CÁNCER
CÚBICA
PLANA
CICLO CELULAR
1 2 3 4 5Para el sistema inmune es más difícil reaccionar frente a una célula tumoral que frente a una célula xenogénica o a un patógeno……..
•
Hay menos diferencias genéticas
•
No hay diferencias en CMH
•
No hay PAMP
•
No
existe
el
contexto
de
destrucción celular que produce
un agente infeccioso.
¿Cuál es la
participación del
sistema
inmunológico?
CÁNCERINMUNOVIGILANCIA E INMUNOEDICIÓN
-
Burnet y Thomas 1957
Respuesta inmunológica adaptativa es responsable de prevenir el
desarrollo del cáncer en individuos
inmunocompetentes
- Stutman 1974
La inducción de tumores en ratones inmunocompetentes
era similar que en ratones inmunodeficientes
Inmuno-
Vigilancia
1990
Protege
Previene
Elimina
SISTEMA INMUNOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER
En infecciones virales y suprime los tumores inducidos por virus
El establecimiento de
microambientes inflamatorios que facilitan la tumorogénesis
Células tumorales Que coexpresan ligandos o antígenos para activación de células de la respuesta innata y adaptativa
2001 – EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Controla la cantidad y calidad de la respuesta inducida contra el tumor INMUNOGENICIDAD
NO – EDITADOS EDITADOS
INMUNOEDICIÓN
Ratones inmunodeficientes +++ Inmunogénicos Ratones inmunocompetentesINMUNOEDICIÓN
El sistema inmunológico
protege
al hospedero contra el tumor
También
modula
la inmunogenicidad
De tal manera que:
Es protector y también inductor
de acciones que promueve
el desarrollo del cáncer
Según Shcreiber, Inmunoedición
del cáncer tiene tres fases:
FASE DE ELIMINACIÓN - INMUNOVIGILANCIA
FASE DE EQUILIBRIO
FASE DE ESCAPE
Inmunidad Innata y Adaptativa clínicamente NO aparente
Estado de Dormancia latente Evaden al sistema inmunológico evitan su eliminación
SISTEMA INMUNE EN RESPUESTA
A CÉLULAS TUMORALES
- SE BASA EN SU ESTRUCTURA MOLECULAR
-ORIGEN CELULAR
* Antígenos: diagnóstico, pronóstico y seguimiento
P A TRO NES DE EX PRE SION Antígenos específicos de tumores Presentes en células tumorales Antígenos asociados a tumores Presentes en células tumorales y normales
Los antígenos son heterogéneos y
reconocidos por los linfocitos Th y Tc y por su
expresión se clasifican en:
Antígenos únicos
neoantígenos, producto de aberraciones
cromosómicas: moléculas mutadas
(K-RAS, BRAF, CDKN2A)
Antígenos de diferenciación
Células normales y transformadas del
mismo linaje (
CEA, PSA, MELAN-A)
Antígenos sobreexpresados
Células transformadas disminuyen o aumentan la
producción de algunas proteínas (
mucinas, ciclinas
,
Antígenos testiculares
Células germinales, expresión de genes
silenciados Ag específicos
(MAGE; BAGE; GAGE )
Antígenos oncofetales
Moléculas expresadas en el desarrollo fetal y
son silenciadas en el nacimiento y las
transformadas vuelven a expresarlas (AFP,
CEA)
Antígenos de oncogenes
Las mutaciones de los protooncogenes
propios o asociados pueden causar mutaciones
(P53, Her-2, familia Ras)
Antígenos de virus oncógenos
Ag propios de virus, E6 y E7 (HPV), Poliomavirus,
Hepatitis
RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
INNATA
Inmunidad innata vrs. Tumores
• Células y factores solubles involucrados en la
respuesta antitumoral en el microambiente del tumor
• Se asocia a la inducción tumoral
• Dependen de:
• Antígenos presentados en el tumor
• Participación de los DAMP (patrones moleculares
asociados al daño)
• Crear un puente con la respuesta inmunológica
Células de la respuesta
inmunológica innata
•
Linfocitos NK
•
Macrófagos
•
Granulocitos
•
Células dendríticas
Linfocitos NK
• No expresan complejos TCR/CD3
• Receptores KIR (inibhidor de muerte) y KAR (activador muerte) discrimina células normales – anormales
• Eliminan a células transformadas circulantes y previenen metástasis • Mecanismos: perforinas, granzimas y producción de citocinas (IL-2 y IFNγ)
• LAK (células asesinas activadas) • Se inhibe en presencia de TGF-β
Macrófagos
Inhiben o promueven la progresión tumoral
•
IFN
γ
M1
funciones antitumorales
•
Mecanismos: liberación de enzimas lizosomales,
producen TNFα auxiliar en la eliminación de células
tumorales e inducen una trombosis en los vasos
sanguíneos.
Granulocitos
• PMN principales infiltrantes de tumores “inflamación” relación neutrófilo-linfocito “mal pronóstico”
• Células cebadas o mastocitos se asocia a reestructuración de la matriz extracelular y la histamina que libera induce el crecimiento del tumor “se asocia a metástasis”
Células dendríticas
• Ganglios linfáticos cercanos al tumor • Su fenotipo inmaduro dificulta la presentación de antígenos • Los gangliósidos inhiben su activaciónLinfocitos T gamma y delta (T
γδ
)
• No expresan correceptores CD4 y CD8
• No dependen de MHC
• No requieren APC para activación
• Expresan receptores tipo Toll
• Reconoce antígenos propios y no propios
RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
ADAPTATIVA
•
Resultado de la coordinación estrecha del
sistema inmunológico innato y adaptativo
•
El sistema innato se activa por la presencia
de DAMP y PAMP
Su función efectora depende:
•
Tipo y localización del tumor
•
Respuesta inmunológica del paciente
•
Sustancias que activen el proceso
:
• INF γ M1 y N1 Actividad antitumorogénica
• IL-4, IL-13, y TGF-β M2 y N2 producen factores de crecimiento y a factores
Linfocito T CD4
APC LTCD4 IL-2R Autoactivación Proliferación Activación Liberación de citoquinas y de otros factores de crecimiento y diferenciación.• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.
• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae
células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.
Linfocitos T CD4
Th1
Favorecen actividad Tc Liberan IL2 y INF γTh2
Secretan IL4, IL5, IL10, IL13 Respuesta humoralTh17
Median efectos funcionales y reguladores al producir IL7 o CTLA8 con expresión
de bajos niveles de PD1 y Fox3
Treg
Regulan la respuesta inmunológica Tolerancia Obstaculizan la eliminación del tumorLinfocito TCD8
Autoactivación MHC I TCR MHC I Ag IL-2R LTCD8 LTCD4 IL-2R TCR (ya activado)• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I
expresadas por células tumorales y las matan
Diferenciación a células T reguladoras
negativas
• El reconocimiento de antígeno en APC que expresan la molécula CTLA-4 o secretan mediadores inmunosupresores, induce en el linfocito T su diferenciación hacia la producción de TGF beta e IL-10.
• Estas citocinas suprimen las respuestas de otros linfocitos T que reconocen antígenos presentados por la misma APC.
Linfocitos B
• La generación de Anticuerpos contra Antígenos de superficie, puede tener actividad antitumoral directa
• La generación de Anticuerpos contra proteínas intracelulares facilita la respuesta de T
• Los Anticuerpos fijadores de complemento promueven su activación
• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac (ADCC)
Linfocito B
Proliferación Progenie Célula B Célula B Célula B de memoria Anticuerpos Célula B Célula TH La opsonización de los tumores
Activación de la citotoxicidad celular mediada por
anticuerpos (ADCC)
Avances en diagnóstico y tratamiento
• Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos etiológicos ypatogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y tratamiento.
Avances en los procedimientos
diagnósticos
• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor
• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)
• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética
• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)
Inmunoterapia
• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario a fin de favorecer la erradicación del tumor.
• Inmunización con antígenos tumorales
• Inmunoterapia con células T adoptivas
Inmunización con Antígenos tumorales
• Exposición de precursores de células dendríticas a citocinas y antígenos tumorales.
• Suministrar Antígenos celulares in vivo presentándose directamente a células dendríticas
• Administración de Anticuerpos bloqueadores contra CTLA-4 con vacunas tumorales, evitando “ahogamiento” del linfocito a través de señalización CTLA-4.