Diálisis peritoneal incremental: resultados clínicos y preservación de la función renal residual

w w w . r e v i s t a n e f r o l o g i a . c o m

RevistadelaSociedadEspañoladeNefrología

Original

Diálisis

peritoneal

incremental:

resultados

clínicos

y

preservación

de

la

función

renal

residual

Mercè

Borràs

Sans

,

Andrea

Chacón

Camacho,

Carla

Cerdá

Vilaplana,

Ana

Usón

Nu ˜no

y

Elvira

Fernández

ServiciodeNefrología,HospitalUniversitariArnaudeVilanova,Lérida,Espa ˜na

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel2defebrerode2015 Aceptadoel14deenerode2016 On-lineel30deabrilde2016

Palabrasclave:

Diálisisperitonealincremental Funciónrenalresidual Iniciodediálisis

r

e

s

u

m

e

n

Introducción:Enlosúltimos a ˜noseliniciodediálisisperitoneal(DP)con3recambiosse haconvertidoenunaprácticahabitual,aunquesedisponedepocosresultadosclínicos publicados.

Objetivo:DescripcióndelaexperienciadeinicioconDPincremental(DPI)enuncentro. Materialymétodos:A46 pacientesenDPIseles realizóseguimientoclínico, analíticoy tratamiento,yseestudiósuevolucióna2a ˜nos.

Resultados: Aun25%delospacientesselestrasplantaenDPI.Tiempomediode trans-ferenciaaDPconvencionalde24meses.Lamitaddelospacientessontransferidospor manejodelíquidos.Buenaestabilidadclínicayanalíticacontasadeperitonitisdeun epi-sodiocada99meses.Enlentecimientodelapérdidadefunciónrenalresidualrespectoal períodoprediálisis(−7,06vs.−1,58ml/min/a ˜no;p=0,0001).

Conclusiones:LaexperienciaenDPIcon3recambiosdeinicioespositiva.Lamayoríadelos pacientessemantienenestablesdurantelos2primerosa ˜nos,conunenlentecimientodela pérdidadefunciónrenalresidualrespectoelperíodoprediálisis.

©2016SociedadEspa ˜noladeNefrolog´ıa.PublicadoporElsevierEspa ˜na,S.L.U.Esteesun art´ıculoOpenAccessbajolaCCBY-NC-NDlicencia(http://creativecommons.org/licencias/

by-nc-nd/4.0/).

Incremental

peritoneal

dialysis:

Clinical

outcomes

and

residual

kidney

function

preservation

Keywords:

Incrementalperitonealdialysis Residualkidneyfunction Initiationofdialysis

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction:Initiationofperitonealdialysis(PD)with3exchangeshasbecomecommon practiceinrecentyears,despitethelackofpublishedclinicaldata.

Objective:Todescribeexperiencewithincrementalperitonealdialysis(IPD)atasinglesite. Materialandmethods:Atotalof46IPDpatientsundergoing2-yearclinical,laboratory, treat-mentandprogressionfollow-up.

Results:To25%ofpatientsweretrasplantedonIPD.MeantimeonIPDbeforetransferto conventionalPDof24months,halfofthepatientsbecauseoffluidbalance.Goodclinical

∗ _{Autorparacorrespondencia.}

Correoselectrónicos:mborras56@gmail.com,mmborras.lleida.ics@gencat.cat(M.BorràsSans).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.01.006

0211-6995/©2016SociedadEspa ˜noladeNefrolog´ıa.PublicadoporElsevierEspa ˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolaCC BY-NC-NDlicencia(http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

andbiochemicalresultswithaperitonitisrateofoneepisodeper99months.Therewasan improvementinthelossofresidualkidneyfunctioncomparedtothepre-dialysisperiod (−7.06vs.−1.58ml/min/year;P=.0001).

Conclusions:IPDwith3peritonealexchangesoffersgoodresults.Mostpatientsremainstable duringthefirst2yearsandthereisanimprovementinthelossofresidualkidneyfunction comparedtothepre-dialysisperiod.

©2016SociedadEspa ˜noladeNefrolog´ıa.PublishedbyElsevierEspa ˜na,S.L.U.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/

by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Enlosúltimosa ˜nossehapropuestoeliniciodediálisis peri-toneal(DP)conlamodalidadincremental(DPI),definidacomo elinicioenDPcon3omenosrecambiosperitonealesaldía.La modalidaddeDPIsepostulacomounaopciónparalos pacien-tesqueiniciandiálisisdeformaprogramadaysinclínicade uremiasevera1,2_.

Alrealizarsemenosrecambiosaldía, elpacienteenDPI tendría unadisminución del riesgo de peritonitis y mejor calidaddevida. Porotra parte,alreducirlaexposición del peritoneo a la glucosa y su absorción, se preservaría por mástiempolamembranaperitoneal,conmenorinflamación crónicayalteracionesdelmetabolismodeloshidratosde car-bono.Todoellocontribuiríaapreservarpormástiempolos futurosaccesosvasculares3–5_{,encasodenecesidadde} trans-ferenciaahemodiálisis(HD).Tambiénsehacomunicadoque enDPIsemantienenniveles aceptablesdeaclaramientode solutosyunadecuadocontroldelrestodelosparámetros bio-químicos,alavezquesepreservalafunciónrenalresidual (FRR).Cabedestacarque unestudiomuestraun enlenteci-mientodelapérdidadefunciónrenalenDPIcomparadocon laobservadaenelperíodoprediálisis6_.

Otroestudio compara laevoluciónde lospacientes que setrasplantandurante losprimeros3a ˜nos endiálisis.Los pacientesenDPItienenunaincidenciamásbajaderetraso enlafuncióndelinjertoymejoresresultadosclínicos,tanto delpaciente,comodelinjertoalargoplazo,quelospacientes enHD7_.

Porúltimo,laposibilidaddeiniciar tratamientocon DPI favorecequelospacienteselijancon másfrecuencialaDP, yespecialmenteladiálisisperitonealcontinua ambulatoria (DPCA)6_.

Elaumentodepacientesqueiniciantratamientorenal sus-titutivo(TSR)deformaprogramadaylasventajaspotenciales delaDPIhan hechoqueenlosúltimosa ˜nosmuchas uni-dadesdeDPhayanadoptadoestamodalidad. Sinembargo, existeescasaevidenciadelosbeneficiosydelaexperiencia demanejodeestospacientes.Disponemosdepocosestudios queanalicenlaDPI:lamayoríadeellossonretrospectivos,con muestraspeque ˜nasdepacientes,singrupocontrolyhansido realizadosenelmismopaís,porloquelosresultadosnose puedenextrapolaraotraspoblacionesdediálisis.

Porello,elobjetivodeesteestudioesanalizarel compor-tamientoclínicoyanalíticodurantelos2primerosa ˜nosde lospacientesenDPI,asícomolaevoluciónypronósticodel pacienteylamodalidad.

Material

y

métodos

Dise ˜no:estudiodescriptivo,longitudinalyretrospectivo. Pacientes

SeincluyóatodoslospacientesdelaunidaddeDPdelHospital

ArnaudeVilanovadeLéridaqueiniciaronDPCAen

modali-dadincremental,esdecircon3omenosrecambiosaldía.Se

excluyóalospacientesqueiniciaronDPCAcontratamiento

convencional(4recambios)ocondiálisisperitoneal automá-tica(DPA).

Datos

Elperíododeestudioseinicióenagostode2003(fechadela inclusióndelprimerpacienteenDPI)yterminóendiciembre de2012(fechafinalderecogidadedatos).

Losdatosderecogidaincluyeronvariablesdemográficas,

antropométricas, analíticas y de tratamiento de diálisis y

farmacológico(númerodeantihipertensivos,númerode

que-lantes del fósforo,utilización de IECAo ARA II, diuréticos, paricalcitolycinacalcetydosisdedarbepoetina).La comor-bilidadseestimóconelíndicedeCharlsonevaluadoparaDP sinlaedad8_{.LaadecuaciónsecalculóconelKt/V(renal,} peri-tonealytotal)ylaFRRconlasemisumadelaclaramientode ureaycreatininadeterminadoenorinade24h.Estosdatos serecogieronaliniciodelaDPIyalos6,12,18y24meses detratamientoconDPI.EnelcasodelaFRRtambiénse reco-giólaevoluciónenelúltimoa ˜noprediálisisdelospacientes establesyconunmínimode4determinacionesválidas.La funciónperitonealseestimóconeltestdeequilibrio perito-nealaliniciodelamodalidadyserepitiócadaa ˜no.También secalculólatasadeperitonitisdelos2primerosa ˜nosenDPI. Respecto a la evolución de la modalidad se registró el tiempoenDP,enDPIylascausasdesuspensióndelaDPI: trasplanterenal,fallecimiento,transferenciaaHD,clínica uré-mica, Kt/V<2sinclínicaurémica,sobrecarga de líquidosy cambioaDPAporeleccióndelpaciente.

Estadística

Secomprobólanormalidad enladistribucióndelas varia-bles continuas mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Expresamoslasvariablescuantitativascomomediasy desvia-cionesestándar.Lascomparacionesbivariadasserealizaron mediantelapruebatdeStudentparamuestrasapareadas.Las

comparacionesentrevariablescualitativas,expresadascomo frecuenciaoporcentaje,serealizaronconlaprueba␹2_.Se con-sideróunresultadosignificativocuandoelvalordepfue<0,05 (95%deconfianza).

Resultados

Duranteelperíododeestudio,seincluyóa75pacientesenel programadeDP;deestos,seexcluyóa28pacientesporelegir laDPAyaunpacienteporinicioconmodalidadconvencional porantecedentedecardiopatíasevera.Entotal,seanalizóa

46pacientesqueiniciaronDPenmodalidadincremental,de

loscuales,39(84,8%)procedíandelaconsultadeenfermedad renalcrónicaavanzada(ERCA),4(8,7%)deHDy3(6,5%)de trasplanterenal.Enlatabla1sedescribenlascaracterísticas basales(epidemiológicas,antropométricas,FRRytratamiento farmacológico)delospacientes.

Todos lospacientes iniciaron el tratamiento de DPIcon 3recambiosaldía, con unvolumen entre1.500y 2.000ml porintercambio.Eltratamientosiempreincluíaunrecambio conicodextrina(Extraneal®)yen18(39,1%)delospacientes unrecambioconaminoácidos(Nutrineal®).Enelrestodelos intercambioslasolucióndediálisisempleadaeraPhysioneal® conconcentracióndeglucosadel1,36%.

EltiempomediodepermanenciaenDPIfuede22,5±14 meses (rango de 6-61). Durante el tiempo de seguimiento 11(24%)delospacientessetrasplantaronmientrasestaban enDPI, 3pacientes setransfirieron aHD (2 porperitonitis severayunoporalteraciónnocorregibledelapared abdomi-nal),2pacientesfallecieron(pormielomamúltipleterminal yporneumoníaconcáncerdiseminado)y22(47,8%)delos pacientespasaronaDPconvencional.Eltiempomediode per-manenciaenDPIdelsubgrupodepacientesquepasaronaDP convencionalfuede24,5meses.Lascausasdetransferenciaa DPconvencionalfueron:sobrecargadelíquidosen9(40,9%) pacientes;Kt/V<2sin sintomatologíaurémica en7 (31,8%) pacientes;clínicaurémicaen5(22,7%)pacientesy preferen-ciadeDPAenunpaciente.Alfinalizarelperíododelestudio8 (36,36%)pacientescontinuabanenDPI.

Latabla 2muestrala evoluciónde laFRR, de los

pará-metros de adecuación y de la función peritoneal en los 2 primeros a ˜nos de seguimiento en DPI. En este periodo seobservóunadisminucióndel filtradoglomerular(FG)de

Tabla1–Datosclínicosydetratamientobasales

n=46 Edad,a ˜nos 62,0(17,3) Hombres% 65,2 Fumadoresoex% 37,0 Diabéticos% 30,4 IMC,Kg/m2 _25,9(4,2) Nefropatíaprimarian% Vascular 26,1 Diabética 23,9 Intersticial 17,4 Glomerular 15,2 Nofiliada 10,9 Poliquistosisrenal 4,3 Otras 2,2 Tratamientos

IECAy/oARA2n(%) 21(45,7) Diureticosn(%) 32(69,6)

Paricalcitol% 39,5

Cinacalcet% 2,3

Númerohipotensores 2,4(1,2) Númeroquelantesdefósforo 0,6 Darbepoetina(␮g/Kg/sem) 0,4(0,5) ÍndicedeCharlson 3,4(1,6)

PAS,mmdeHg 138(20)

PAD,mmdeHg 72(12)

Filtradoglomerular,ml/min/1,73m2 _8,0(3,2) Volumendiuresis,ml/24h 1367(598) Valoresexpresadosenporcentajesomediaydesviaciónestándar() PAS:Presiónarterialsistólica

PAD:Presiónarterialdiastólica

IECA:Inhibidoresdelaenzimadeconversióndelaangiotensina ARA2:Antagonistasdelosreceptoresdeangiotensina2.

alrededorde 1,5ml/min/a ˜no, acompa ˜nadadeuna

disminu-cióndelKt/Vrenal.Tambiéndisminuyóelvolumentotalde

líquidoeliminadoaexpensasdeunareduccióndelvolumen

dediuresis.AlcompararlapérdidaanualenERCArespectoa lapérdidaanualdurantelos2primerosa ˜nosenDP,seobserva unenlentecimientodelapérdidadeFRRaliniciarDP:−7,06 vs.−1,58ml/min/a ˜no;p=0,0001.Ningunodelospacientesque

inicióDPIllegóaanuria duranteeltiempodeseguimiento.

Respectoalafunciónperitoneal, seobservóunincremento

deltransportedesolutos(D/Pcreatinina)quefuesignificativo enelsegundoa ˜no,sinpérdidadelacapacidaddeUF.

Tabla2–EvoluciónFRR,AdecuaciónyTEP

BASAL (n=46) 6MESES (n=46) 12MESES (n=36) 18MESES (n=26) 24MESES (n=24) FG(ml/min/1,73m2_{) 8,0(3,2) 7,3(2,9)* 6,9(3,2)** 6,5(3,0)** 5,7(3,1)**} Volumendiuresis(ml) 1366(598) 1324(595) 1229(611) 1210(454)** 1121(409)** UFtotal(ml) 2305(775) 2256(701) 2215(603) 2157(580)* 2118(523)** Kt/Vrenal 1,4(0,6) 1,3(0,5) 1,2(0,6)* 1,2(0,5)* 1,1(0,6)** Kt/Vperitoneal 1,1(0,3) 1,2(0,3) 1,2(0,3) 1,2(0,4) 1,2(0,3) D/Pcreatinina 0,66 - 0,66 - 0,68* VolUFTEP 2502(334) - 2569(206) - 2608(226)

Encomparaciónconvalorbasal:*p<0.05**p<0.001 Valoresexpresadoscomomediaydesviaciónestándar() FRR:funciónrenalresidual

Tabla3–Evoluciónparámetrosclínicos,analíticosyfarmacológicos BASAL n=46 6MESES n=45 12MESES n=36 18MESES n=26 24MESES n=24 Peso,Kg 67,2(1,7) 67,9(11,6) 70,7(11,3) 70,6(10,8) 70,4(10,6) PAS,mmHg 138(19,6) 134(21,7) 134(19,9) 135(23,4) 130(22,6) PAD,mmHg 72(11,7) 69(10,7) 71(11,6) 66(7,9)* No.Hipotensores 2,4(1,2) 2,3(1,2) 2,4(1,2) 2,4(1,3) 2,3(1,5) Calcio,mmol/L 2,19(0,17) 2,19(0,02) 2,22(0,02) 2,24(0,02) 2,24(0,02) Fósforo,mmol/L 1,42(0,22) 1.35(0,03) 1,42(0,03) 1,43(0,03) 1,42(0,06) PTH,pg/ml 322(170,9) 290(20,7) 260(20,5) 223(10,3)* 240(20) Númeroquelantesfósforo 0,64(0,61) 1(0,78)** 1,12(0,79)** 1,25(0,73)** 1,12((0,78)* Paricalcitoln(%) 17(39) 26(60,5) 28(70) 29(81) 28(85) Cinacalcetn(%) 1(2,3) 5(12) 7(17) 5(14)* 3(9) Encomparaciónconsuvalorbasal:*p<0.05**p<0.001

Valoresexpresadoscomomediaydesviaciónestándar()

Latabla3muestralaevolucióndealgunosparámetros

clí-nicos,analíticosyfarmacológicos.Elpesoseincrementóde formanosignificativa,sinmodificarselascifrasdePAexcepto undescensodelaPAdiastólicaalos2a ˜nos.Todoello, sin cambiossignificativosenelnúmerodeantihipertensivos pres-critos.Respectoalosparámetrosdelmetabolismomineral, tambiénseobservóunaestabilidaddelosnivelesdecalcioy fósforoséricoconunatendenciaaladisminucióndelos nive-lesdeparathormonaintacta.Estecontrolseconsiguióconun incrementosignificativodelosquelantesdelfósfororespecto alperíodobasalyunaumentodelnúmerodepacientesen tra-tamientoconparicalcitolycinacalcet.Lafigura1representala evolucióndelosnivelesdehemoglobinaydeladosisde dar-bepoetina.Losnivelesdehemoglobinasemantienenestables ydentroderangosaceptables.Cabedestacarqueestosniveles semantienenconunareducciónsignificativadelasdosisde darbepoetinaprescritasalolargodelperiododeseguimiento. Porúltimo, de lapoblación estudiada, 10 (21,7%) de los pacientespresentaronalgúnepisodiodeperitonitisdurante los2primerosa ˜nosdeDPI.Latasadeperitonitisfuedeun episodiocada99meses,queescomparablealatasaque pre-sentóelrestodelapoblaciónenDPdenuestraunidadenel mismoperiodo. 0 2 4 6 8 10 12 14 0 6 0 12 18 24 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Hb (gr/dL) Darbepoetina (ugr/sem) Meses En comparación con nivel basal: _∗ p < 0,001

Hb

Dosis darbepoetina

∗

∗

∗

∗

Figura1–EvolucióndelosnivelesdeHbydosisde darbepoetina.

Discusión

Este estudio muestraque lamayoría de los pacientes que

inicianDPIpresentanunaconsiderableestabilidadclínicay analíticadurantelos2primerosa ˜nosenestamodalidad.

Ade-más,seobservaunenlentecimientodelapérdidadelaFRR

respectoala ˜noanterioraliniciodeDP.

Ladefinición de DPIenDPCAnoestá plenamente

esta-blecida. En lamayoría de los estudios se define como DPI

cuandoelpacienteincidenteenDPempiezacon2omenos

recambiosmanuales1,9_{.Sinembargo,enotrosestudios}6,10,11_la modalidadincrementalincluyealospacientescon3omenos recambiosylaprescripciónserealiza segúnelfiltrado glo-merular oel Kt/V.Sehatomadocomodefinición deDPI el iniciodeDPcon3omenosintercambios,puestoquela des-cripciónclásicayestándardeDPCAfuehechacon4recambios peritoneales12_{,yestehasidoelesquemaquesehautilizado} durantevariasdécadas.Enlosúltimosa ˜nosmuchasunidades hemosadoptadocomoformadeiniciohabitual,cuandolas condicionesclínicaslopermiten,3omenosrecambios perito-neales.Estecambiocoincideconeldescensodelosobjetivos deadecuación13,14_{.Además,graciasalasconsultasERCA,un} mayornúmerodepacientesinicianTSRprogramado.Apesar de serunapráctica clínicarutinaria,disponemosde pocos datosderesultadospublicados.

Larevisión denuestra experienciaesen conjunto posi-tiva. Enprimer lugar,porquemuchosdelospacientes que inician DPpuedenhacerloenlamodalidadDPI.Enunsolo casocontraindicamoseliniciocon3recambios,porpresentar elpacienteunacardiopatíaseverayantecedentesdevarios episodios de hiperhidratación. Elresto de lospacientes no seincluyeronenDPIporqueeligieronlaDPAcomo modali-daddeinicio.Sinembargo,hayunsesgoenlaeleccióndela DPA,puestoquefuelamodalidaddeeleccióndeunnúmero considerabledepacientesqueprecisabancuidadoroque pro-veníandeHDotrasplanterenal.Nodisponemosdedatosde iniciodeDPAenmodalidadincremental,definidaengeneral comomenosde6díasdetratamientosemanal.

En segundo lugar, la experiencia es positiva, porque durantelaestanciaenDPIlospacientesmantienenuna esta-bilidadclínicayanalítica,conunabajatasadeperitonitisy sinprecisaraumentodelamedicaciónprescrita.Dehecho,

lahemoglobinasemantieneestableylasdosisde darbepoe-tinautilizadasereducensignificativamenteenDPI.Lascifras dePAsemantienenenrangosinnecesidaddeaumentarel tratamientoantihipertensivo.Porlotanto,elincrementono significativodepesonopuedeatribuirseahiperhidratación. Porúltimo,lascifrasde calcioyfósforo semantienena lo largodeltiempode seguimientocon descensode los nive-lesdeparathormona.Enestecasosíquesehaaumentadoel númerodequelantesdelfósforoylospacientestratadoscon paricalcitolycinacalcet.Sinembargo,enningúncasoseha tenidoquetransferirelpacienteaDPCAestándaroaHDpor malcontroldelmetabolismomineral.

Un terceraspecto destacable es laevoluciónde la FRR. Lamedia de filtrado glomerular(FG) alinicio de laDPI es de 8ml/min. Cabe considerar que durante la mayor parte deltiempodelestudiolasrecomendaciones,aligualquela prácticahabitual,erandeiniciodeTSRrelativamenteprecoz. Actualmente,traslosresultadosdelestudioIDEAL15 _yotras publicaciones,sereplantealaindicacióndeinicioprecoz.Sin embargo,caberecordarqueenelestudioIDEALlamediade FGdel grupode iniciotardíoera de 9,2ml/min, aunquese calculabaporestimacióndefórmuladeaclaramientode crea-tininacorregidaporlasuperficiecorporal.Entodocaso,los denuestroestudio,nosonpacientesquehayaniniciadoTSR conFGmuyelevados,y,sinembargo,seobservaun enlente-cimientodelapérdidadeFRRde−7,06a−1,58ml/min/a ˜no. Sinduda,estedatoesfundamentalparaexplicarla estabi-lidad de lospacientes enDPI yel mantenimiento durante 24meses demediaenestamodalidad.Viglino etal.6 tam-biénobservaronunenlentecimientode2,4ml/min/a ˜noconla DPIrespectoelperíododeprediálisis.Estareduccióndela pér-didadeFRRnopuedeatribuirsealamodalidadincremental, dadoqueBerlangaetal.16_{yacomunicaronestemismoefecto} conlaDPengeneral.Sinembargo,esimportantedemostrar que la modalidad incremental también tiene este efecto, puestoquelaimportanciadelapreservación delaFRR en DPvamásalládelmanejo clínico:como esbienconocido, tambiénesunfactorasociadoamenormorbimortalidaddel pacienteenDP17_.

Por último, cabe se ˜nalar que una cuarta parte de los pacientessetrasplantaroncuandoaúnestabanenmodalidad incremental.Lospacientestransferidosamodalidad conven-cionalsemantuvieron2a ˜nosdemediaenbuenascondiciones enDPI:elmanejodelíquidosfuelaprincipalcausadepasoa DPconvencional;enningúncasoserequirióingreso hospitala-rio,puestoquelahiperhidrataciónnoerasevera.Un32%delos pacientesfuerontransferidosaDPconvencionalporpresentar Kt/V<2,estandototalmenteasintomáticos.Probablemente,a lavistadelosresultadosydelaspublicacionesdeadecuación másrecientes,deberevisarseesteplanteamiento:algunosde estospacientespodríanhabersemantenidoenDPIsin com-plicaciones.Entodocaso,unaevaluaciónindividualizadade cadapacienteylaexperienciaadquiridaserán fundamenta-lesparaunacorrectaoptimizacióndelaDPIyunaadecuada transferenciaaDPconvencional.

Enresumen,laexperienciaennuestrocentrodeiniciode DPcon3recambiosperitonealesespositiva.Lamayoríadelos pacientessemantienenestablesdurantelos2primerosa ˜nosy unacuartapartedeellossontrasplantadosenestamodalidad

deinicio.Asimismo,seconfirmaelenlentecimientodelaFRR respectoelperíodopreviodeprediálisis.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclaranquenohayconflictodeintereses.

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f

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