METILNALTREXONA RELISTOR
?(Wyeth)
ESTREÑIMIENTO INDUCIDO POR OPIOIDES
Los opioides son considerados unánimemente como analgésicos de gran utilidad en cuadros dolorosos graves, tanto malignos como no malignos. Sin embargo, pueden retrasar la evacua- ción gástrica, disminuir el peristaltismo y ralentizar la motilidad intestinal, todo lo cual acaba conduciendo a un estado de estreñimiento de muy difícil tratamiento. Este estado, denomina- da genéricamente como disfunción intestinal inducida por opioides (DIO) no solo refleja el estreñimiento, sino un amplio conjunto de síntomas, entre los que destacan la evacuación in- completa, hinchazón, distensión abdominal y reflujo gástrico. Otros síntomas frecuentemente asociados son las náuseas y los vómitos, la retención urinaria y el prurito. Sin embargo, de to- dos ello, el estreñimiento crónico es el más común, afectando al 40-70% de los pacientes tra- tados habitualmente con analgésicos opioides. El problema, además, es que el estreñimiento es, posiblemente, el único efecto farmacológico de los opioides para el que no se desarrolla tolerancia en el organismo.
El origen del estreñimiento inducido por los opioides parece estar es la activación del tono de la musculatura lisa intestinal, la supresión de los movimientos peristálticos progresivos, el aumento del tono del esfínter de la válvula ileocecal y del esfínter anal, así como la reducción de la sensibilidad a la distensión anal. A las propias particularidades farmacológicas de los opioides, habría que añadir ciertas circunstancias patológicas que habitualmente acompañan a los pacientes en los que se utilizan estos fármacos. Concretamente, puede exacerbar el extre- ñimiento ciertas patologías metabólicas (diabetes, hipercalcemia, hipokaliemia, uremia, hipo- tiroidismo, etc.), deshidratación, alteraciones neurológicas, obstrucción mecánica o el empleo de determinados medicamentos (antieméticos, diuréticos, anticonvulsivantes, etc.). Asimismo, ciertas condiciones generales, como la edad avanzada, el sedentarismo, el bajo consumo de lí- quidos y de fibra con la dieta pueden agravar aun más la situación.
Al margen de las medidas dietéticas de incrementar el consumo de fibra y de líquido, no pare- ce existir un consenso sobre cómo afrontar el estreñimiento inducido por opioides. Los resul- tados obtenidos con los laxantes tradicionales distan mucho de ser los requeridos y, en no po- cas ocasiones, complican aun más la condición del paciente, obligando a la utilización de enemas y a la extracción digital de las heces.
Atendiendo al origen del problema, se sugirió el empleo de antagonistas opioides para contra- rrestar el estreñimiento. El problema obvio es que la administración sistémica de antagonistas de receptores mu (?) opioides conduce inevitablemente a la reducción del efecto analgésico, dado que ambos efectos, analgesia y estreñimiento, están igualmente mediados por la acción agonista sobre los mismos receptores. Pero dado que la acción analgésica está mediada fun- damentalmente por la activación de receptores mu del sistema nervioso central – tanto encefá- licos como medulares – mientras que el estreñimiento se relaciona con la de receptores solo a nivel intestinal, se ha sugerido el empleo de formulaciones de acción local (tópicas) con estos antagonis tas opioides o incluso el desarrollo de nuevos fármacos antagonistas opioides mu de acción local exclusiva. Éste es el caso de metilnaltrexona.
ACCIÓN Y MECANISMO
Naltrexona es un antagonista de los receptores mu (?) opioides periféricos, autorizado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento paliativo cuando su respuesta a la terapia laxante habitual no sea suficiente.
Naltrexona presenta una elevada afinidad selectiva hacia los receptores mu (?), a los que se une sin producir ningún efecto agonista, impidiendo el acceso de los ligandos endógenos na- turales (endorfinas). Su afinidad hacia otros receptores opioides (kappa ?, delta ?) es sustan- cialmente inferior (más de 8 veces).
Habida cuenta su naturaleza química – se trata de una sal de amonio cuaternario – naltrexona no difunde a través de la barrera hemato-encefálica y, consecuentemente, carece de efectos sobre los receptores opioides del sistema nervioso central. Por el contrario, desarrolla sus efectos sobre los receptores opioid es mu, localizados fundamentalmente en el intestino. Por consiguiente, naltrexona antagoniza los efectos de los analgésicos opioides a nivel intestinal – previniendo las acciones que determinan el estreñimiento en los pacientes – pero no afectan significativamente a su actividad analgésica.
ASPECTOS MOLECULARES
Metilnaltrexona es un derivado de naltrexona, metilado en el átomo de nitrógeno (N17), con lo que forma una sal de amonio cuaternario. Esta característica determina que su capacidad de difusión a través de la barrera hemato-encefálica sea prácticamente nula, dado que ésta barre- ra impide el paso de moléculas ionizadas. Por el contrario, la administración intradérmica de metilnaltrexona permite su absorción y distribución sistémica, alcanzando la concentración plasmática máxima en 0,5 h, con una biodisponibilidad absoluta del 82%, lo que facilita una rápida ocupación y bloqueo de los receptores opioides periféricos.
Metilnaltrexona y naltrexona son antago- nistas de los receptores mu opioides, es- trechamente relacionados con los analgé- sicos opioides tradicionales y, en espe- cial, con la morfina.
La presencia de un resto hidroxilo (OH) en posición 14 incrementa la afinidad al receptor, pero no determina ningún efe c- to agonista sobre el mismo. Tanto es así, que esta sustitución se encuentra en na- loxona y naltrexona, dos típicos antago- nistas opiáceos.
La sustitución del átomo de N17 es la más determinante de cara al sentido del efecto sobre los receptores opiáceos. Así, un metilo determina la acción agonista, en tanto que agrupamientos como alilo, ci- clopropilmetilo o ciclobutilmetilo producen antagonismo. La sustitución adicional con un grupo metilo (-CH3) en N17 conduce a la ionización del átomo de nitrógeno, dando lugar a un amonio cuaternario en el caso de metilnaltrexona.
Los principales antagonistas opiáceos sistémicos son naloxona y naltrexona. Ambas carecen prácticame nte de actividad propia. La primera se utiliza para prevenir la depresión respiratoria en casos agudos de intoxicación opiácea. Su corta duración de efectos puede provocar la pre- cipitación de un síndrome de abstinencia en personas adictas a opiáceos. Naltrexona, por co- ntra, presenta una duración de efectos notablemente superior, lo que permite su uso en el tra- tamiento de deshabituación opiácea.
Nalorfina es otro antagonista opiáceo, aunq ue muy particular, ya que sólo antagoniza a la morfina en los receptores mu (µ), produciendo efectos marcados sobre los kappa, sigma y del- ta. Esto conduce a la producción de fuertes efectos psicotomiméticos. De hecho, la nalorfina no se emplea actualmente en clínica.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clíni- cos aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo, con extensione s abiertas. Se trata de tres ensayos clínicos, uno de búsqueda de dosis – fase II – y dos de confirmación de eficacia y seguridad - fase III –. Todos ellos se llevaron a cabo en una población mixta de pa- cientes con enfermedades avanzadas y sometidos a terapias paliativas, que presentaban estre- ñimiento crónico inducido por opioides, con edades medias comprendidas entre 61 y 70 años.
El criterio primario de eficacia utilizado fue la proporción de pacientes que experimentaron efecto laxante dentro de las primeras cuatro horas tras la administración del medicamento.
En el primero de los estudios, de búsqueda de dosis (Portenoy, 2008), se administró aleato- riamente cada dos días metilnaltrexona SC en dosis de 1, 5, 12,5 o 20 mg, a un grupo de 33 pacientes tratados con analgésicos opioides durante al menos dos semanas y con estreñimien- to refractario al empleo permanente de laxantes durante más de cuatro días. El tratamiento se mantuvo durante una semana en forma doblemente ciega, seguido de tres semanas con diseño abierto.
Los resultados mostraron que los correspondientes porcentajes de pacientes que respondieron durante las primeras cuatro horas fueron del 10% (1 mg), 43% (5 mg), 60% (12,5 mg) y 33%
(20 mg), durante el día 1. El día 3 (2ª dosis), esos porcentajes fueron, respectivamente, del 22%, 67%, 71% y 50%, mientras que el día 5 (3ª dosis), fueron del 0%, 80%, 57% y 75%. Por su parte, la mediana del tiempo transcurrido entre la administración de la dosis y la aparición del efecto laxante fue superior a 48 h con 1 mg, mientras que fue de 1,26 h con el resto de las dosis, si bien no hubo proporcionalidad a la dosis por encima de 5 mg.
El primero de los ensayos clínicos de fase III (Slatkin, 2009) fue llevado a cabo sobre 154 pa- cientes con una esperanza de vida de 1 a 6 meses (la mayor parte, con cáncer incurable), so- metidos a tratamiento estable con analgésicos opioides (sin reducciones mayores del 50% en la dosis de analgésicos opioides en los 3 últimos días antes del inicio del estudio) y estreñi- miento a pesar el uso continuado (al menos durante tres días seguidos) de laxantes. Los pa- cientes recibieron metilnaltrexona (0,15 o 30 mg/kg) o placebo, en una única dosis. Hubo una extensión abierta del estudio de tres meses de dur ación.
Los resultados mostraron unos porcentajes de pacientes con respuesta favorable dentro de las primeras 4 horas tras la dosis del 61,7% (dosis de 0,15 mg), 58,2% (0,30 mg) y 13,5% (place- bo), siendo las diferencias entre los tratamientos activos y el placebo estadísticamente signifi- cativas. Asimismo, los porcentajes que pacientes respondedores dentro de las primeras 24 horas fueron del 68,1% (0,15), 63,6% (0,30) y 26,9% (placebo).
El segundo de los ensayos clínicos de fase III (Thomas, 2008) fue llevado a cabo sobre 133 pacientes con una esperanza de vida de al menos un mes (la mayor parte, con cáncer incura- ble), sometidos a tratamiento estable con analgésicos opioides (al menos dos semanas) y es- treñimiento a pesar el uso continuado (al menos durante tres días seguidos) de laxantes. Los pacientes recibieron metilnaltrexona (0,15 mg/kg)1 o placebo cada dos días, a lo largo de dos semanas. Hubo una extensión abierta del estudio de tres meses de dur ación.
Los resultados mostraron unos porcentajes de pacientes con respuesta favorable dentro de las primeras 4 horas tras la dosis del 61,7% (metilnaltrexona) y del 15% (placebo), siendo la dife- rencia estadísticamente significativa. Asimismo, la incidencia de efecto laxante dentro de las primeras cuatro horas en al menos dos de las primeras cuatro dosis fue del 52% (metilnal- trexona) y 8% (placebo). La respuesta laxante satisfactoria del total de las 7 dosis administra- das durante las dos semanas de la fase doblemente ciega fue del 38,7% con metilnaltrexona y del 5,6% con placebo, mientras que la mediana de tiempo transcurrido desde la primera dosis
1 Con incremento hasta 0,3 mg/kg en caso de que fuese necesario.
hasta el efecto laxante fue de 6,3 h (metilnaltrexona) vs. 48 h (placebo. Se obtuvieron al me- nos 3 evacuaciones por semana sin necesidad de recurrir a laxantes adicionales en el 68% de los tratados con metilnaltrexona vs. 45% con placebo.
En la extensión abierta de tres meses de este estudio, las tasas de efectos laxantes favorables fueron del 45-58% para los pacientes que habían recibido metilnaltrexona en la fase doble- mente ciega, y del 48-52% para los que habían recibido placebo.
Desde el punto de vista de la seguridad, las reacciones adversas registradas son generalmente leves y moderadas, siendo muy frecuentes (=10%) dolor abdominal, náuseas, flatulencia y di- arrea, y frecuentes (1-10%) mareos y reacciones locales en el punto de inyección SC.
ASPECTOS INNOVADORES
Naltrexona es un antagonista de los receptores mu (?) opioides periféricos, autorizado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento paliativo cuando su respuesta a la terapia laxante habitual no sea suficiente.
Habida cuenta su naturaleza química – se trata de una sal de amonio cuaternario – naltrexona no difunde a través de la barrera hemato-encefálica y, consecuentemente, carece de efectos sobre los receptores opioides del sistema nervioso central. Por el contrario, desarrolla sus efectos sobre los receptores opioides mu, localizados fundamentalmente en el intestino. Por consiguiente, naltrexona antagoniza los efectos de los analgésicos opioides a nivel intestinal – previniendo las acciones que determinan el estreñimiento en los pacientes – pero no afectan significativamente a su actividad analgésica.
Los datos clínicos disponibles no son muy abundantes, contando con dos estudios controlados con placebo en fase III que totalizan menos de 300 pacientes y con una duración de la fase doblemente ciega de 2 semanas como máximo. Sin embargo, las extensiones en abierto de estos estudios han permitido confirmar el mantenimiento del efecto terapéutico, al menos du- rante 3 meses.
Los resultados registrados muestran una diferencia no solo estadísticamente significativa sino notable frente al placebo, con respuesta laxante durante las primeras 4 horas tras la adminis- tración subcutánea de metilnaltrexona en el 50-60%, frente a un 15% con placebo. Estos re- sultados vienen a demostrar una clara eficacia laxante en una población que presenta estreñi- miento crónico de difícil tratamiento en un 40-70% de los casos. Considerando además que se trata de pacientes afectados con fases avanzadas de enfermedades, facilitar la evacuación fecal no es una cuestión de menor importancia ya que la eficacia de los laxantes tradicionales en es- tas condiciones distan mucho de ser los requeridos y, en no pocas ocasiones, complican aun más la condición del paciente, obligando a la utilización de enemas y a la extracción digital de las heces. Por consiguiente, este nuevo tratamiento puede mejorar la vida de estos pacientes, sin producir efectos adversos importantes.
COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Dosis y coste Metilnal trexona
DDD2 6 mg
Coste DDD 18,23 €
VALORACIÓN
METILNALTREXONA RELISTOR (Wyeth)
Grupo Terapéutico (ATC): A06AH. APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. Laxantes: antagonistas de receptores opioides.
2 Dosis Diaria Definida, según la OMS.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento paliativo cuando su respuesta a la terapia laxante habitual no sea suficiente.
VALORACIÓN GLOBAL:INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica
cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ? ?
Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. ? Novedad molecular: Incorpora un mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos pre- viamente disponibles para la misma o similar indicación terapéutica. ?
BIBLIOGRAFÍA
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