Ensayos clínicos pediátricos en el Perú
Pediatric clinical trials in Perú
Dra. Nora Espíritu 1,4, Dra. María Llanos C 2, Dra. L.Rosana Pantoja S 3,5
1. Médica Pediatra Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima - Perú
2. Médica residente de Pediatría del Instituto Nacional de Salud del Niño. San Borja. Lima –
Perú.
3. Medica Asistente del Servicio de Neonatología del Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima –
Perú.
4. Docente de la Universidad de San Martín de Porres. Subunidad de Investigación e Innovación
Tecnológica del Instituto Nacional de Salud del Niño San Borja. Lima – Perú.
5. Docente de la Universidad de San Martín de Porres.
RESUMEN
Objetivo
Describir las características de los ensayos clínicos pediátricos (ECp) realizados en Perú desde enero 1997 a julio 2014.
Material y Método
Se revisó la información del sistema de registros de Ensayos Clínico (EC) del Instituto Nacional de Salud del Perú y se clasificaron los ECp según el año de autorización, fase de ejecución, especialidad y patrocinadores.
Resultados
Se registró un total de 1343 EC siendo 181 (13.5%) ECp. Desde el año 1997 se registraron 2 ECp por año y partir del 2000 se registraron en promedio 11.8 anuales siendo el 2011 el de mayor registro con 19 ECp. Los más frecuentes según especialidad médica fueron en infectología 55 (33.9%) y en neumología 43 (26.6%). 91 (56.2%) estuvieron en fase III de ejecución. El 96.7% de los ECp fueron patrocinados por la industria farmacéutica transnacional, los restantes por universidades peruanas.
Conclusión: El número de ECp que se realiza en el Perú es bajo, estos resultados ponen en evidencia la importancia de realizar e incentivar el desarrollo de EC en niños.
Conclusiones
El número de ECp que se realiza en el Perú es bajo, estos resultados ponen en evidencia la importancia de realizar e incentivar el desarrollo de EC en niños.
Palabras Claves: Ensayos clínicos como asunto; Investigación clínica (fuente: DeCS BIREME)
ABSTRACT
Objective
The aim of this study was to describe the characteristics of pediatric clinical trials (PCT) conducted in Peru from January 1997 to July 2014.
Material and Methods
We reviewed the clinical trials database of the National Institute of Health of Peru and PCT were classified according to the year of authorization, execution phase, specialty and sponsors.
Results
infectology 55 (33.9%) and in pneumology 43 (26.6%). 91 (56.2%) were in execution phase III. 96.7% of the PCs were sponsored by the transnational pharmaceutical industry, the rest were sponsored by Peruvian universities.
Conclusions
The number of PCT carried out in our country is low and the results of this study showed the importance of carrying out and encouraging the development of EC in children.
Key Words: Clinical trials as topic; Clinical research (source:MeSH NLM)
INTRODUCCIÓN
El desarrollo de ensayos clínicos pediátricos (ECp) es un tema controversial, que ha propiciado que la práctica pediátrica se encuentre basada con frecuencia en la extrapolación de datos obtenidos de estudios en adultos, por esta razón, los enfermos pediátricos son considerados “huérfanos terapéuticos”. Los niños participantes en investigaciones son vistos como vulnerables ya que, dependiendo de la edad, su desarrollo físico, mental y emocional es incompleto y además dependen de los demás para su bienestar y la protección de sus intereses [1]. Debido a que tienen menos poder, conocimiento, educación, recursos y fuerza que los adultos, son más susceptibles a la coacción, el daño, la explotación, el engaño o el trato injusto. En algunas comunidades, los niños también pueden estar sujetos a normas culturales y de género perjudiciales que aumentan su vulnerabilidad a la explotación, la violencia física y psicológica, y la enfermedad. Además, hasta una edad específica, no se considera que sean constitucional y/o legalmente capaces de tomar decisiones independientes o de dar su consentimiento informado [2]. Dependen de sus padres o tutores para tomar decisiones sobre su salud, incluida su participación en ensayos de investigación. La necesidad de realizar ajustes metodológicos y en la ética cuando se realiza investigaciones en niños ha
condicionado que los ECp sean escasos, lo que contribuye a que esta población sea aún más vulnerable [2].
En EEUU se han registrado desde julio del 2005 a diciembre del 2010, un total de 55,515 ensayos clínicos (EC), de los cuales 5035 se realizaron en población pediátrica [3]. Diversas instituciones han emitido disposiciones para incentivar la realización de ECp; como la resolución WHA60.20 emitida por la Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS) sobre el desarrollo de medidas para mejorar la disponibilidad de fármacos para niños [4], el reglamento pediátrico (EC/ No 1901/2006) emitido por el Parlamento Europeo el 2006 para promover la investigación de alta calidad para el desarrollo de medicamentos para niños [5]. En EEUU se ha promulgado la ley de mejores medicamentos, así como la ley de equidad de investigación pediátrica actualmente vigente [6].
En el Perú, la regulación de los ensayos clínicos fue responsabilidad de la Dirección General de la Salud de las Personas hasta diciembre del 2002, luego el Instituto Nacional de Salud (INS) del Perú asume el rol regulador [7]. Desde el 2006 existe una plataforma de registro de EC difundido en la página web del INS, que ha incorporado nuevos campos con el objetivo de mejorar la transparencia. En diciembre del 2012 esta plataforma se ha integrado a la Plataforma de Registros Internacionales de Ensayos Clínicos de la OPS/OMS. Este estudio tiene como objetivo describir los ensayos clínicos registrados en este sistema que se realizan en la población pediátrica en el Perú.
MATERIAL Y METODOS
especialidad y tipo de patrocinadores usando una base en Excel 2010.
RESULTADOS
Desde enero del 1997 hasta julio del 2014, según la plataforma del sistema de registros de ensayos clínicos del INS figuran registrados 1343. De este total, 181 (13.5%) corresponden a ECp. Según la distribución de ECp por año, el 2008 registra mayor número de EC (123), y el 2011 se registra mayor número de ECp (19). El mayor porcentaje de ECp/EC totales se dio en los años 1997 (25%), 2001 (21.3%), y 2011 (20%) tal como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Ensayos Clínicos Pediátricos registrados en el Perú enero 1997– julio 2014
Año ECp ECt % ECp / ECt
1997 2 8 25.0
1998 0 17 0.0
1999 2 51 3.9
2000 15 76 19.7
2001 16 75 21.3
2002 11 74 14.9
2003 12 101 11.9
2004 11 80 13.8
2005 10 69 14.5
2006 11 89 12.4
2007 9 87 10.3
2008 10 123 8.1
2009 16 107 15.0
2010 11 93 11.8
2011 19 95 20.0
2012 17 104 16.3
2013 8 71 11.3
2014 1 23 4.3
Total 181 1343 13.5
ECp: Ensayos clínicos pediátricos, ECt: Ensayos clínicos totales
19 (10.5%) ECp figuran como no autorizados por lo tanto no fueron ejecutados.
De acuerdo al grupo etareo, el mayor número de ECp se realizó en niños de 1 a 12 años con 111 (61.3%), seguido del grupo de adolescentes de más de 12 a 18 años con 83 (45.8%), y el grupo de 1 mes a 1 año con 46
(25.4%). Solo 3 ECp corresponden a neonatos (28 días o menos desde su nacimiento); 2 de ellos en relación al uso de la lactoferrina para prevención de la sepsis neonatal, y el otro en relación al uso de la micafungina para el tratamiento de la candidiasis neonatal. Es importante precisar que algunos ensayos clínicos fueron realizados en más de uno o 2 grupos etareos, sólo los reportados en el grupo de neonatología fueron diseñados y realizados en este grupo. Según la fase de ejecución de ECp autorizados, 33 (18.5%) corresponden a los de fase IV, 103 (56.6%) a fase III, 27 (14.9%) a fase II, y 13 (8%) a fase I tal como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Ensayos Clínicos pediátricos autorizados en el Perú según Fase de Ejecución enero 1997 –
julio 2014
Fase de Ejecución ECp %
I 13 8.0
II 24 14.8
III 91 56.2
IV 30 750.0
No registrados 4 2.5
Total 162 100.0
ECp: Ensayos clínicos pediátricos
I. Son estudios de farmacocinética y farmacodinamia que proporcionan información preliminar
II. Se realiza en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés III. Son ensayos destinados a evaluar la eficacia y
seguridad del tratamiento experimental IV. Se realizan con un medicamento después de su
comercialización
Tabla 3: Ensayos clínicos pediátricos autorizados en el Perú por especialidad Médica enero 1997 –
Julio 2014
Especialidad Médica ECp %
Alergologia 3 1.9
Cardiologia 4 2.5
Crecimiento y desarrollo
1 0.6
Dermatologia 7 4.3
Endocrinologia 4 2.5
Gastroenterologia 2 1.2
Hematologia 7 4.3
Infectologia a 55 34.0
Nefrologia 1 0.6
Neumologia b 43 26.5
Neurologia 1 0.6
Nutricion 7 4.3
Oftalmologia 1 0.6
Oncologia 8 4.9
Otorrinolaringologia 3 1.9
Psiquiatria 2 1.2
Reumatologia 13 8.0
Ecp: Ensayos clínicos pediátricos
a21 en vacunas, 3 en neonatología, 31 otros. b42 en asma, 1 otro.
En la especialidad de reumatología se realizaron 13 (8%); de estos 11 (84%), fueron estudios sobre inmunomoduladores en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil. En la especialidad de oncología se desarrollaron 8 (4.9%); 4 de ellos fueron con productos para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. Todos los 7 (4.3%) ECp de la especialidad de hematología fueron para tratamiento de la anemia. De los 7 (3.9%) ECp en la especialidad de dermatología; 3 fueron para el tratamiento de impétigo, 3 para dermatitis atópica y 1 para micosis.
De todos los ECp registrados sólo 6 (3.3%) figuran patrocinados por una universidad peruana y el resto fueron patrocinados por la industria farmacéutica transnacional.
DISCUSIÓN
Los ensayos clínicos en población pediátrica son cruciales para desarrollar tratamientos e intervenciones propias de la edad, de esta forma se verificará, determinará, y optimizará las terapias disponibles. En el Perú, la relación de ECp es 10 veces menor que los no pediátricos, esta proporción es similar al reportado en el registro de Clinical Trials gov. de EEUU [3]. La especialidad médica más frecuente fue de infectología, esto difiere de los EC en adultos en la que lideran los EC en oncología [7].
Si bien los EC en niños han ido en aumento, el número de investigaciones en este tipo de población en la Unión Europea, dista aún de ser el óptimo a pesar de que hasta 2012 el número total de niños incluidos en EC pasó de 2.840 a 39.895, con un total de 600 Planes de Investigación en Pediatría aprobados por la Agencia Europea del Medicamento [5]. En EEUU según el registro US. ClinicalTrial.gov, el número de EC registrados de Julio 2005 a setiembre 2007 fue de 2153 y de octubre del 2007 a setiembre del 2010 fue de 2882, los cuales son mayormente realizados en Norteamérica (56-58%) y en Europa (25.9%- 22.1%) [3].
plasmáticas, inmadurez de los sistemas enzimáticos a nivel hepático, menor filtración glomerular. Todas estas circunstancias son responsables de modificaciones relevantes en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos, que condiciona que deben seleccionarse las dosis de ataque y de mantenimiento, así como de los intervalos de administración [10].
Ha sido y lamentablemente es muy común la extrapolación de dosis del adulto al niño, este procedimiento ha dado lugar a diversos problemas terapéuticos. La falta de preparados para administración pediátrica, fuerzan de algún modo el uso de “off-label” que es el empleo de medicinas aprobadas para niños, pero prescritas en condiciones diferentes a las autorizadas en su ficha técnica en términos de distinta indicación, dosis, rango de edad o vía de administración y las “unlicensed” que incluyen los agentes terapéuticos aún no autorizados, los contraindicados específicamente en niños, la modificación de los preparados y aquellos en los que no conste información alguna sobre su uso pediátrico [11, 12]. La frecuencia del uso “off-label” y “unlicensed” es variable que va desde 70 y 97% en cuidados intensivos neonatales y de 13 a 60% en salas pediátricas generales, oncología, cardiología, u otras [13]. Se estima que su uso puede estar involucrado en la producción de reacciones adversas medicamentosas en un rango de entre el 23-60% [13]. En Paraguay, se analizó la medicación en 105 neonatos, 41 (39%) de ellos recibieron “unlicensed”; en mayor proporción en la unidad de terapia intensiva (49%), en antibióticos (42%), omeprazol y ranitidina (11%), corticoides (9%), entre otros [14]. En nuestro país no hemos encontrado datos al respecto, será importante que se desarrollen investigaciones sobre la situación de su uso.
En el proceso de realización de EC, el Comité Institucional de Ética de Investigación (CIEI) juega un papel fundamental como órgano independiente al valorar los aspectos éticos y legales
especialmente en poblaciones vulnerables como son los niños. El protocolo debe ser aprobado por un CIEI que cuente con un especialista en pediatría o haya recibido asesoramiento por expertos que tengan conocimientos de las particularidades de los estudios en pediatría, tanto desde el punto de vista ético, clínico y psicosocial [1]. Se deberá minimizar las incomodidades mediante uso de catéteres especiales que hagan menos invasivo y cruento la extracción de muestras, las cuales deben ser justificadas y así como el uso de técnicas para muestras pequeñas. Además, el EC debe ser realizado en un ambiente equipado apropiadamente y familiar para el niño, como por ejemplo proveerle juegos y alimentación, entre otros [15]. El consentimiento informado debe ser obtenido de ambos padres o del representante legal; el consentimiento de uno de los padres sólo podrá dispensarse en caso de fallecimiento, imposibilidad fehaciente, pérdida de derechos conforme a la normatividad vigente, o bien cuando exista riesgo inminente para la salud o vida del menor de edad, según lo estipulado en el Código Civil Peruano, además deberá obtenerse el asentimiento del participante cuando este en capacidad de hacerlo. En caso que el menor de edad alcance la mayoría de edad durante el EC, deberá prestar su CI expreso antes de que dicho sujeto de investigación pueda continuar participando en el EC [1]. Los protocolos deben ser diseñados específicamente para población infantil y no una mera adaptación de un protocolo para adultos.
para desarrollar terapias e intervenciones específicas para esta edad. En nuestro país, en junio del 2015, el gobierno dispuso la suspensión de la emisión de las autorizaciones para el desarrollo de ensayos clínicos en menores de edad y comunidades nativas, como parte de las medidas temporales preventivas, de fiscalización y supervisión de los ensayos clínicos que se desarrollaron en nuestro país hasta la aprobación del nuevo Reglamento de Ensayos Clínicos, el cual se dio en junio del 2017 [16].
En conclusión, el número de ECp que se realiza en nuestro país es bajo, aunque en proporción a adultos es semejante a los que se realizan en otros países. Finalmente se debe vigilar que los ECp se desarrollen en forma segura y ética, por lo cual es importante el fortalecimiento de los CIEI encargados de dar la autorización, de cuidar los derechos de los participantes en la investigación, así mismo la participación activa del ente regulador.
AGRADECIMIENTOS
BIBLIOGRAFÍA
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