11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/485

Texto completo

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ESPA ˜NA

A61K 9/20

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A61K 31:19)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 95928574.3 k

86 Fecha de presentaci´on: 16.08.1995 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 777 477 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 11.06.1997

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54 T´ıtulo: Formulaciones farmac´euticas mejoradas que contienen ibuprofeno y code´ına.

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30 Prioridad: 23.08.1994 GB 9417041

04.10.1994 GB 9419921

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73 Titular/es: Smithkline Beecham plc

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS, GB

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

16.06.2003

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72 Inventor/es: Holmes, Brian Sterling

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

16.06.2003

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74 Agente: Carpintero L´opez, Francisco

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

Formulaciones farmac´euticas mejoradas que contienen ibuprofeno y code´ına.

Esta invenci´on se refiere a formulaciones farmac´euticas mejoradas que comprenden ibuprofeno y code´ına (como ingredientes activos), a procedimientos para preparar tales formulaciones y a su uso en terapia.

El ibuprofeno, cuyo nombre qu´ımico es ´acido 2-(4-isobutil-fenil)propi´onico, es bien conocido como agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Tiene acci´on antiinflamatoria, antipir´etica y analg´esica y se ha usado por tanto en forma de ´acido o como una sal farmac´euticamente aceptable del mismo, tal como la sal s´odica, en el tratamiento o profilaxis de dolor e inflamaci´on tales como artritis reumatoide, cefalea, neuralgia, dismenorrea, para reducir la adherencia de las plaquetas, para el dolor de muelas y similares.

La code´ına, cuyo nombre qu´ımico es 7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-ol, es tambi´en bien conocido y es un analg´esico narc´otico usado, normalmente en forma de una sal far-mac´euticamente aceptable como acetato, bromhidrato, clorhidrato, salicilato, sulfato o, preferiblemente, fosfato, con frecuencia en forma hidratada o parcialmente hidratada tal como el hemihidrato, en el tra-tamiento o profilaxis de dolor, en particular, dolores m´as intensos.

Se ha sugerido que la combinaci´on de ibuprofeno y code´ına tiene un efecto particularmente beneficioso como analg´esico. Por ejemplo, Cooperet al., en Clin. Pharm and Ther. 27(2), 249 (1980) describen los efectos ventajosos de la administraci´on de una combinaci´on a pacientes que tienen dolor de moderado a intenso despu´es de cirug´ıa con impacto dental. La memoria descriptiva de patente europea n◦ 388 125 describe el uso de la combinaci´on en el tratamiento de dolor agudo tal como cefaleas y dolor de muelas. La memoria descriptiva de patente europea n◦ 535 841 describe el uso de la combinaci´on en el tra-tamiento de dolor de estados m´edicos cr´onicos tales como osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, seroartropat´ıas, bursitis, capsulitis del hombro, tendinitis, tenosinovitis y c´ancer.

No obstante, durante cierto tiempo se ha reconocido que las propiedades durante el almacenamiento de formulaciones farmac´euticas que contienen una combinaci´on de ibuprofeno y code´ına no son satis-factorias. Esto es especialmente as´ı en el caso del procedimiento m´as popular de administraci´on de la combinaci´on, a saber, en forma de comprimido. Con el paso del tiempo y con el aumento de temperatura, se puede apreciar que las formulaciones tradicionales de ibuprofeno y code´ına se decoloran y comienzan a disgregarse por fisuraci´on o expansi´on. As´ı, el problema a abordar es c´omo producir comprimidos “blancos” (es decir, en los que los ingredientes tengan una buena estabilidad del color y no se decoloren o amarilleen con el paso del tiempo o por la temperatura) y que igualmente, no se disgreguen durante su almacenamiento. A efectos de formulaci´on, los ingredientes son, con preferencia, directamente compresi-bles.

Este mismo problema se aborda en la memoria descriptiva de patente europea n◦ 159 852, pero desde el punto de vista de evitar el contacto f´ısico ´ıntimo entre los ingredientes activos durante el proceso de granulaci´on por v´ıa h´umeda para preparar los comprimidos. La soluci´on propuesta fue usar un proceso alternativo, a saber: mezclar uno de los ingredientes activos con un ligante y un agente de relleno; granular por v´ıa h´umeda la mezcla as´ı producida en presencia de un disolvente; secar la mezcla granulada; tamizar la mezcla granulada; y homogeneizar la mezcla con uno o m´as de otros componentes farmacol´ogicamente activos. No obstante, las desventajas asociadas con dicho proceso en varias etapas son evidentes por s´ı mismas.

Una soluci´on alternativa al problema se describe en la memoria descriptiva de patente europea n◦220 805, en particular las dificultades de baja resistencia al aplastamiento y tiempos prolongados de disgre-gaci´on con comprimidos de ibuprofeno y code´ına. La soluci´on propuesta fue formar un comprimido de varias fases en el que, por ejemplo la code´ına, est´e exenta de, por ejemplo, ibuprofeno, ´acido este´arico y sal estearato y, por ejemplo, el ibuprofeno est´e igualmente exento de, por ejemplo, code´ına, ´acido este´arico y sal estearato, y adem´as en el que tanto la fase de code´ına como la fase de ibuprofeno contengan al menos un auxiliar de compresi´on autolubricante (tal como celulosa microcristalina o un almid´on directamente compresible fluido). No obstante, incluso esta soluci´on alternativa presenta sus propios problemas al ser una composici´on de varias fases. La memoria descriptiva de patente europea n◦ 535 841 anteriormente citada tambi´en describe comprimidos bicapa.

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el ´acido este´arico y/o el estearato son necesarios para proporcionar una formulaci´on satisfactoria. Por ejemplo, la memoria descriptiva de patente europea n◦ 68 838, aunque no se refiere espec´ıficamente a ibuprofeno/code´ına, describe formulaciones para comprimidos ´unicas de flurbiprofeno con un analg´esico narc´otico que incluyen el estearato de magnesio. La memoria descriptiva de patente europea n◦ 388 125 anteriormente citada describe solo comprimidos de ibuprofeno y code´ına que tienen ´acido este´arico en la formulaci´on. En la memoria descriptiva de patente europea n◦ 274 845 tambi´en se aborda el mismo problema en el que la soluci´on descrita es incorporar sales insolubles de carboximetilcelulosa en una com-posici´on s´olida que contiene ibuprofeno y code´ına. No obstante, incluso esta t´ecnica describe la inclusi´on de ´acido este´arico o estearato de magnesio como lubricante, en particular el ´acido este´arico.

Por tanto, se aprecia que el ´unico modo de evitar el ´acido este´arico/estearato en la formulaci´on, que se cree que generan o exacerban los problemas de almacenamiento, es emplear una formulaci´on de varias fases. No obstante, los autores de la presente invenci´on han descubierto sorprendentemente que se puede preparar una formulaci´on sin usar ´acido este´arico o estearato y que es monof´asica, directamente compresi-ble y que supera los procompresi-blemas de estabilidad y almacenamiento previamente asociados con formulaciones de ibuprofeno y code´ına empleando un aceite vegetal hidrogenado como lubricante.

As´ı, la presente invenci´on proporciona una formulaci´on farmac´eutica que comprende ibuprofeno y code´ına (o una sal farmac´euticamente aceptable de cualquiera de ellos) en asociaci´on con un excipiente farmac´euticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente un lubricante, un disgregante y un dilu-yente caracterizado porque el lubricante est´a sustancialmente exento de ´acido este´arico e iones estearato y se selecciona de aceites vegetales hidrogenados.

Preferiblemente, el lubricante y, m´as preferiblemente, la formulaci´on tambi´en est´a esencialmente exenta de iones met´alicos tales como magnesio u otras impurezas en peque˜nas cantidades tales como aluminio y hierro. “sustancialmente exento” en este contexto se refiere a que los iones met´alicos pueden estar presentes en el intervalo de partes por mill´on (pero preferiblemente menor que aproximadamente 10 ppm) aunque preferiblemente en el intervalo de partes por cien o porcentual.

Un aceite vegetal hidrogenado preferido se selecciona de aceite de soja hidrogenado y aceites de ri-cino hidrogenados, y mezclas de los mismos tales como ´esteres de glicerol. Ejemplos de tales aceites preferidos son ´esteres de glicerol de C16-C20 y tris 12-hidroxiestearato de glicerol. Uno de tales aceites

preferidos se comercializa con el nombre “Sterotex K”, disponible de Karlshanms, Hull HU1 0QA, Reino Unido. Tambi´en son adecuados Castorwax, Castorwax MP70, Cartorwax MP80, Cenwachs G, Cerit CH, Opalwax, Ceroxin y Cutina.

Es especialmente sorprendente que, en formulaciones conforme a la presente invenci´on, se pueden usar satisfactoriamente en dichas formulaciones disgregantes tales como polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, croscarmelosa de sodio y especialmente glicolato s´odico de almid´on o mezclas de los mismos. La sorpresa de los autores se debe en parte a la descripci´on expresa en la memoria descriptiva de patente europea n◦ 274 845 anteriormente citada de que las formulaciones “que contienen niveles efectivos de los disgregantes enumerados se almacenaron a 50◦C y se observaron regularmente para determinar la decoloraci´on y el hinchamiento o fisuraci´on. Solo las composiciones que conten´ıan carboximetilcelulosa de calcio dieron re-sultados satisfactorios y el resto de soluciones mostraron propiedades al almacenamiento insatisfactorias debido a uno o m´as de decoloraci´on, hinchamiento o fisuraci´on en un per´ıodo de 12 semanas”. Por el contrario, los autores han descubierto que, cuando se incluye como lubricante un aceite vegetal hidroge-nado, se obtienen resultados satisfactorios en presencia de los disgregantes enumerados en t´erminos de que los comprimidos permanecen “blancos” y estables en el tiempo y temperatura (por ejemplo durante 3 meses a 40◦C).

La presente invenci´on proporciona por tanto adem´as una formulaci´on como la definida en la presente memoria m´as adelante en la que el disgregante se selecciona preferiblemente de croscarmelosa s´odica; una sal glicolato de almid´on tal como glicolato s´odico de almid´on (disponible de Tunnel Avebe Starches Ltd.); y mezclas de los mismos. M´as preferiblemente, los disgregantes son glicolato s´odico de almid´on y/o hasta 20 mg por 600 mg de formulaci´on de croscarmelosa s´odica.

Preferiblemente, las formulaciones comprenden adem´as un diluyente que es directamente compresible tal como uno seleccionado de lactosa y celulosa, o mezclas de los mismos, preferiblemente β-lactosa mo-nohidratada y/o celulosa, m´as preferiblemente 72-76 % de lactosa monohidratada m´as 23-27 % de celulosa (esencialmente 3:1), opcionalmente en presencia de 3-5 % de agua en base al peso de lactosa y celulosa, por ejemplo, CellactoseT M tal como CellactoseT M 80, que est´a disponible de Meggle en Alemania; y

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F.M.C.). El diluyente especialmente preferido es CellactoseT M.

Se pueden a˜nadir otros ingredientes a la formulaci´on tal como los usados convencionalmente en la t´ecnica (pero distintos de ´acido este´arico y estearato) tal como un potenciador de fluidez u otro lubricante, por ejemplo, una s´ılice coloidal tal como di´oxido de silicio coloidal disponible, por ejemplo, como Aerosil de Wacker-Chemie GmbH en Alemania, preferiblemente de aproximadamente 3 mg por 200 mg de ibupro-feno. Otros ingredientes incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, ligantes o auxiliares de com-presi´on tales como almid´on de ma´ız pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (disponible de Shinetsu/-Dow), celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, gelatina y gomas; diluyentes o agentes de relleno tales como lactosa, cloruro s´odico, sorbitol, manitol, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio y sulfato de calcio; otros lubricantes tales como polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400 y PEG 6000) (aunque excluyendo como se ha citado antes, el ´acido este´arico y sus sales); tensioactivos o agentes humectantes tales como laurilsulfato s´odico, preferiblemente de aproximadamente 2 mg por 200 mg de ibuprofeno y TweenT M 80 disponible comercialmente; aceites, grasas; ceras; y agentes colorantes y aromatizantes.

Otros ingredientes preferidos se seleccionan de di´oxido de silicio coloidal, almid´on de ma´ız, hidroxipro-pilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, lactosa, sorbitol, manitol, polietilenglicoles, aceites, grasas, ceras y agentes colorantes y aromatizantes.

Tambi´en pueden estar presentes otros ingredientes activos tales como cafe´ına u otros ingredientes activos adecuados para usar en asociaci´on con ibuprofeno y code´ına tales como descongestionantes, an-tihistam´ınicos y antitusivos, por ejemplo, pseudoefedrina, difenhidramina y similares.

Como se puede apreciar de lo anterior, aunque se pueden adoptar diversas formas de la formulaci´on, se prefieren las formas de dosis s´olida y la forma m´as preferida es la de un comprimido monof´asico. Tales comprimidos est´an formados preferiblemente de un n´ucleo de comprimido seg´un la invenci´on y un recubri-miento a su alrededor, comprendiendo dicho recubrirecubri-miento preferiblemente una pel´ıcula de un pol´ımero formador de pel´ıcula tal como hidroxipropilmetilcelulosa, un plastificante tal como polietilenglicol (tal como PEG 400) y, opcionalmente, una dispersi´on colorante. Se prefiere que el color se aplique a los comprimidos por revestimiento con una pel´ıcula coloreada en lugar de incorporar un agente colorante di-rectamente en los gr´anulos del n´ucleo antes de la compresi´on. Con preferencia, el recubrimiento pelicular comprende aproximadamente 1 % en peso de la composici´on total. Si se desea, los comprimidos pueden imprimirse usando una tinta de calidad alimentaria convencional. Como alternativa, pueden estamparse. El ibuprofeno y la code´ına pueden estar presentes, por ejemplo, en forma de una sal farmac´euticamente aceptable anteriormente citada en cualquier cantidad terap´euticamente eficaz. Por ejemplo, el ibuprofeno puede estar presente en el intervalo de 50 a 2400 mg, por ejemplo de 300 a 1200 mg, preferiblemente 200 a 800 mg. Las formulaciones de dosis unitaria especialmente preferidas contienen 200 mg, 300 mg o 600 mg de ibuprofeno, en especial 200 mg. La code´ına puede estar presente en el intervalo de 10 a 300 mg, preferiblemente 10 a 100 mg; por ejemplo, en forma de fosfato hemihidratado, 12 a 22,5 mg, tal como aproximadamente 13,5 mg.

Una formulaci´on particularmente preferida comprende aproximadamente 200 mg de ibuprofeno y aproximadamente 13,57 mg de fosfato de code´ına hemihidratado (que corresponden a 10 mg de code´ına) en un n´ucleo de comprimido de aproximadamente 660 mg, tal como 663 mg. Opcionalmente, pueden estar presentes hasta 65 mg, preferiblemente aproximadamente 30 mg de cafe´ına.

Preferiblemente, se proporcionan formulaciones tal que una pauta de dosificaci´on para un ser humano comprende dos dosis unitarias, cuatro veces al d´ıa.

Todas las cantidades de los ingredientes o pesos de componentes dados en la presente memoria se someten a las tolerancias farmac´euticas aceptables convencionales. Se aceptan normalmente tolerancias de±5 %. Por ejemplo, las cantidades preferidas de ibuprofeno y code´ına var´ıan de 98 % a 105 % de los datos especificados.

Las formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la t´ecnica. Por ejem-plo, se pueden preparar comprimidos monof´asicos por el procedimiento de compresi´on directa, en el que todos los ingredientes del comprimido se tamizan, se mezclan y luego comprimen juntos. Este procedi-miento de compresi´on directa evita la necesidad de tratamiento previo de los ingredientes en polvo tal como por granulaci´on por v´ıa h´umeda seguido de secado. Con preferencia, la compresi´on tiene como resultado comprimidos con forma de c´apsula o peque˜no comprimido con forma de c´apsula o “caplet”.

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En un aspecto m´as amplio, la presente invenci´on proporciona por tanto un procedimiento para prepa-rar una formulaci´on conforme a la misma, comprendiendo el procedimiento asociar ibuprofeno y code´ına (o una sal de cualquiera de ellos) con un aceite vegetal hidrogenado. Preferiblemente, la cantidad de humedad presente en los ingredientes y durante el procesado se mantiene en el m´ınimo; m´as preferible-mente, el contenido de humedad es menor que aproximadamente 5 % p/p de la formulaci´on.

Una vez preparados, los comprimidos tales como “caplet” conforme a la invenci´on se envasan en un envase adecuado tal como un frasco de vidrio o de pl´astico o, preferiblemente en el denominado envase “bl´ıster” tal como uno que comprende “bl´ısters” de poli(cloruro de vinilo) sellados por calor con una hoja de aluminio. En particular, para proporcionar el denominado “envase para el paciente” se vuelve a envasar de nuevo el envase en un cart´on que contiene el prospecto con instrucciones para el paciente con informaci´on referida al uso y dosificaci´on de la formulaci´on.

Como se comprender´a por los expertos en la t´ecnica, la presente invenci´on proporciona tambi´en el uso de una formulaci´on conforme a la misma en terapia, en particular, en el tratamiento o profilaxis de cualquiera de los estados descritos anteriormente, en especial el dolor de leve a moderado o intenso. La presente invenci´on proporciona por ello el uso de una formulaci´on conforme a la misma en la preparaci´on de un medicamento para usar en un procedimiento para tratar dicho estado, comprendiendo el procedi-miento administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una formulaci´on farmac´eutica conforme a la invenci´on.

La presente invenci´on se ilustrar´a a continuaci´on con los siguientes ejemplos, aunque para los expertos en la t´ecnica ser´an evidentes otros procedimientos para efectuar la invenci´on.

Ejemplo 1

Comprimidos

N´ucleo del comprimido mg/comprimido Ibuprofeno 200,00 Fosfato de code´ına hemihidratado 13,57 Aceite vegetal hidrogenado 5,00 CellactoseT M c.s.p. 660 mg

AerosilT M 3,00

Disgregantex 55,00 x Glicolato s´odico de almid´on y/o croscarmelosa de

sodio (Ac-di-sol).

Los ingrediente se tamizan juntos, se homogeneizan y comprimen juntos usando el procedimiento de compresi´on directa.

Ejemplo 2

Comprimidos

N´ucleo del comprimido mg/comprimido Ibuprofeno 200,00 Fosfato de code´ına hemihidratado 13,57 CellactoseT M 200,00 Celulosa microcristalina 183,43 Aceite vegetal hidrogenado 5,00 Glicolato s´odico de almid´on 55,00 AerosilT M 3,00 Los comprimidos se preparan conforme al procedimiento del Ejemplo 1.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 3

Comprimidos recubiertos de pel´ıcula

N´ucleo del comprimido mg/comprimido Ibuprofeno 200,00 Fosfato de code´ına hemihidratado 13,57 Celulosa microcristalina 182,93 Aceite vegetal hidrogenado 5,00 Glicolato s´odico de almid´on 55,00 AerosilT M (di´oxido de silicio coloidal) 0,50 CellactoseT M 200,00

El n´ucleo de los comprimidos se prepara conforme al procedimiento del Ejemplo 1.

A continuaci´on, se recubre con un recubrimiento pelicular que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, PEG 400 y una dispersi´on colorante adecuada en las siguientes cantidades.

Recubrimiento pelicular A

Hidroxipropilmetilcelulosa 6,2846 Polietilenglicol 400 1,2569

Dispersi´on colorante (1) 2,4584 = 7,3319 mg cuando est´a h´umedo

Recubrimiento pelicular B

Hidroxipropilmetilcelulosa 6,0964 Polietilenglicol 400 1,2193

Dispersi´on colorante (2) 2,6843 = 7,1126 mg cuando est´a h´umedo

Ejemplo 4

Comprimidos recubiertos de pel´ıcula

N´ucleo del comprimido mg/comprimido Ibuprofeno 200,00 Fosfato de code´ına hemihidratado 13,57 Celulosa microcristalina 162,93 Aceite vegetal hidrogenado 5,00 Glicolato s´odico de almid´on 55,00 AerosilT M 0,50

Croscarmelosa s´odica 20,00 CellactoseT M 200,00

El n´ucleo de los comprimidos se prepara conforme al procedimiento del Ejemplo 1.

A continuaci´on, se recubre con un recubrimiento pelicular que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, PEG 400 y una dispersi´on colorante adecuada en las siguientes cantidades.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Recubrimiento pelicular A Hidroxipropilmetilcelulosa 6,2846 Polietilenglicol 400 1,2569

Dispersi´on colorante (1) 2,4584 = 7,3319 mg cuando est´a h´umedo

Recubrimiento pelicular B

Hidroxipropilmetilcelulosa 6,0964 Polietilenglicol 400 1,2193

Dispersi´on colorante (2) 2,6843 = 7,1126 mg cuando est´a h´umedo

Ejemplo 5

Comprimidos recubiertos de pel´ıcula

N´ucleo del comprimido mg/comprimido Ibuprofeno 200,00 Fosfato de code´ına hemihidratado 13,57 Aceite vegetal hidrogenado 5,00 Glicolato s´odico de almid´on 55,00 AerosilT M 0,50

Croscarmelosa s´odica 20,00 CellactoseT M 362,93

El n´ucleo de los comprimidos se prepara conforme al procedimiento del Ejemplo 1 y luego se recubre con una pel´ıcula conforme a los recubrimientos de los Ejemplos 4A y 4B.

Ejemplo 6

Comprimidos que contienen cafe´ına

N´ucleo del comprimido mg/comprimido Ibuprofeno 200,00 Fosfato de code´ına hemihidratado 13,57 CellactoseT M 355,08

Sterotex K 5,00 Glicolato s´odico de almid´on 55,00 Cafe´ına 30,00

El n´ucleo de los comprimidos se prepara conforme al procedimiento del Ejemplo 1. Se puede llevar a cabo el recubrimiento con una pel´ıcula conforme a los recubrimientos de los Ejemplos 4A y 4B produ-ciendo comprimidos con recubrimiento pelicular.

Ejemplo 7

Envases para el paciente

Se envasan comprimidos con recubrimiento pelicular como los preparados en los Ejemplos 3 a 6 en bl´ısters de poli(cloruro de vinilo) de 200 micr´ometros color blanco opaco y se sellan por calor a una hoja de aluminio de 20 micr´ometros. Las tiras bl´ısters se envasan en cajas de cart´on en las que se a˜nade un prospecto de informaci´on para el paciente (PIP).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Una formulaci´on farmac´eutica que comprende ibuprofeno o una de sus sales farmac´euticamente aceptables y code´ına o una de sus sales farmac´euticamente aceptables en asociaci´on con un excipiente farmac´euticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente un lubricante, un disgregante y un dilu-yente,caracterizadaporque el lubricante est´a esencialmente exento de ´acido este´arico e iones estearato, y se selecciona de aceites vegetales hidrogenados.

2. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 1, en la que el aceite vegetal hidrogenado se selecciona de aceite de soja hidrogenado y aceites de ricino hidrogenados, y mezclas de los mismos.

3. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 2, en la que el aceite vegetal hidrogenado se selecciona de ´

esteres de glicerol y mezclas de los mismos.

4. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 2, en la que el aceite vegetal hidrogenado se selecciona de ´

esteres de glicerol C16-C20, y tris-12-hidroxiestearato de glicerol.

5. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 1, en la que el disgregante se selecciona de una sal de carboximetilcelulosa reticulada, una sal glicolato de almid´on, una polivinilpirrolidona; y mezclas de las mismas.

6. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 5, en la que el disgregante se selecciona de polivinilpirro-lidona reticulada, croscarmelosa s´odica y glicolato s´odico de almid´on; y mezclas de los mismos.

7. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 5, en la que el disgregante es, o incluye glicolato s´odico de almid´on.

8. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 1, en la que el diluyente comprende lactosa, celulosa o mezclas de las mismas y, opcionalmente agua.

9. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 8, en la que el diluyente se selecciona de CellactoseT M, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, y mezclas de las mismas.

10. Una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 8, en la que el diluyente comprende lactosa y celulosa en una relaci´on en peso sustancialmente de 3:1 y, opcionalmente, de 3 a 5 % en peso/peso de agua (referido al peso de lactosa y celulosa).

11. Una formulaci´on seg´un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el citado excipiente comprende adem´as di´oxido de silicio coloidal.

12. Una formulaci´on seg´un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un ingrediente activo adicional seleccionado de cafe´ına, descongestionantes, antihistam´ınicos y antitusivos; y mezclas de los mismos.

13. Una formulaci´on seg´un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 50 a 2400 mg de ibuprofeno y 10 a 300 mg de code´ına.

14. Una formulaci´on seg´un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende aproxima-damente 200 mg de ibuprofeno y aproximaaproxima-damente 13,57 mg de fosfato de code´ına hemihidratado; y opcionalmente, aproximadamente 30 mg de cafe´ına.

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est´a esencialmente exenta (como se define en la presente memoria) de iones met´alicos.

16. Un procedimiento para preparar una formulaci´on seg´un la reivindicaci´on 1, comprendiendo dicho procedimiento asociar ibuprofeno y code´ına (o una sal farmac´euticamente aceptable de cualquiera de ellos) con aceite vegetal hidrogenado.

NOTA INFORMATIVA:Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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