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11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 5 : A61K 47/38

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ESPA ˜NA

A61K 9/20

A61K 31/165

k

12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

k

86 umero de solicitud europea: 87309256.3 k

86 Fecha de presentaci´on : 20.10.87 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 268 383 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 25.05.88

k

54 T´ıtulo: Un procedimiento para preparar una forma terap´eutica de acetominof´en secado por pulve-rizaci´on.

k

30 Prioridad: 21.10.86 US 921556 k

73 Titular/es:

American Home Products Corporation 685, Third Avenue

New York, New York 10017, US

k

45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.04.95

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72 Inventor/es: Blank, Robert George; Mody, Dhiraj Shantilal;

Agism, Gary Robert y Kenny, Richard John

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.04.95

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74 Agente: Curell Su˜nol, Marcelino

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

Esta invenci´on se refiere a una nueva forma terap´eutica de acetaminof´en secado por pulverizaci´on, que tiene un sabor neutro y que puede formularse, por ejemplo, en formas de dosificaci´on de disoluci´on r´apida, como las descritas en las patentes de los Estados Unidos 4.305.502 y 4.371.516 y en la memoria de patente UK 1.548.022. M´as espec´ıficamente, esta invenci´on se feriere a un polvo secado por pulverizaci´on formado secando por pulverizaci´on una suspensi´on de acetaminof´en en una disoluci´on de etilcelulosa en un disolvente org´anico, por ejemplo cloruro de metileno. El polvo secado por pulverizaci´on puede tener un “sabor neutro”. Por “sabor neutro” se indica que el polvo est´a substancialmente exento de sabor y ni es dulce ni es amargo.

El acetaminof´en (conocido tambi´en como “paracetamol”), un analg´esico y antipir´etico ampliamente utilizado, no es lo suficiente sabroso para el uso en tabletas del tipo masticable para las personas que no engullen las formas enteras de dosificaci´on, del tipo s´olido.

Para f´armacos de sabor amargo, se ha propuesto, en particular, el uso de agentes aromatizantes, por ejemplo chocolate, banana, naranja, lim´on, regaliz, cerveza de ra´ıces y frambuesa. Estos agentes no son ingredientes ocultantes fiables. Las aromas de menta pueden ser ´utiles para mejorar un par´ametro de sabor cret´aceo. Sin embargo, los sabores amargos son muy dif´ıciles de ocultar en alto grado, particular-mente cuando no son mim´eticos del esperado sabor natural del agente aromatizante.

Tambi´en debe prestarse atenci´on a otras propiedades, que incluyen la percepci´on bucal, con vistas a la aceptaci´on oral de las tabletas del tipo masticable.

Las formas de disoficaci´on de disoluci´on r´apida descritas en las patentes de los Estados Unidos 4.305.502 y 4.371.516 y en la memoria UK 1.548.022 se fabrican de manera que se desintegren en agua en un tiempo no superior a 10 segundos, por ejemplo de cinco segundos o menos y, por lo tanto, se disuelven r´apidamente en la saliva de la boca. Tales formas de dosificaci´on para la administraci´on oral pueden comprender una red de material veh´ıculo soluble en agua o dispersable en agua, farmac´euticamente acep-table (por ejemplo, gelatina), que lleve una dosificaci´on unitaria de substancia farmac´eutica, siendo el material veh´ıculo inerte respecto a la substancia farmac´eutica, habi´endose obtenido la red por medio de la sublimaci´on de disolvente a partir de una composici´on en estado s´olido; la composici´on comprende la substancia farmac´eutica y una disoluci´on del material veh´ıculo en un disolvente tal que la forma de dosificaci´on sea capaz de ser desintegrada por el agua en un tiempo no superior a diez segundos. Hasta ahora, el uso de tales formas de dosificaci´on estaba limitado a f´armacos que ten´ıan un sabor neutro o un sabor ligeramente desagradable que pod´ıa ocultarse por medio de un agente aromatizante. Sin embargo, los f´armacos de sabor amargo, tales como el acetaminof´en, no pod´ıan utilizarse anteriormente en tales formas de dosificaci´on.

Seg´un esta invenci´on, se provee una nueva forma terap´eutica en polvo, de sabor neutro, de aceta-minof´en secado por pulverizaci´on que puede formularse en formas de disoluci´on r´apida o instant´anea, en tabletas masticables y similares. El polvo se forma secando por pulverizaci´on una disoluci´on que tiene, disuelta en la mismal, etilcelulosa, teniendo la disoluci´on acetaminof´en finamente dividido suspendido en la misma y un contenido de s´olidos de por lo menos unos 14% en peso, y siendo el disolvente un disolvente org´anico selectivo respecto a la etilcelulosa. La invenci´on proporciona, particularmente, una forma terap´eutica en polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´on que est´a compuesta, esencialmente, sobre la base del peso del polvo, por del 60% al 76% en peso de acetaminof´en y del 24% al 40% en peso de etilcelulosa, habi´endose secado por pulverizaci´on el polvo a partir de una suspensi´on del acetaminof´en en una disoluci´on de la etilcelulosa, en un disolvente org´anico selectivo respecto a la etilcelulosa, la cual disoluci´on tiene un contenido de s´olicos de por lo menos 14% en peso.

Seg´un otro aspecto de esta invenci´on, se provee una forma de dosificaci´on farmac´eutica para la admi-nistraci´on oral como s´olido, la cuel forma de dosificaci´on puede desintegrarse por medio de agua a 37◦C en un tiempo no superior a diez segundos y comprende, como agente farmac´eutico incorporado en la misma, la forma en polvo de sabor neutro de acetaminof´en secado por pulverizaci´on de esta invenci´on.

La invenci´on proporciona tambi´en una tableta masticable que contiene, como agente farmac´eutico, la forma en polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´on de la invenci´on.

El acetaminof´en ´util en esta invenci´on puede ser de la calidad farmac´eutica. La etilcelulosa ´util en esta invenci´on puede ser tambi´en de la calidad National Formulary o de la calidad farmac´eutica. Las calidades adecuadas incluyen la marca EthocelR comercializada por Dow Chemical, Midland, Michigan,

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

El porcentaje en peso de acetaminof´en en el polvo puede ser del 60 al 76% en peso y el porcentaje en peso de la etilcelulosa puede oscilar entre el 24% y el 40% en peso. Con el 25% en peso de etilcelulosa, existe un sabor ligeramente amargo pero, con el 26% y m´as, el polvo es de sabor neutro.

El polvo puede contener coadyuvantes tales como agentes edulcorantes y/o agentes aromatizantes. El disolvente de la etilcelulosa puede ser, por ejemplo, cloruro de metileno, pero debe ser un disolvente org´anico selectivo respecto a la etilcelulosa y en el cual el acetaminof´en sea no soluble. Por “no soluble” se indica un disolvente en el cual el acetaminof´en no sea soluble en ning´un grado apreciable. El contenido de s´olidos de la disoluci´on de etilcelulosa que tiene acetaminof´en suspendido en la misma es de por lo menos 14% en peso y, preferentemente, de la gama de unos 14 a unos 19% en peso.

Los secadores por pulverizaci´on pueden ser los del tipo usual de laboratorio o del comercio. Buchi Laboratoriums - Technik AG, Anhydro Company de Attleboro, Massachusetts, y Niro Atomizer Inc., de Columbia, Maryland, fabrican secadores de pulverizaci´on adecuados.

El secador por pulverizaci´on empleado en los siguientes ejemplos era un secador por pulverizaci´on port´atil de Niro, modelo n◦ 21231-0001. Las condiciones de trabajo incluyen una temperatura variable de entrada de aire, una presi´on variable de aire comprimido, para accionar la rueda atomizadora, y un caudal de alimentaci´on variable.

Los siguientes ejemplos, aparte del Ejemplo 2, ilustran la formaci´on del polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´on y de sabor neutro de la invenci´on. El Ejemplo 2 es un ejemplo de referencia. En los ejemplos, la etilcelulosa se obtuvo de la Dow Chemical Company, Midland, Michigan. Era un material seco del tipo normal que ten´ıa una viscosidad nominal de 10 y un contenido de etoxi del 48,0% al 49,5%. El acetaminof´en era de la calidad USP y se pretamiz´o a trav´es de un tamiz de 20 mallas (Tyler). Ejemplo 1

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on estaba compuesta por lo siguientes materiales:

% en peso % en peso Gramos ingrediente de ingrediente de s´olidos en 1000 gramos Ingrediente en suspensi´on en polvo de suspensi´on

Acetaminof´en, USP 14,00 73,68 140

Etilcelulosa, NF 5,00 26,32 50

Cloruro de metileno 81,00 — 810

Total: 100,00 100 1000 g.

La etilcelulosa se disolvi´o en el cloruro de metileno contenido en un recipiente de mezcla, de acero inoxidable, con la ayuda de un mezclador Lightnin. El acetaminof´en se dispers´o entonces con mezclado y se transfiri´o al dep´osito de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on m´ovil Niro.

El secador por pulverizaci´on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 67 gramos por minuto y calentador de entrada de aire se ajust´o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦ 30◦C. La presi´on del aire era de 4,8 bars.

El producto procedente del secador por pulverizaci´on era un polvo fino y blanco y, cuando se prob´o, result´o exento de sabor y no produjo el sabor amargo caracter´ıstico del acetaminof´en.

Ejemplo 2

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

% en peso % en peso Gramos ingrediente de ingrediente de s´olidos en 2000 gramos Ingrediente en suspensi´on en polvo de suspensi´on

Acetaminof´en 7,00 73,68 140

Etilcelulosa, NF 2,50 26,32 50

Cloruro de metileno 90,50 — 1810

Total: 100,00 100 2000,0 g.

El secador por pulverizaci´on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 57 gramos por minuto con una presi´on de aire de 4,6 bars. El calentador de entrada de aire se ajust´o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦ a 30◦C.

El producto procedente del secador era un polvo fluyente, fino y blanco y, cuando se prob´o, produjo un sabor amargo. Lo m´as probable es que este resultado fuese debido al bajo contenido de s´olidos de la alimentaci´on del secador por pulverizaci´on, contenido de s´olidos que debe ser superior a unos 14% en peso.

Ejemplo 3

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on estaba compuesta por los siguientes materiales y el proceso de mezclado fue el mismo que el del Ejemplo 1:

% en peso % en peso Gramos ingrediente de ingrediente de s´olidos en 1000 gramos Ingrediente en suspensi´on en polvo de suspensi´on

Acetaminof´en 14 73,68 140

Etilcelulosa, NF 5 26,32 50

Cloruro de metileno 81 — 810

Total: 100 100 1000 gramos

El secador por pulverizaci´on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 32 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦ 30◦C. La presi´on de aire era de 4,6 bars.

El producto era un polvo fluyente, fino y blanco que, cuando se prob´o, result´o exento de sabor y sin el sabor amargo caracter´ıstico del acetaminof´en.

Ejemplo 4

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on estaba compuesta por los siguientes materiales y el proceso de mezclado fue el mismo que el del Ejemplo 1:

(5)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

% en peso % en peso Gramos ingrediente de ingrediente de s´olidos en 1000 gramos Ingrediente en suspensi´on en polvo de suspensi´on

Acetaminof´en 10,50 73,68 105,0

Etilcelulosa, NF 3,75 26,32 37,5

Cloruro de metileno 85,75 — 857,5

Total: 100,00 100 1000 gramos

El secador por pulverizaci´on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 21 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦-43◦C. La presi´on del aire era de 4,6 bars.

El producto, cuando se prob´o, estaba pr´acticamente exento de sabor y produjo un regusto muy lige-ramente amargo.

Ejemplo 5

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on estaba compuesta por los siguientes materiales y el proceso de mezclado fue el mismo que el del Ejemplo 1, excepto que despu´es de la etilcelulosa se a˜nadi´o sebacato de dibutilo:

% en peso % en peso Gramos ingrediente de ingrediente de s´olidos en 1000 gramos Ingrediente en suspensi´on en polvo de suspensi´on

Acetaminof´en 10,50 71,77 105,00 Marca Uniflex de sebacato de dibutilo 0,38 2,60 3,80 Etilcelulosa, NF 3,75 25,63 37,50 Cloruro de metileno 85,37 — 853,70 Total: 100,00 100 1000 gramos

El secador por pulverizaci´on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 28,16 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦-30◦C. La presi´on del arie era de 4,8 bars.

El rendimiento del polvo secado por pulverizaci´on fue de 81%, 61 gramos procedentes del cicl´on y 40 gramos procedentes de la c´amara. El producto era un polvo fino, blanco y que flu´ıa libremente.

El producto, cuando se prob´o, produjo un sabor muy ligeramente amargo caracter´ıstico del aceta-minof´en.

Ejemplo 6

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on estaba compuesta por los siguientes materiales:

(6)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

% en peso % en peso Gramos ingrediente de ingrediente de s´olidos en 1000 gramos Ingrediente en suspensi´on en polvo de suspensi´on

Acetaminof´en 10,50 71,00 105,00 Marca Uniflex de sebacato de dibutilo 0,38 2,57 3,80 Etilcelulosa, NF 3,75 25,35 37,5 S´ılice coloidal 0,16 1,08 1,6 Cloruro de metileno 85,21 — 852,1 Total: 100,00 100 1000 gramos

El proceso de este ejemplo era esencialmente el del Ejemplo 5, excepto que se a˜nadi´o s´ılice coloidal despu´es del sebacato de dibutilo. El s´ılice coloidal utilizado en este ejemplo ten´ıa un tama˜no de part´ıcula de unas 10 milimicras y es comercializado como Cabosil-M-5R por Cabot Corporation de Boston,

Mas-sachusetts.

El secador por pulverizaci´on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 35,4 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦-30◦C. La presi´on del aire era de 4,8 bars.

El rendimiento del polvo secado por pulverizaci´on fue de 78%, 74,8 gramos procedentes del cicl´on y 32 gramos procedentes de la c´amara. El producto era un polvo fino, blanco y que flu´ıa libremente.

El producto, cuando se prob´o, result´o de sabor neutro y produjo un regusto muy ligeramente amargo caracter´ıstico del acetaminof´en.

Ejemplo 7

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on estaba compuesta por los siguientes materiales:

% en peso % en peso Gramos ingrediente de ingrediente de s´olidos en 1000 gramos Ingrediente en suspensi´on en polvo de suspensi´on

Acetaminof´en 10,50 70,00 105,00 Marca Uniflex de sebacato de dibutilo 0,38 2,54 3,80 Etilcelulosa, NF 3,82 25,46 38,20 S´ılice coloidal 0,15 1,00 1,50 Marca NutrasweetR de Aspartame 0,15 1,00 1,50 Cloruro de metileno 85,00 — 850,00 Total: 100,00 100 1000 gramos

El proceso de este ejemplo era el mismo que el del Ejemplo 6, excepto que se a˜nadi´o NutrasweetR

despu´es del s´ılice coloidal.

El secador por pulverizaci´on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 40 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´o para que produjera una temperatura de salida de aire de

(7)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 75,5 %.

El producto era un polvo fino, blanco y que flu´ıa libremente que ten´ıa un sabor dulce y un regusto ligeramente amargo. La adici´on, a la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´on, de una pe-que˜na cantidad de uno o m´as agentes aromatizantes tales como Cereza #271, Nata #59.200A, chocolate o moca mejorar´a el sabor.

Ejemplo 8

Este ejemplo describe la preparaci´on de formas de dosificaci´on de disoluci´on instant´anea o r´apida utilizando el acetaminof´en secado por pulverizaci´on y de sabor neutro del Ejemplo 1 y otros ingredientes, como sige:

% en peso Gramos

Ingredientes en suspensi´on en suspensi´on

Gelatina, BY/50 4,0 4,00

Manitol, granular 3,0 3,00

Agua desionizada 69,30 69,30

NutrasweetR, NF 1,20 1,20

Cereza #271 0,40 0,40

Aroma de nata #59.200/A 0,20 0,20

Laurilsulfato s´odico 0,10 0,10

Polvo, Ejemplo 1 21,80 21,80

El proceso para preparar una carga de la anterior suspensi´on tiene lugar en dos etapas, es decir la preparaci´on de la base de gelatina y la adici´on del agente farmac´eutico.

La base de gelatina se prepara por adici´on de la gelatina al agua desionizada a 30◦C y por mezclado hasta que la gelatina est´a disuelta. La disoluci´on se enfr´ıa entonces a 25◦C y se a˜naden y disuelven por separado el manitol, el laurilsulfato s´odico y las aromas.

El polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´on y de sabor neutro se tamiza a trav´es de un tamiz de 20 mallas. Entonces el polvo se a˜nade a la disoluci´on de gelatina y se mezcla adicionalmente con un Lightnin durante treinta minutos para formar una dispersi´on uniforme.

El secador por congelaci´on empleado en este ejemplo era un secador por congelaci´on Virtis modelo 25 SRC. Las formas de dosificaci´on de disoluci´on r´apida o instant´anea se prepararon dosificando 500 miligramos de la suspensi´on de acetaminof´en en cada uno de los pozuelos de una cubeta de varias unida-des conformada t´ermicamente, que conten´ıa 10 pozuelos por cubeta. Las cubetas llenas se colocaron en una cubeta mayor que conten´ıa una mezcla de hielo seco-metanol. Cuando la suspensi´on de los pozuelos estuvo congelada, las muestras se colocaron en las cubetas del secador por congelaci´on a una temperatura de reposo de -45◦C.

Cuando las muestras hubieron alcanzado una temperatura de -45 ◦C, que se determin´o por medio de una sonda en un pozuelo, el condensador se activ´o y el congelador se desactiv´o. La temperatura del condensador se llev´o a un valor de entre -40◦C y -45◦C y se activ´o el vac´ıo a un valor de entre 50 y 60 militorrs (es decir entre 6,7 y 7,9 Pa). El ciclo de secado por calor dur´o 4 horas. El vac´ıo, el condensador y el calentador se desactivaron y se sacaron las muestras. Se sacaron las obleas de cada carga de los pozuelos de las cubetas. Eran de color blanco y cada una pesaba unos 155 miligramos, 80 miligramos de los cuales, aproximadamente, eran de acetaminof´en. Las obleas procedentes de cada carga, cuando se colocaron sobre la lengua, presentaron un sabor a cereza/nata con un regusto muy ligeramente amargo. Cuando se colocaron en agua a 37◦C, las obleas se desintegraron en menos de diez segundos.

Ejemplo 9

El ejemplo describe la preparaci´on de una tableta masticable utilizando el acetaminof´en de sabor neutro secado por pulverizaci´on del Ejemplo 1 y otros ingredientes, como sigue:

(8)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ingredientes Peso

Polvo del Ejemplo 1 500 mg

Estearato de aluminio 2 mg

Sorbitol q.s. hasta 700 mg

Total 700 mg

El polvo del Ejemplo 1 conten´ıa aproximadamente 74% en peso o 370 mg de acetaminof´en. Los ingredientes se mezclaron en un mezclador adecuado y recibieron la forma de tabletas. Las tabletas, cuando se masticaban en la boca, ten´ıan un sabor neutro y daban una percepci´on bucal buena. El sabor podr´ıa mejorarse por incorporaci´on en la tableta de agentes aromatizantes adecuados tales como un agente aromatizante a base de menta.

(9)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar una forma terap´eutica en polvo de acetaminof´en secado por pul-verizaci´on, que comprende, en base al peso del polvo, del 60% al 76% en peso de acetaminof´en y del 24% al 40% en peso de etilcelulosa, el cual prodecimiento comprende sacar por pulverizaci´on una suspensi´on del acetaminof´en en una disoluci´on de la etilcelulosa en un disolvente org´anico selectivo respecto a la etilcelulosa y que tiene un contenido de s´olidos de por lo menos 14% en peso.

2. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 1, en el cual el polvo comprende por lo menos 26% en peso de etilcelulosa.

3. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 1 o 2, en el cual el polvo comprende tambi´en un coadyuvante.

4. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 3, en el cual el coadyuvante es un agente edulcorante y/o un agente aromatizante.

5. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el disolvente selectivo respecto a la etilcelulosa es cloruro de metileno.

6. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 5, en el cual el contenido de s´olidos de la suspensi´on de acetaminof´en en la disoluci´on de etilcelulosa en cloruro de metileno se halla dentro de la gama del 14% al 19% en peso.

7. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el polvo terap´eutico resultante se incorpora como substancia farmac´eutica a una forma de dosificaci´on far-mac´eutica para la administraci´on oral como s´olido, la cual forma de dosificaci´on puede desintegrarse por medio de agua en un tiempo no superior a diez segundos.

8. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el polvo terap´eutico resultante se incorpora como substancia farmac´eutica en una tableta masticable para la administraci´on oral.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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