Denervación simpática de las arterias renales

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0120-5633 © 2013 Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Revista Colombiana de

Cardiología

Volumen 21 Número 2 Marzo/Abril 2014

ISSN 0120-5633

ȽEditorial: Anestesia cardiovascular ¿Cardiología de salas de cirugía?

ȽEstenosis aórtica severa con bajo gradiente

ȽComentario editorial: Flujo y gradiente en la estenosis aórtica severa: una nueva caracterización

ȽRelación entre SPECT miocárdico y eventos cardiovasculares

ȽComentario editorial: Consideraciones sobre el valor pronóstico de los estudios de perfusión miocárdica

ȽInfluencia de los cambios posturales en el electrocardiograma

ȽDenervación simpática de las arterias renales

ȽDescargas eléctricas inapropiadas por disfunción de electrodo

ȽVena cava superior izquierda persistente

ȽMediastinitis y revascularización miocárdica

ȽComentario editorial: Estrategias de prevención de mediastinitis

ȽStents en neonatos con cardiopatía congénita cianosante

www.elsevier.es/revcolcar

Revista Colombiana de

Cardiología

CARDIOLOGÍA DEL ADULTO

î

REVISIÓN DE TEMAS

Denervación simpática de las arterias renales

Jorge E. Velásquez, Mauricio Duque*, Luis E. Medina, Jorge E. Marín,

Julián M. Aristizábal, Juan C. Díaz, William Uribe

Corporación Estudios de la Salud (CES), Universidad CES, Medellín, Colombia Recibido el 21 de noviembre de 2013; aceptado el 20 de febrero de 2014

* Autor para correspondencia.

Correo electrónico: mauricioduque@une.net.co (M. Duque).

PALABRAS CLAVE Presión arterial; Hipertensión resistente; Sistema nervioso simpático KEYWORDS Blood pressure; Resistant hypertension; Sympathetic nervous system

Resumen La hipertensión arterial afecta hoy en día aproximadamente al 25% de la población adulta mundial. Esta alta prevalencia y la presencia de múltiples comorbilidades asociadas, hacen que los costos de la atención en salud vayan en franco aumento. Un grupo importante de pacientes no logra un adecuado control de las cifras de presión arterial a pesar de contar con un arsenal terapéutico y en consecuencia tienen mayor morbi-mortalidad cardio-cerebro-vascular. El conocimiento histórico del efecto de la denervación simpática sobre el control de las cifras de presión arterial es el punto de partida de nuevas tecnologías que buscan modular la actividad del sistema nervioso simpático y su efecto sobre diferentes ejes neuro-humorales que À nalmente podrán permitir el control de las cifras de presión arterial. En este artículo se analizan la

À siopatología de la hipertensión y la actividad simpática sobre el riñón, así como la utilidad de la denervación percutánea de las arterias renales para obtener reducciones signiÀ cativas en las cifras de presión arterial. Se revisa la evidencia disponible a la fecha de una intervención terapéutica prometedora aún en desarrollo.

© 2013 Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Renal sympathetic denervation

Abstract Hypertension affects approximately 25% of the adult population worldwide, generating considerable costs in health expenses due to its prevalence and the presence of associated comorbidities. An important group of these do not achieve adequate control of blood pressure despite having a wide therapeutic arsenal and consequently higher cerebral, cardiac and vascular morbidity and mortality. Historical knowledge of the effect of sympathetic denervation on the control of blood pressure is the starting point of new technologies that aim to modulate the activity of the sympathetic nervous system and its effect on neuro-humoral

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Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es el principal factor de ries-go cardiovascular en la sociedad occidental. A pesar de las múltiples opciones farmacológicas, el control de ésta es li-mitado; en algunos estudios se habla de cifras óptimas de presión arterial en menos del 50% de pacientes. Una vez documentado el control insuficiente de la presión arterial, el plan de manejo incluirá las siguientes intervenciones:

• Evaluación de la adherencia al tratamiento médico.

• Refuerzo de las intervenciones no farmacológicas

(reduc-ción del consumo de sal y de licor, y control del peso).

• Evaluación de la respuesta a la terapia farmacológica

diri-gida y en dosis adecuadas.

• Combinación de dos e incluso tres moléculas. Esta

com-binación debe incluir un inhibidor del eje renina-an-giotensina-aldosterona, sea un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (IECA) o un antagonista del receptor de angiotensina 2 (ARA2), un antagonista de los canales de calcio y un diurético.

Una vez se han corroborado las condiciones previas y el paciente persiste hipertenso, sin control a pesar de terapia triple (incluyendo el uso de un diurético) a las dosis máxi-mas toleradas se configura el diagnóstico de “hipertensión

resistente”.Hecho éste, es necesario emprender una

estra-tegia de evaluación que permita descartar causas secunda-rias de HTA:

• Monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) para

definir la severidad de la HTA teniendo como referencia valores máximos de 135/85 mm Hg durante el día.

• Estudios de laboratorio e imágenes para determinar la

presencia de causas secundarias de HTA (las más frecuen-tes son: nefropatía crónica, estenosis de arterias renales, apnea del sueño y alteraciones endocrinas como hiperal-dosteronismo, hipercortisolemia y feocromocitoma). Confirmado el diagnóstico de HTA resistente, el plan a se-guir es el siguiente:

• Reforzar el manejo farmacológico con combinación de

medicamentos a las dosis máximas toleradas.

• Adicionar un antagonista de la aldosterona

(espironolac-tona).

• Agregar otros medicamentos, supeditado a vigilancia

estrecha para seguridad del paciente (vasodilatadores directos, antihipertensivos de acción central y alfa blo-queadores).

axes, which may eventually allow appropriate control of blood pressure in most of these difÀ cult to treat patients. In this article it is analyzed the effect of the kidneys’ sympathetic activity in the pathophysiology of hypertension and how percutaneous denervation of the renal arteries can achieve signiÀ cant reductions in blood pressure. It is reviewed the evidence available to this date of a promising therapeutic intervention which currently is under development.

© 2013 Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

• Hacer seguimiento estricto de las cifras de presión

arte-rial mediante MAPA y doméstico con equipos certificados.

• Reforzar las medidas no farmacológicas (reducción de

peso, restricción en el consumo de sal a menos de 2 g de cloruro de sodio al día).

• Reforzar la actividad física diaria (ejercicio aeróbico al

menos treinta minutos diarios durante mínimo cinco días a la semana).

La incidencia real de HTA resistente es muy variable se-gún los diferentes estudios y poblaciones analizadas. Para los Estados Unidos se observó que entre el 2003 y el 2008 el 9% de la población de hipertensos tratados era resistente. La entidad previamente conocida como HTA maligna con-taba con una mortalidad del 100% de los casos a un corto plazo (de ahí su nombre de HTA maligna); en la actualidad la HTA resistente es la responsable directa del daño de órganos blanco, y de mayor morbi-mortalidad cardiovascular.

En el momento se desarrollan dos líneas de intervención de la actividad del sistema nervioso autónomo para tratar pacientes con hipertensión resistente; la primera es la esti-mulación vagal barorrefleja, y la segunda corresponde a la denervación simpática de las arterias renales, ambas,

estra-tegias en investigación1,2.

Rol del sistema nervioso simpático

en la hipertensión arterial

En 1859 se reconoció a Bernard como el primero en demos-trar la influencia de los nervios renales en la función de los riñones. Observó que el corte del nervio esplácnico mayor (es decir, la denervación renal) produjo diuresis ipsilateral, mientras que la estimulación eléctrica de su extremo de corte periférico (es decir, la estimulación del nervio

simpá-tico renal) causó un efecto de antidiuresis ipsilateral3.

De igual forma, se ha demostrado que el aumento de la actividad simpática es un factor común en todos los tipos de hipertensión arterial, incluidas la hipertensión esencial, la de bata blanca y la enmascarada, independiente del tipo de respuesta circadiana del paciente. Adicionalmente, se ha visto su participación en la hipertensión inducida por el embarazo, en algunos tipos de hipertensión secundaria y en hipertensión resistente. En particular, la hiperactividad del sistema nervio-so simpático afecta al riñón, y tiene un efecto directo nervio-sobre otros sistemas como el renina-angiotensina-aldosterona, que llegan a ser parte de un círculo vicioso que aumenta progre-sivamente y en paralelo con la severidad de la hipertensión. La inervación simpática de los riñones está compuesta por una red densa de neuronas post-ganglionares, que a su vez

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está conformada por fibras postganglionares que van des-de el hipotálamo a los riñones a través des-de los ganglios sim-páticos pre y paravertebrales (T10-L2). Los axones de las neuronas preganglionares salen del tronco toraco-lumbar y transitan hasta llegar a los ganglios simpáticos pre y para-vertebral. Las fibras posganglionares que llegan al riñón dis-curren a través de las distintas capas de las arterias renales y avanzan hasta el hilio renal. En este punto se dividen en pequeños manojos de nervios que siguen la distribución de los vasos sanguíneos y penetran en las áreas cortical y yux-tamedular. La activación del nervio simpático renal eleva la producción y liberación de noradrenalina en las terminacio-nes nerviosas, lo cual se traduce en vasoconstricción renal, y favorece la secreción de renina y la reabsorción de sodio y líquidos. De igual forma, es responsable de la vasoconstric-ción renal, la disminuvasoconstric-ción del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. La estimulación del sistema sim-pático participa en la vasoconstricción a través de dos me-canismos: estimulación de los receptores beta-adrenérgicos del aparato yuxtaglomerular que conduce a estimulación del sistema renina-angiotensina y aumento de la volemia, y estimulación de receptores alfa-adrenérgicos vasculares que producen vasoconstricción directa. Por otra parte, la liberación de renina potencia la activación del eje reni-na-angiotensina-aldosterona; esta superposición en el eje neurohumoral conduce a una mayor expansión de volumen mediada por la aldosterona y a aumento de la activación simpática, vasoconstricción y absorción de agua (a través de la hormona antidiurética secretada por la hipófisis) estimu-lados por la angiotensina II.

Las inervación simpática renal cuenta con un componen-te eferencomponen-te, previamencomponen-te descrito, y uno aferencomponen-te, que será responsable del componente sensitivo renal. Los cuerpos ce-lulares de los nervios aferentes se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal ipsilateral (T6-L4). Desde allí, las señales ascendentes viajan a los centros cardiovasculares en el siste-ma nervioso central. Los nervios aferentes responden a es-tímulos secundarios de estiramiento (mecanorreceptores), isquemia renal, lesión de la hipoxia o de otro tipo (quimio-rreceptores) mediante el aumento de la actividad aferente renal. La estimulación eléctrica de los nervios aferentes aumenta la presión arterial e induce vasoconstricción me-sentérica y muscular. Por el contrario, la denervación renal aferente atenúa, retrasa o previene la aparición de estas reacciones, situación que en modelos animales evita el de-sarrollo de hipertensión arterial. Las señales de los aferentes sensoriales renales ayudan a regular todo el tono simpático corporal a través de la modulación de la actividad hipotalá-mica posterior, que a su vez regula en forma positiva el

com-ponente eferente de la actividad simpática eferente renal4.

En general las fibras aferentes y eferentes contribuyen de manera significativa a la regulación de la resistencia vascular

sistémica y al control de la presión arterial5.

Distribución histológica de los nervios simpáticos

renales

El análisis histológico de las arterias renales humanas de-mostró un patrón importante que tiene implicaciones direc-tas en la forma de realizar la aplicación de radiofrecuencia para garantizar la interrupción de señales del sistema sim-pático, tanto aferentes como eferentes.

Los nervios aparecen distribuidos en forma relativamente uniforme alrededor de la circunferencia de la arteria renal y no se demuestra una agrupación especial. La distancia mí-nima para identificar un nervio en cualquier segmento de la arteria en un corte transversal, es de 0,4 mm. En prome-dio, para todas las secciones analizadas, la distancia media mínima entre la luz del vaso y la ubicación de nervio es de 0,54 mm. Las estructuras nerviosas se extienden más allá de 2,5 mm.

Existe mayor presencia de nervios en los segmentos dis tales de la arteria en comparación con los segmen-tos proximales y el segmento medio. Estas observaciones no pretenden determinar que los nervios sean diferentes en cada segmento. Por el contrario, la disposición longitudinal de los nervios en relación a la arteria, refleja un patrón de ramificación de los nervios de proximal a distal y un grado igualmente variable de penetración en la pared de la ria. El análisis de todos los cortes transversales de las arte-rias permitió caracterizar la ubicación de las fibras nerviosas así: 1% a menos de 0,5 mm del lumen, 48,3% entre 0,5 y 1 mm del lumen, 26,5% entre 1 y 1,5 mm, y 15,5% entre 1,5 a 2 mm, 9,5% en el espacio mayor a 2 mm. Así, pues, se con-cluyó que cerca del 90,5% de las fibras nerviosas se ubican

en los 2 mm de espesor de la pared de la arteria renal6.

Denervación simpática de las arterias renales

Perspectiva histórica

En la década de 1930, los intentos quirúrgicos para modifi-car la actividad del sistema nervioso simpático llevaron a la adopción de la simpatectomía radical no selectiva, segui-da más tarde por la esplacnicectomía toraco-lumbar, como un medio para tratar la hipertensión severa (o maligna). El procedimiento de Smithwick no apuntó a los riñones espe-cíficamente, pero resultó en denervación renal por encima

y por debajo del diafragma4. El término más apropiado para

este procedimiento era esplacnicectomía, y consistía en la denervación quirúrgica de los órganos intrabdominales. En la mayoría de casos esta intervención se llevaba a cabo en dos fases, con periodos prolongados de hospitalización y re-cuperación. Adicionalmente, y quizás lo más relevante, el resultado dependía enormemente de la habilidad del ciruja-no. Sólo algunos centros seleccionados de los Estados Unidos y Europa reportaron resultados significativos. De otro lado, la simpatectomía probó ser efectiva, en forma casi inmedia-ta, en el tratamiento de la hipertensión arterial, con resul-tados que se mantenían en el tiempo. La mayor serie con seguimiento de más de 2.000 casos, demostró su efectividad en todos los estadios de HTA, con tasas de supervivencia superiores al doble en los pacientes sometidos a dicha

in-tervención frente a los no intervenidos7,8. No obstante, este

no era un procedimiento libre de riesgos, pues ocurrieron múltiples y frecuentes eventos adversos entre los cuales se incluyeron: hipotensión ortostática, taquicardia ortostáti-ca, palpitaciones, disnea, anhidrosis, manos frías, molestias intestinales, pérdida de la eyaculación, disfunción sexual, lesiones del conducto torácico y atelectasias.

Por su parte, el trasplante de riñón humano, un procedi-miento en el que se cortan las conexiones simpáticas nativas del riñón trasplantado, destaca con elegancia la capacidad

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del riñón de un donante desnervado para mantener el equi-librio electrolítico y la homeostasis del volumen en el recep-tor. Por otro lado, la reducción consistente de la resistencia vascular sistémica y la presión arterial que se ha demostra-do luego de la nefrectomía bilateral en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, evidencia el papel no-civo de los estímulos aferentes renales que emanan de los riñones enfermos y proporciona un estímulo permanente del

sistema nervioso simpático renal4.

Estudios experimentales en cerdos permitieron demostrar que la aplicación de radiofrecuencia a nivel del lumen de las arterias renales tenía un efecto directo en la concen-tración renal de noradrenalina (reducción hasta del 85%), efecto que es comparable a la denervación renal quirúrgica mediante la transección y la re-anastomosis de la arteria. El procedimiento basado en catéter da lugar a una lesión vascular sin significado hemodinámico, comparable al que se obtiene con el corte y la sutura de las arteriales renales.

Descripción técnica del procedimiento:

protocolo SYMPLICITY

9

El punto de partida es el conocimiento de la anatomía de las arterias renales previo a su intervención para definir si cumplen los criterios anatómicos para la misma. La arte-ria femoral se accede con la técnica endovascular

están-dar, luego se posiciona un catéter guía a nivel del ostium

de la arteria renal, a través del cual es posible avanzar el sistema de ablación. Este sistema consiste en un catéter de radiofrecuencia especial para realizar este tipo de ablación. El catéter se posiciona de forma distal a la arteria renal y se conecta a un generador específico de este sistema de ablación. Se realizan aplicaciones de radiofrecuencia con un poder de 6 a 8 Watts con una duración de 2 minutos; se reco-miendan cuatro a seis aplicaciones de distal a proximal bus-cando modificación de la arteria en los cuatro cuadrantes. Las aplicaciones se realizan en una distribución helicoidal de distal a proximal. Los vasos con ateromas o calcificaciones no se intervienen, puesto que estas características disminu-yen la eficacia de la aplicación de radiofrecuencia (fig. 1).

Estudios clínicos sobre el efecto de

la denervación renal por radiofrecuencia

en el tratamiento de la hipertensión resistente

La evidencia científica, aunque favorable para este tipo de intervención, se limita a dos estudios publicados (SYMPLICITY HTN1 y HTN2), uno de ellos tipo cohorte y el restante con

distribución aleatoria9,10.

El primero es un estudio piloto de viabilidad donde se analizaron cincuenta casos de pacientes con hipertensión arterial resistente, que cumplían los siguientes criterios de

inclusión9:

• Presión arterial sistólica mayor a 160 mm Hg mediante

evaluación en consultorio.

• Tratamiento antihipertensivo con al menos tres

medica-mentos, uno de ellos diurético.

• Ser mayor de 18 años.

• HTA secundaria previamente descartada.

• Tasa de filtración glomerular mayor de 45 mL/min/1,73 m2.

• No estar en embarazo.

Por otra parte, se excluyeron pacientes con:

• Diabetes tipo 1.

• Enfermedad valvular significativa desde el punto de vista

hemodinámico.

• Portadores de marcapasos o cardiodesfibriladores.

• Tratamiento farmacológico que incluyera clonidina,

moxo-nidina, rilmenidina o warfarina.

• Anormalidades renovasculares.

Se excluyeron cinco pacientes por criterios anatómicos (sistema arterial dual, historia de displasia fibromuscular). Se consideró la anatomía de las arterias renales compatible para terapia endovascular con catéter de radiofrecuencia en los siguientes casos:

• Diámetro mayor a 4 mm y longitud mayor de 20 mm.

• Ausencia de estenosis significativa o historia de

angioplas-tia y/o implantación de stent.

Se analizó el comportamiento de la función renal, así como el de la secreción de norepinefrina, con un seguimien-to clínico de un año en tan solo nueve casos. Se demostró una reducción significativa en las cifras de presión arterial evidentes desde el primer control y que se mantuvieron en

el tiempo, con un promedio de î27 mm Hg para la sistólica

y î17 mm Hg para la diastólica luego de doce meses.

Cin-co de los casos se Cin-consideraron no respondedores (reducción de PAS menor a 10 mm Hg). Los niveles de noradrenalina se redujeron en promedio un 47%. No se reportaron altera-ciones mayores en la función renal. Con los resultados pre-viamente anotados se consideró una intervención segura y efectiva para el tratamiento del paciente con hipertensión resistente. Sus múltiples limitaciones epidemiológicas impli-caron el desarrollo un segundo estudio.

El SYMPLICITY HTN 2 es un estudio de asignación aleatoria, que evaluó pacientes con hipertensión arterial resistente con cifras de presión arterial sistólica mayores a 160 mm Hg, o para el caso de diabéticos, mayores a 150 mm Hg

docu-mentadas durante la consulta10. Comparte con el estudio

previo los mismos criterios de inclusión y exclusión, con una metodología muy similar en relación con la evaluación de las cifras de presión arterial durante el seguimiento en el consultorio. Un punto importante en este estudio fue la es-tabilidad en la intervención farmacológica que obligaba a un periodo mayor a tres meses de terapia estable previo a la inclusión en el estudio.

Este estudio demostró una reducción promedio de las ci-fras de presión arterial sistólica y diastólica de 32/12 a seis meses de seguimiento en comparación con el grupo control. El 84% de los pacientes intervenidos tuvo una reducción de 10 mm Hg o más (considerados respondedores) y 39% cifras de presión arterial sistólica menores a 140. La reducción promedio en 20 pacientes en el seguimiento de seis me-ses con monitoreo ambulatorio de presión arterial, fue de 11/7 mm Hg.

Como complicaciones relacionadas con la intervención se presentó un caso de pseudoaneurisma de la arteria femo-ral, tratado con compresión manual, un caso de descenso

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marcado de la presión sanguínea después del procedimiento que requirió reducción de los fármacos antihipertensivos, una caso de infección del tracto urinario, y un caso de dolor de espalda tratado con analgésicos con resolución posterior a un mes. Siete de los 52 pacientes (13%) sometidos a dener-vación renal sufrieron bradicardia transitoria intra-procedi-miento y requirieron atropina, sin secuelas.

A la fecha, se documenta un seguimiento a 24 meses en el cual se incluyen los pacientes del estudio inicial y

pacien-tes no aleatorizados, para un total de 153 casos11. Durante

el seguimiento se demuestra una reducción promedio de 32/14 mm Hg; se informan cuatro complicaciones relaciona-das con el procedimiento (tres pseudoaneurismas femorales y una disección de arteria renal) todos sin secuelas para los pacientes. En un paciente, la angiotomografía realizada seis meses después de la intervención, reveló progresión de

es-tenosis existente en el ostium de la arteria renal, la cual fue

tratada con éxito mediante angioplastia e implantación de

stent. Sin embargo, el sitio de la estenosis no estaba en el

área del suministro de energía durante la denervación. Dos pacientes de la cohorte SYMPLICITY de seguimien-to de 24 meses fallecieron (un infarseguimien-to del miocardio y una muerte súbita) durante el período de seguimiento; sin em-bargo, estas muertes no se atribuyeron al procedimiento de denervación. En total, el 3,5% de los pacientes incluidos en estos estudios tuvo un evento adverso temprano. El número escaso de pacientes incluidos en dichos estudios actualmen-te no permiactualmen-te descartar un riesgo poco frecuenactualmen-te y grave con una frecuencia de menos del 5% en el corto, mediano y largo plazo y justifica un monitoreo clínico y radiológico indefinido de quienes han sido sometidos a la denervación renal arterial.

El proceso de investigación SYMPLICITY puso en curso una serie de estudios que buscan dar respuestas aún pendien-tes en cuanto a seguridad y eficacia desde dos puntos de vista. Entre ellos figura el SYMPLICITY HTN-3 (ClinicalTrials. gov identificado NCT01418261) que fue diseñado para supe-rar algunas de las limitaciones metodológicas del HTN-1 y el

HTN-212. Se trataría de un estudio prospectivo, aleatorizado,

enmascarado, ciego, que pretendía incluir 530 pacientes en un modelo 2:1 (tratamiento: control) en 90 centros en los Estados Unidos. Los pacientes serían cegados frente al tipo de intervención, en la medida de lo posible (a través de se-dación consciente, aislamiento sensorial, y falta de familia-ridad con el procedimiento de denervación simpática renal),

por medio de un procedimiento de control simulado desig-nado previamente por los evaluadores del estudio; de este modo se proporcionaría la primera evaluación verdadera-mente controlada de esta técnica y se minimizarían los fac-tores de confusión de sesgo de expectativa y la evaluación, respectivamente. El control simulado sería un angiograma renal, lo que el paciente habría requerido de todos modos antes de la aleatorización. Se permitiría el cruce del brazo control al de intervención pasados seis meses si el pacien-te control continuaba cumpliendo los cripacien-terios de inclusión y por lo tanto todos aquellos asignados al azar tendrían la oportunidad de ser tratados, evitando cualquier preocupa-ción ética.

No obstante, Medtronic Internacional publicó

reciente-mente que el SYMPLICITY HTN-3 no logró su punto final pri-mario de eficacia y que, por el contrario, al momento del primer análisis de seguridad, se cumplían los criterios del punto final primario de seguridad, situación que obligó a su finalización precoz.

Por su parte, Bhatt, intervencionista, director ejecutivo

del programa cardiovascular del Brigham and Women’s

Hos-pital y co-investigador principal del estudio, manifestó que

el “SYMPLICITY HTN-3 alcanzó su objetivo primario de se-guridad relacionado con la incidencia de eventos adversos de un mes tras la aleatorización y la incidencia de esteno-sis de la arteria renal a seis meses, sin lograr su punto final de eficacia”.

Como consecuencia de ello la firma decidió suspender el reclutamiento de pacientes en los países donde se llevaban a cabo ensayos sobre hipertensión y denervación renal para las aprobaciones regulatorias (SYMPLICITY HTN-4 en los Es-tados Unidos, Japón y HTN-HTN-India), seguir garantizando el acceso del paciente a la tecnología SYMPLICITY a criterio de sus médicos en mercados en los que está aprobado, y continuar con el registro post-mercado de vigilancia Global SYMPLICITY y con estudios de denervación renal en los que

se evalúen otras indicaciones en población no hipertensa13.

Protocolo EnligHTN

Hace poco se presentó un segundo sistema de denervación renal. El estudio EnligHTNI evaluó un catéter multi-elec-trodo diseñado para crear un modelo previsible de lesiones transmurales dentro de la arteria renal que interrumpa los

Figura 1 Imágenes del sistema SYMPLICITY. Corresponde al catéter de ablación y las respectivas imágenes durante ablación a nivel de las arterias renales. Proporcionada por Medtronic Colombia, con autorización para su publicación.

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nervios simpáticos renales eferentes y aferentes que con-tribuyen a la hipertensión sistémica. Es el primer estudio realizado en humanos que evalúa la seguridad y eficacia del sistema. Sus resultados preliminares con un seguimiento a seis meses en 47 casos, muestran una reducción promedio de las cifras de presión arterial sistólica de 28 mm Hg y de 10 mm Hg para la diastólica durante el seguimiento en el consultorio médico. El 76% de los casos tuvo reducciones mayores de 10 mm Hg (respondedores) y el 33% logró obte-ner una presión arterial sistólica menor de 140 mm Hg. En relación con la seguridad del dispositivo y el procedimiento, no hubo alteraciones en el flujo de la arterial renal, ni va-soespasmo o disección. Tampoco se mencionan complicacio-nes a nivel del acceso femoral (fig. 2).

El catéter posee cuatro electrodos monopolares ra-dio-opacos sobre una canasta expandible y una punta atraumática deflectable compatible con un catéter guía 8F. El sistema se presenta en tamaños 16 mm (6 mm de ex-pansión) y 18 mm (8 mm de exex-pansión). El procedimiento

consiste en posicionar el catéter guía a nivel del ostium

de la arteria renal y avanzar por el sistema de ablación que se posiciona a nivel distal de la arteria renal. En esta ubicación se expande el sistema para que cada electrodo quede en óptima aposición con la arteria. Luego se rea-lizan aplicaciones de radiofrecuencia de 90 segundos por cada electrodo a un poder de 6 Watts y una temperatura de 75 grados con una impedancia de 400 Omnios. Una vez realizada la primera secuencia de aplicaciones se colapsa el sistema y se retrae un centímetro, se gira 45 grados y se expande nuevamente para iniciar una nueva secuencia de

ablación, la cual se repite en la arteria contralateral14. Los

resultados obtenidos con el catéter EnligHTN parecen ser

similares a los arrojados por el SYMPLICITY15.

Marcadores de éxito

No hay biomarcadores que se puedan medir y permitan pre-decir el éxito de esta terapia. La presión arterial toma se-manas a meses para demostrar un descenso significativo, de ahí que lo más significativo sea el buen contacto del catéter con el vaso, hecho que se traduce en variables propias de la electrofisiología reportadas por la consola de ablación. El proceso es, en gran medida, automatizado. La seguridad de los algoritmos obliga a abortar cualquier ciclo de trata-miento si se presentan desviaciones significativas en la im-pedancia. Durante la ablación, la impedancia del circuito disminuye a medida que se calienta el tejido. La caída de la impedancia es el principal objetivo terapéutico durante cada ciclo de tratamiento, con una reducción mayor al 10% en términos absolutos, considerada un indicativo de

abla-ción exitosa4.

Efecto reversible o irreversible

El seguimiento presentado de la serie de pacientes del SYMPLICITY HTN-1, establece la posibilidad de un efecto sostenido y potencialmente irreversible. Pese a ello, una publicación reciente en modelos animales demostró la po-sibilidad, al menos bioquímica, de una reinervación en un periodo de nueve a doce semanas. Aún no está claro el sig-nificado clínico de ello pero puede llegar a ser responsable de la pérdida del control en las cifras de presión arterial

previamente logradas16.

Complicaciones

• Vasoespasmo: más frecuente en vasos con un diámetro

menor a 4 mm posiblemente mediado por efecto de so-brecalentamiento. Se recomienda el uso local de nitratos previo a la ablación. La administración de verapamilo o ni-tratos intra-arteriales reduce el riesgo de alteraciones del flujo y son poco frecuentes los episodios de hipotensión severa. Es común observar parches de edema post-abla-ción resultado de la denervapost-abla-ción y que tienen un efecto anatómico transitorio.

• Disección de arteria renal: durante el SYMPLICITY HTN-1

se reportó un solo caso que fue resuelto con la

implanta-ción de un stent sin otras complicaciones, lo cual permitió

realizar la ablación en la arteria contralateral.

Figura 2 Imágenes del sistema EnligHTN que corresponden al catéter de ablación e imagen durante ablación. Proporcionadas por St. Jude Medical Colombia, con autorización para su pu-blicación.

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• Estenosis de la arteria renal: los seguimientos de los es-tudios SYMPLICITY HTN-1 y 2 informan la presencia de un caso, en relación con la ablación.

Seguimiento y cuidados post-denervación

Se recomienda reposo en cama doce horas post-interven-ción. Según la evolución clínica se dará de alta en la mañana siguiente a la intervención. Dada la denudación del endo-telio de la arteria renal, es prudente el uso de clopidogrel para prevenir trombosis local. Al respecto, un estudio re-ciente llama la atención sobre la posibilidad de requerir an-tiagregación plaquetaria dual ante la presencia de trombos

sobre las lesiones generadas15.

De igual manera, se requiere continuar el manejo anti-hi-pertensivo actual con un seguimiento estricto del paciente para definir ajustes en la terapia. La evaluación imagino-lógica de las arterias renales es fundamental. No hay una recomendación formal al respecto; el consenso francés re-comienda una angio-tomografía a los 12 y 36 meses pero ello implica dosis muy altas de radiación. La angio-resonancia es una alternativa igualmente válida que no requiere del uso de contraste y está libre de radiación. Por otro lado, el se-guimiento mediante Doppler de arterias renales cada seis

meses, puede ser una opción segura y costo-efectiva4.

Limitaciones y preguntas sin respuesta

A la fecha un número muy limitado de pacientes ha sido intervenido con resultados aparentemente favorables. No obstante, son muchas las limitaciones de los estudios publi-cados hasta hoy para definir una posición frente a este tipo de intervención.

Se considera que para determinar el verdadero rol de esta terapia son necesarios:

• Estudios aleatorizados controlados, doble ciego.

• Uso de monitoreo ambulatorio de la presión arterial

du-rante 24 horas pre y post-denervación.

• Comparación de la eficacia y la seguridad utilizando

diferen-tes procedimientos de denervación de las arterias renales.

• Mantenimiento a largo plazo de la eficacia y la seguridad.

• Impacto en la morbilidad y la reducción de la mortalidad.

• Estudios de costo-efectividad.

• Definición de centros y certificaciones para realizar

inter-venciones de denervación.

¿En quiénes estará indicada la denervación

renal como tratamiento de la hipertensión

arterial?

El consenso de expertos en hipertensión arterial propuso, desde 2012, la denervación endovascular de las arterias renales en aquellos casos de hipertensión arterial esencial imposibles de controlar con cuatro antihipertensivos y que

cumplan las siguientes condiciones1,5,17:

• Tratamiento que incluya un diurético.

• Espironolactona 25 mg/día y demostración de su ineficacia.

• Presión arterial sistólica mayor de 160 mm Hg y/o presión

diastólica mayor de 100 mm Hg en la consulta médica.

• Confirmación de presión arterial sistólica y diastólica

ma-yor a 135 mm Hg y 85 mm Hg, respectivamente, mediante MAPA.

• Tasa de filtración glomerular mayor de 45 ml/min/1,73 m2.

• Anatomía de la arteria renal, compatible con el

procedi-miento.

• Ambos riñones funcionales con longitud mayor o igual a

90 mm.

• Exploración previa de las arterias renales a través de un

método de imagen (angio-TAC, angio-RMN o arteriografía).

• Ausencia de antecedente de angioplastia/stent en

arte-rias renales.

• Selección de pacientes hecha por un equipo

multidiscipli-nario que incluya un médico con experiencia en hiperten-sión y un especialista en intervenciones endovasculares.

• Procedimiento realizado sólo por especialistas con

expe-riencia en intervenciones endovasculares y con

instalacio-nes para la colocación de stents de emergencia en caso

de requerirlo.

Conclusión

Las opciones de tratamiento farmacológico disponibles a la fecha, han demostrado reducir de forma significativa las cifras de presión arterial. Sin embargo, un número conside-rable de pacientes no logran un control óptimo de la misma a pesar del uso de las combinaciones más potentes y efecti-vas, fenómeno que genera un riesgo cardiovascular impor-tantísimo en esta población. En este tipo de pacientes es vital implementar terapias seguras y efectivas que permitan el control de la HTA. Los sistemas de denervación percutá-nea de arterias renales previamente descritos, han demos-trado un potencial beneficio en el control de la hipertensión resistente con un perfil de seguridad óptimo. A pesar de los datos preliminares alentadores, la base de las pruebas aún es pequeña. Por lo tanto, conviene evitar la proliferación de esta tecnología por fuera de los ensayos clínicos contro-lados. Sólo entonces se podrá afirmar con fundamento que la denervación simpática de las arterias renales se utiliza de manera racional y con base en la evidencia.

Con

Á

icto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

1. Pathak A, Girerd X, Azizi M, Benamer H, Halimi JM, Lantelme P, et al. Expert consensus: Renal denervation for the treatment of hypertension. Diagn Interv Imaging. 2012;93:386- 94. 2. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD,

et al. Resis tant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientiÀ c statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pres sure Research. Hypertension. 2008;51:1403-19. 3. DiBona GF, Esler M. Translational medicine: the

antihyper-tensive effect of renal denervation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;298:R245-53.

(8)

4. Myat A, Redwood SR, Qureshi AC, Thackray S, Cleland JG, Bhatt DL, et al. Renal sympathetic denervat ion therapy for resistant hypertension: a contemporary synopsis and future implications. Circ Cardiovasc Interv. 2013;6:184-97.

5. Schmieder RE, Redon J, Gr assi G, Kjeldsen SE, Mancia G, Narkiewicz K, et al. ESH position paper: renal denervation — an interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens. 2012;30:837-41.

6. Atherton DS, Deep NL, Mendelsohn FO. Micro-anatomy of the renal sympathetic nervous system: a human postmortem histologic study. Clin Anat. 2012;25:628-33.

7. Smithwick RH. Hypertensive vascular disease; results of and indications for splanchnicectomy. J Chronic Dis. 1955;1:477-96. 8. Papademetriou V, Doumas M, TsiouÀ s K. Renal sympathetic

denervation for the treatment of difficult-to-control or resistant hyper tension. Int J Hypertens. 2011;2011:196518. 9. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J,

Bartus K, et al. Cathe ter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009;373:1275-81. 10. Esler MD, Krum H, So botka PA, Schlaich MP, Schmieder RE,

Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The SYMPLICITY HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:1903-9. 11. SYMPLICITY HTN-1 In vestigators. Catheter-based renal sympathetic

denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension. 2011;57:911-7.

12. Kandzari DE, Bhatt DL, Sobotka PA, O’Neill WW, Esler M, Fla ck JM, et al. Catheter-based renal denervation for resistant hypertension: rationale and design of the SYMPLICITY HTN-3 Trial. Clin Cardiol. 2012;35:528-35.

13. Medtronic Announces U.S. renal dene rvation pivotal trial fails to meet primary efficacy endpoint while meeting primary safety endpoint. January 9, 2014;6:00 AM CT.

14. Papademetriou VW, TsiouÀ s S, Worthley C, Chew M, Sinhal D, Meredith A, et al. Abstract 19523: catheter-based renal denervation for the treatment of patients with drug-resistant hypertension: EnligHTN I: three-month data of a first in man study using a mu lti-electrode radiofrequency ablation catheter. Circulation. 2012;126(suppl.):A19523.

15. Templin C, Jaguszewski M, Ghadri JR, Sudano I, Gaehwiler R, Hellermann JP, et al. Vascular lesions induced by renal nerve ablation as assessed by optical coherence tomography: pre- and post-procedural comparison with the SYMPLICITY (R) catheter system and the EnligHTN multi-electrode renal denervation catheter. Eur Heart J. 2013;34:2141-8.

16. Mulder J, Hokfelt T, Knuepfer MM, Kopp UC. Renal sensory and sympathetic nerves reinnervate the kidney in a similar time-dependent fashion after renal denervation in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013;304:R675-82.

17. NICE. Percutaneous t ransluminal radiofrequency sympathetic denervation of the renal artery for resistant hypertension. Guidance 418 [consultado Jan 2012]. Disponible en: www. guidance.nice.org.uk/ipg4182012

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