36% 5% 6%

Amilasa >2 x ULN 4% 8% 8% 4% 4%

Lipasa >2 x ULN N/D N/D N/D 4% 1%

Creatina

Fosfocinasa >4 x ULN N/D N/D N/D 4% 5%

Química Bajo Aclaramiento de Creatinina Calculado

<50 mL/min N/D N/D N/D 3% 3%

Fósforo

Inorgánico <1.5 mg/dL 1% 0% 2% 1% <1%

Hematología Bajo

Neutrófilos <0.75 x 10 ⁹ /L 1% 2% 4% 3% 4%

Hemoglobina <80 g/L 1% 1% 1% 1% 2%

(continuación)

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Tabla 9. continuación Clase de Fármaco Concomitante:

Nombre del Fármaco

El Efecto en la Concentración de Lopinavir o Fármaco Concomitante

Comentarios Clínicos

Agentes Antivirales para el VIH-1 Inhibidores de la

Transcriptasa Inversa No Análogos de los Nucleósidos:

efavirenz*, nevirapine*

↓ lopinavir Se recomienda aumentar la dosis de KALETRA a todos los pacientes [véase Posología y

Administración (2.1) y Farmacología Clínica (12.3)].

El aumento de la dosis de los comprimidos de KALETRA a 500/125 mg (administrado en forma de dos comprimidos de 200/50 mg y un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día coadministrado con efavirenz dio como resultado concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las de los comprimidos de KALETRA de 400/100 mg (administrado en forma de dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día sin efavirenz.

El aumento de la dosis de los comprimidos de KALETRA a 600/150 mg (administrado en forma de tres comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día coadministrado con efavirenz aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de lopinavir comparado con los comprimidos de KALETRA de 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz.

No se debe administrar KALETRA una vez al día en combinación con efavirenz o nevirapine [véase Posología y Administración (2.1) y Farmacología Clínica 12.3)].

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos:

delavirdine

↑ lopinavir No se han establecido las dosis de seguridad y eficacia apropiadas para esta combinación.

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos:

didanosine

Los comprimidos KALETRA se pueden administrar simultáneamente con didanosine sin alimentos.

Para KALETRA solución oral, se recomienda que la didanosine se administre con el estómago vacío;

por lo tanto, la didanosine se deberá tomar una hora antes o dos horas después de KALETRA solución oral (con alimentos).

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos:

tenofovir

↑ tenofovir KALETRA aumenta las concentraciones de tenofovir.

Se desconoce el mecanismo de esta interacción.

Los pacientes que reciben KALETRA y tenofovir deben ser controlados para evitar las reacciones adversas asociadas a tenofovir.

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos:

abacavir zidovudine

↓ abacavir

↓ zidovudine KALETRA induce la glucuronidación; en consecuencia, KALETRA tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudine y abacavir. Se desconoce la importancia clínica de esta posible interacción.

Otros Agentes Antiarrítmicos,

por ejemplo:

amiodarone, bepridil, lidocaine (sistemática), quinidine

↑ antiarrítmicos Se debe tener precaución en estos casos y se recomienda realizar un control (cuando sea posible) de las concentraciones terapéuticas de los antiarrítmicos cuando se coadministran con KALETRA.

Anticancerígenos:

vincristine, vinblastine, dasatinib, nilotinib

↑ anticancerígenos Es posible que las concentraciones de estos fármacos aumenten cuando se coadministren con KALETRA, lo que aumentará el riesgo de eventos adversos normalmente asociados con estos agentes anticancerígenos.

Para vincristine o vinblastine, debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con antirretrovirales que contengan ritonavir en los pacientes que presenten efectos secundarios hematológicos o gastrointestinales importantes cuando KALETRA se administra conjuntamente con vincristine o vinblastine. Si el tratamiento con antirretrovirales debe interrumpirse por un período prolongado de tiempo, deberá considerarse la opción de iniciar un tratamiento revisado que no incluya un inhibidor de CYP3A o de la glicoproteína P.

Podría ser necesaria una disminución de la dosis o un ajuste del intervalo de dosis de nilotinib y dasatinib para los pacientes que requieran la coadministración con inhibidores de CYP3A fuertes como KALETRA.

Consulte la información de la prescripción de dasatinib y nilotinib para obtener más instrucciones detalladas sobre la dosis.

(continuación) Cardiovasculares

Bradiarritmias. Bloqueo AV de primer grado, bloqueo AV de segundo grado, bloqueo AV de tercer grado, prolongación del intervalo QTc, torsade de pointes [véase Advertencias y Precauciones (5.5, 5.6)].

Piel y Anexos

Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Véase también Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.1), Farmacología Clínica (12.3)

7.1 Potencial de que KALETRA Afecte a Otros Fármacos

Lopinavir/ritonavir es un inhibidor del CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de agentes que son metabolizados principalmente por CYP3A. Los agentes que son metabolizados principalmente por CYP3A y que tienen un metabolismo de primer paso alto parecen ser más susceptibles a grandes aumentos del AUC (>3 veces) cuando se coadministran con KALETRA. Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de KALETRA con fármacos cuya depuración dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. La coadministración con otros sustratos del CYP3A puede requerir un ajuste de la dosis o un control adicional, como se muestra en la Tabla 9.

Además, KALETRA induce la glucuronidación.

7.2 Potencial de que Otros Fármacos Afecten a Lopinavir

Lopinavir/ritonavir es un sustrato del CYP3A y, por consiguiente, los fármacos que inducen el CYP3A pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y reducir el efecto terapéutico de KALETRA. Aunque no se observó en el estudio de interacción farmacológica entre KALETRA/ketoconazole, la administración conjunta de KALETRA y otros medicamentos que inhiban el CYP3A puede incrementar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

7.3 Interacciones Farmacológicas Conocidas y Otras Potencialmente Importantes

La Tabla 9 incluye una lista de las interacciones farmacológicas conocidas y otras potencialmente significativas desde el punto de vista clínico. Puede ser recomendable la alteración de la dosis o la pauta terapéutica en función de los estudios de interacción farmacológica o de las interacciones previstas [véase Farmacología Clínica (12.3) para conocer la magnitud de la interacción].

Tabla 9. Interacciones Farmacológicas Conocidas y Otras Potencialmente Importantes

Clase de Fármaco Concomitante:

Nombre del Fármaco

El Efecto en la Concentración de Lopinavir o Fármaco Concomitante

Comentarios Clínicos

Agentes Antivirales para el VIH-1 Inhibidor de la

Proteasa del VIH-1:

fosamprenavir/

ritonavir

↓ amprenavir

↓ lopinavir Se ha observado un aumento de la tasa de reacciones adversas con la coadministración de estos medicamentos. No se han establecido las dosis de seguridad y eficacia apropiadas para estas combinaciones.

Inhibidor de la Proteasa del VIH-1:

indinavir*

↑ indinavir Disminuya la dosis de indinavir a 600 mg dos veces al día, cuando se coadministra con KALETRA 400/100 mg dos veces al día [véase Farmacología Clínica (12.3)]. No se ha estudiado el uso de una dosis diaria de KALETRA en combinación con indinavir.

Inhibidor de la Proteasa del VIH-1:

nelfinavir*

↑ nelfinavir

↑ metabolito M8 de nelfinavir

↓ lopinavir

No se deberá administrar KALETRA una vez al día en combinación con nelfinavir [véase Posología y Administración (2.1) y Farmacología Clínica (12.3)].

Inhibidor de la Proteasa del VIH-1:

ritonavir*

↑ lopinavir No se han establecido las dosis de seguridad y eficacia apropiadas de ritonavir adicional en combinación con KALETRA.

Inhibidor de la Proteasa del VIH-1:

saquinavir*

↑ saquinavir La dosis de saquinavir es 1000 mg dos veces al día cuando se coadministra con KALETRA 400/100 mg dos veces al día. No se ha estudiado el uso de una dosis diaria de KALETRA en combinación con saquinavir.

Inhibidor de la Proteasa del VIH-1:

tipranavir

↓ AUC y C _min de lopinavir

No se debe administrar KALETRA con tipranavir (500 mg dos veces al día) coadministrado con ritonavir (200 mg dos veces al día).

Antagonista de CCR5 para el VIH:

maraviroc

↑ maraviroc La administración concurrente de maraviroc con KALETRA aumenta los niveles plasmáticos de maraviroc. Si se coadministra, los pacientes deberán recibir 150 mg de maraviroc dos veces al día. Si desea obtener más detalles, consulte la información completa de la prescripción de Selzentry ^® (maraviroc).

(continuación)

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