CÁNCER CILÍNDRICA CÚBICA PLANA

CÁNCER

CÚBICA

PLANA

CICLO CELULAR

Para el sistema inmune es más difícil reaccionar frente a una célula tumoral que frente a una célula xenogénica o a un patógeno……..

•

Hay menos diferencias genéticas

•

No hay diferencias en CMH

•

No hay PAMP

•

No

existe

el

contexto

de

destrucción celular que produce

un agente infeccioso.

¿Cuál es la

participación del

sistema

inmunológico?

INMUNOVIGILANCIA E INMUNOEDICIÓN

-

Burnet y Thomas 1957

Respuesta inmunológica adaptativa es responsable de prevenir el

desarrollo del cáncer en individuos

inmunocompetentes

- Stutman 1974

La inducción de tumores en ratones inmunocompetentes

era similar que en ratones inmunodeficientes

Inmuno-

Vigilancia

1990

Protege

Previene

Elimina

SISTEMA INMUNOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER

En infecciones virales y suprime los tumores inducidos por virus

El establecimiento de

microambientes inflamatorios que facilitan la tumorogénesis

Células tumorales Que coexpresan ligandos o antígenos para activación de células de la respuesta innata y adaptativa

2001 – EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Controla la cantidad y calidad de la respuesta inducida contra el tumor  INMUNOGENICIDAD

NO – EDITADOS EDITADOS

INMUNOEDICIÓN

INMUNOEDICIÓN

El sistema inmunológico

protege

al hospedero contra el tumor

También

modula

la inmunogenicidad

De tal manera que:

Es protector y también inductor

de acciones que promueve

el desarrollo del cáncer

Según Shcreiber, Inmunoedición

del cáncer tiene tres fases:

FASE DE ELIMINACIÓN - INMUNOVIGILANCIA

FASE DE EQUILIBRIO

FASE DE ESCAPE

Inmunidad Innata y Adaptativa clínicamente NO aparente

Estado de Dormancia  latente Evaden al sistema inmunológico evitan su eliminación

SISTEMA INMUNE EN RESPUESTA

A CÉLULAS TUMORALES

- SE BASA EN SU ESTRUCTURA MOLECULAR

-ORIGEN CELULAR

* Antígenos: diagnóstico, pronóstico y seguimiento

P A TRO NES DE EX PRE SION Antígenos específicos de tumores Presentes en células tumorales Antígenos asociados a tumores Presentes en células tumorales y normales

Los antígenos son heterogéneos y

reconocidos por los linfocitos Th y Tc y por su

expresión se clasifican en:

Antígenos únicos

neoantígenos, producto de aberraciones

cromosómicas: moléculas mutadas

(K-RAS, BRAF, CDKN2A)

Antígenos de diferenciación

Células normales y transformadas del

mismo linaje (

CEA, PSA, MELAN-A)

Antígenos sobreexpresados

Células transformadas disminuyen o aumentan la

producción de algunas proteínas (

mucinas, ciclinas

,

Antígenos testiculares

Células germinales, expresión de genes

silenciados Ag específicos

(MAGE; BAGE; GAGE )

Antígenos oncofetales

Moléculas expresadas en el desarrollo fetal y

son silenciadas en el nacimiento y las

transformadas vuelven a expresarlas (AFP,

CEA)

Antígenos de oncogenes

Las mutaciones de los protooncogenes

propios o asociados pueden causar mutaciones

(P53, Her-2, familia Ras)

Antígenos de virus oncógenos

Ag propios de virus, E6 y E7 (HPV), Poliomavirus,

Hepatitis

RESPUESTA

INMUNOLÓGICA

INNATA

Inmunidad innata vrs. Tumores

• Células y factores solubles involucrados en la

respuesta antitumoral en el microambiente del tumor

• Se asocia a la inducción tumoral

• Dependen de:

• Antígenos presentados en el tumor

• Participación de los DAMP (patrones moleculares

asociados al daño)

• Crear un puente con la respuesta inmunológica

Células de la respuesta

inmunológica innata

•

Linfocitos NK

•

Macrófagos

•

Granulocitos

•

Células dendríticas

Linfocitos NK

• No expresan complejos TCR/CD3

• Receptores KIR (inibhidor de muerte) y KAR (activador muerte) discrimina células normales – anormales

• Eliminan a células transformadas circulantes y previenen metástasis • Mecanismos: perforinas, granzimas y producción de citocinas (IL-2 y IFNγ)

• LAK (células asesinas activadas) • Se inhibe en presencia de TGF-β

Macrófagos

Inhiben o promueven la progresión tumoral

•

IFN

γ



M1

funciones antitumorales

•

Mecanismos: liberación de enzimas lizosomales,

producen TNFα auxiliar en la eliminación de células

tumorales e inducen una trombosis en los vasos

sanguíneos.

Granulocitos

• PMN principales infiltrantes de tumores “inflamación” relación neutrófilo-linfocito “mal pronóstico”

• Células cebadas o mastocitos se asocia a reestructuración de la matriz extracelular y la histamina que libera induce el crecimiento del tumor “se asocia a metástasis”

Células dendríticas

Linfocitos T gamma y delta (T

γδ

)

• No expresan correceptores CD4 y CD8

• No dependen de MHC

• No requieren APC para activación

• Expresan receptores tipo Toll

• Reconoce antígenos propios y no propios

RESPUESTA

INMUNOLÓGICA

ADAPTATIVA

•

Resultado de la coordinación estrecha del

sistema inmunológico innato y adaptativo

•

El sistema innato se activa por la presencia

de DAMP y PAMP

Su función efectora depende:

•

Tipo y localización del tumor

•

Respuesta inmunológica del paciente

•

Sustancias que activen el proceso

:

• INF γ  M1 y N1 Actividad antitumorogénica

• IL-4, IL-13, y TGF-β  M2 y N2 producen factores de crecimiento y a factores

Linfocito T CD4

• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.

• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae

células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.

Linfocitos T CD4

Th1

Th2

Th17

Median efectos funcionales y reguladores al producir IL7 o CTLA8 con expresión

de bajos niveles de PD1 y Fox3

Treg

Linfocito TCD8

• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I

expresadas por células tumorales y las matan

Diferenciación a células T reguladoras

negativas

• El reconocimiento de antígeno en APC que expresan la molécula CTLA-4 o secretan mediadores inmunosupresores, induce en el linfocito T su diferenciación hacia la producción de TGF beta e IL-10.

• Estas citocinas suprimen las respuestas de otros linfocitos T que reconocen antígenos presentados por la misma APC.

Linfocitos B

• La generación de Anticuerpos contra Antígenos de superficie, puede tener actividad antitumoral directa

• La generación de Anticuerpos contra proteínas intracelulares facilita la respuesta de T

• Los Anticuerpos fijadores de complemento promueven su activación

• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac (ADCC)

Linfocito B

 La opsonización de los tumores

 Activación de la citotoxicidad celular mediada por

anticuerpos (ADCC)

Avances en diagnóstico y tratamiento

patogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y tratamiento.

Avances en los procedimientos

diagnósticos

• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor

• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)

• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética

• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)

Inmunoterapia

• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario a fin de favorecer la erradicación del tumor.

• Inmunización con antígenos tumorales

• Inmunoterapia con células T adoptivas

Inmunización con Antígenos tumorales

• Exposición de precursores de células dendríticas a citocinas y antígenos tumorales.

• Suministrar Antígenos celulares in vivo presentándose directamente a células dendríticas

• Administración de Anticuerpos bloqueadores contra CTLA-4 con vacunas tumorales, evitando “ahogamiento” del linfocito a través de señalización CTLA-4.