ERRORES EN EPILEPSIA en el Tratamiento

(1)

ERRORES EN EPILEPSIA

en el Tratamiento

Grupo de Trabajo Epilepsia

Lucas M Romano

Servicio de Neurología

Hospital Privado de Comunidad, Mar del Plata

XLIX Congreso Argentino de Neurología

20 al 23 de Noviembre 2013, Mar del Plata, Argentina

(2)

Conflictos de Intereses

Recibí apoyó de las siguientes industrias farmacéuticas

para asistir a Jornadas y Congresos:

Laboratorio Bago, Laboratorio Baliarda, Laboratorio

GlaxoSmithKline, Laboratorio Janssen, Laboratorio Raffo

y Laboratorio Temis Lostaló.

(3)

Neurología

Fármaco Antiepiléptico Ideal

 Amplio espectro de acción sobre todo tipo de crisis

 Elevada eficacia

 Buena tolerancia

 Bajo potencial de interacciones

 Sin riesgo de reacciones alérgicas / idiosincráticas

 Nula teratogenicidad

 Perfil farmacocinético favorable

(cinética linear,

↑

vida ½)

 Presentaciones (dosis pediátricas, opciones en

formulaciones: jarabe y parenteral)

 Monitoreo y control de laboratorio mínimo

 Bajo costo

(4)

(5)

(6)

EXTRINSECOS

Medio

Ambiente

Cultural

Social

Tabaquismo

Dieta

Uso

Alcohol

Practica

Medica

Ámbito

Regulatorio

INTRINSECO

Edad

Sexo

Raza

Enfermedades

Embarazo/Lactancia

Genética

Factores Intrínsecos y Extrínsecos que afectan la

exposición, respuesta y el riesgo-beneficio de las

drogas en diferentes poblaciones

(7)

Neurología

Ensayo de Efectividad

Ensayo de Eficacia

V

ali

dez

In

terna

V

ali

dez

Externa

Relación inversa entre validez interna de un ensayo y su validez externa

 A mayor calidad metodológica del ensayo, más

“puros”, selectos y específicos serán los pacientes.

 Más diferirán nuestros pacientes de todos los días de

los participantes, como las condiciones en las que

(8)

 Eficacia: es la magnitud en la que una

intervención mejora los resultados para los

pacientes en condiciones ideales.

 Efectividad: es la magnitud en la que

una intervención mejora los resultados

para los pacientes en la práctica diaria.

Largo

camino

(9)

Neurología

Ámbito

del

Ensayo

clínico.

Diferencias

entre el

protocolo y

la práctica

diaria.

(10)

Neurología

Selección del DAE Monoterapia

ERRORES EN

EPILEPSIA

: Tratamiento

Uso de Politerapia Racional

Retraso en la evaluación y/o tratamiento

quirúrgico

(11)

Neurología

Selección del DAE Monoterapia

ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento

1. No agravar Smes Epilépticos

2. Comorbilidades del paciente

(12)

Neurología

Selección del DAE Monoterapia

ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento

No Agravar Sme Epilépticos

Sme Epiléptico

DAE a Evitar

Sme Lennox-Gastaut

BDZ, PHT, CBZ

Epilepsia de Ausencias

CBZ, OXC, PHT, PB, TGB,

VGB

Epilepsia Mioclonica

Juvenil

CBZ, OXC, PTH, GBP, TGB,

VGB

BZD: Benzodiazepina, CBZ: Carbamazepina, CLB: Clobazam, ESM: Etosuximida, GBP: gabapentina, LCM: Lacosamida, LEV: Levetiracetam, LTG: Lamotrigina, OXC: Oxcarbazepina, PB: Fenobarbital, PGB: Pregabalina, PHT: Fenitoína, TGB: Tiagabina, TPM: Topiramato, VPA

(13)

Neurología

Comorbilidades requieren consideración al

iniciar, sustituir o añadir fármacos antiepilépticos

COMORBILIDAD

DAE que empeoran

la condición

DAE que mejoran la

condición

OBESIDAD

AVP, PGB, GBP

TMP, ZNS

(neutro: LTG, OXC)

DIABETES

AVP

OSTEOPOROSIS

CBZ, PTH, PB, AVP

POLIQUISTOSIS

AVP

HIRSUTISMO

PTH, AVP

ALOPECIA

AVP

HIPONATREMIA

CBZ, OXC

RASH / ATOPIA

LTG, CBZ, OXC, PTH, PB,

LCM, ZNS

NEFROLITIASIS

TPM, ZNS

(14)

Neurología

Comorbilidades requieren consideración al

iniciar, sustituir o añadir fármacos antiepilépticos

COMORBILIDAD

DAE que empeoran

la condición

DAE que mejoran la

condición

DOLOR

NEUROPATICO

GBP, PGB, CBZ, LTG,

OXC, LCM

TEMBLOR

AVP

PB, TPM, ZNS

PARKINSON

AVP

DEPRESION

PTH, PB

LTG, AVP, PGB, TPM,

_OXC

ANSIEDAD

BDZ, GBP, PGB

PSICOSIS

LEV, TPM, PB, ZNS

LTG, AVP, OXC

ARRITMIAS

CBZ, PHT, LCM

GLAUCOMA

TPM

Stephen L, Brodie M. Antiepileptic drug monotherapy versus polytherapy: pursuing seizure freedom and tolerability in adults. Curr Opin Neurol 2012, 25:164–172

(15)

Neurología

Comorbilidad

Recomendables

Uso con

precaución

No

recomendables

Insuficiencia

Renal

BZD, CBZ, ESM, PHT,

TGB, VPA

GBP, LCM, LEV,

LTG, OXC, PB,

PGB, TPM, ZNS

-

Insuficiencia

Hepática

GBP, LEV, OXC, PGB,

TPM

BZD, CBZ, ESM,

LCM, PB, PHT,

TGB, ZNS

LTG, VPA

BZD: Benzodiazepina, CBZ: Carbamazepina, CLB: Clobazam, ESM: Etosuximida, GBP: gabapentina, LCM: Lacosamida, LEV: Levetiracetam, LTG: Lamotrigina, OXC: Oxcarbazepina, PB: Fenobarbital, PGB: Pregabalina, PHT: Fenitoína, TGB: Tiagabina, TPM: Topiramato, VPA

Ácido valproico, ZNS: Zonisamida

Comorbilidades requieren consideración al

(16)

Fármaco

Unión a

proteínas

Ajuste de dosis en

Insuficiencia Renal

Ajuste de dosis en

Hemodiálisis (HD)

BZD - s/a s/a

CBZ 75-80% ClCr<10%: ↓un 25% la dosis s/a

ESM 0% ClCr<10%: ↓un 25% la dosis Se elimina el 50% en 6h de HD. Mejor dar tras HD

GBP 0% ClCr >80%: s/a ClCr 50-79%: 200-600mg c/8h ClCr 30-49%: 100-300mg c/8h ClCr 15-29%: 300 c/48h a 600mg c/24h ClCr <15%: 300 c/48h a 300mg c/24h

200-300mg tras HD en dosis única o bien 100-150mg/d + DS: 125-250mg tras HD

LCM <15% ClCr<30%: 300mg c/24h Se elimina el 50%, dar DS tras HD

LEV <10% ClCr 50-79%: 0,5-1g c/12h ClCr 30-49%: 250-750mg c/12h ClCr <30%: 250-500mg c/12h Se elimina el 50%, DS: 250-500mg tras HD LTG 50% ClCr 50-10%: ↓un 25% la dosis ClCr <10%: 100mg c/48 hs Se elimina el 20% en 4h de HD. DS: 100 mg Mejor dar tras HD

OXC 40% ClCr <30%: ↓un 50% la dosis sd

PB 45% ↓dosis en pacientes con insuficiencia

renal moderada o severa Se elimina el 50%, dar DS tras HD

PHT 90% s/a s/a PGB 0% ClCr >60%: s/a ClCr 30-59%: 25-100mg c/8h ClCr 15-30%: 25-50mg c/8h ClCr <15%: 25-75 mg c/24 (3 tomas)

DS única de 25-50mg tras HD: régimen 25mg día DS única de 50-75mg tras HD: régimen 25-50mg día DS única de 100-150mg tras HD: régimen 75mg día

TGB 96% s/a s/a

TMP 15% ClCr 70-10%: ↓un 50% la dosis

ClCr <10%: ↓un 75% la dosis Se elimina el 50%, DS: 250-500mg tras HD

VPA 85-95% s/a Se elimina el 20%, puede necesitar DS

ZNS 40% ClCr 80-50%: titulacion lenta. ClCr <50%: ci

Se elimina el 50%, 200-400mg/d tras HD. DS: 100-200mg la mañana antes de HD

(17)

Neurología

Recomendaciones: Tratamiento en pacientes con

insuficiencia renal

Grado de

recomendación

Los DAE más recomendables en pacientes con

insuficiencia renal y en hemodiálisis son BZD, CBZ,

ESM, PHT, TGB y VPA.

El tratamiento crónico debe realizarse con precaución

con GBP, LCM, LEV, LTG, OXC, PB, PGB, TPM y ZNS.

No es recomendable el uso de LEV en situaciones

agudas.

(18)

Neurología

Farmacocinética de los FAE en la insuficiencia hepática

Fármaco

Metabolismo

Hepático

Inducción

enzimática

Hepática

Autoinducción

Inhibición

enzimática

Hepático

Insuficiencia

Hepática

Severa

BZD

Elevado

-

nr

CBZ

Elevado

+++

-

nr

ESM

Intermedio

-

nr

GBP

-

a/d

LCM

Bajo

-

nr

LEV

-

a/d, ↓un 50% la dosis

LTG

Elevado

+

-

ci

OXC

Elevado

+*

-

+*

a/d

PB

Intermedio

+++

-

nr

PHT

Elevado

+++

-

nr

PGB

-

a/d

TGB

Elevado

-

sd / nr

TMP

Bajo

+**

-

+**

a/d, ↓un 30% la dosis

VPA

Elevado

-

+++

ci

ZNS

Intermedio

-

sd / nr

Metabolismo hepático Elevado: > 90%, Intermedio: ≤ 90% a ≥ 50, Bajo: < 50%, - : nulo. +++: pronunciado, ++: moderado, +: mínimo, *: dosis ≥ 900mg, **: dosis ≥ 200mg, a/d: ajuste de dosis, ci: contraindicado el uso, nr: no recomendado el uso.

(19)

Neurología

Recomendaciones: Tratamiento en pacientes con

insuficiencia hepática

Grado de

recomendación

Los DAE más indicados son GBP, LEV, OXC, PGB y TPM.

En caso de disfunción hepática severa puede ser

necesario ajustar también las dosis de estos FAE debido a

la disfunción renal que suele asociarse.

El tratamiento crónico debe realizarse con precaución con

BZD, CBZ, ESM, LCM, PB, PHT, TGB y ZNS.

No se recomienda el uso de LTG y VPA.

(20)

Neurología

Anticoagulante Oral: warfarina

Sin interacción

 OXC

 LEV

 LCM

 LTG

TPM

 GBP

DAE

Efecto sobre Warfarina

CBZ

↓[ warfarina]: ↑ riesgo de fenómenos tromboticos

Sangrados x efecto rebote a la suspensión

PHT

Impredesible, dual,

↑ o ↓

PB

↓[ warfarina]: ↑ riesgo de fenómenos tromboticos

(21)

Neurología

Oral

METABOLISMO

INTERACCIONES

POBLACION DE

RIESGO

Nuevos Anticoagulantes Orales

DABIGATRAN

(inhibidor directo

trombina)

• 85% eliminación Renal.

• 6% eliminación Fecal.

Metaboliza x hidrólisis en plasma

e hígado.

Mecanismo de transporte x gp-P.

Inductores CYP3A4 y

gp-P: carbamacepina,

fenobarbital y fenitoina.

Anciano

Alt. Renal

(Contraindicado Cl

Creat < 30 ml/m)

Enf. Hepática

RIVAROXABAN

(inhibidor directo

factor Xa)

• 33% eliminación Renal sin

cambios.

• 33% eliminación Renal

metabolitos activos.

• 33% eliminación Fecal

Metaboliza x CYP3A4, CYP2J2 Y

CYP450.

Mecanismo de transporte x gp-P.

Inductores CYP3A4 y

gp-P: carbamacepina,

fenitoina y fenobarbital.

Anciano

Alt. Renal

Enf. Hepática

HIV

(22)

Anticonceptivos Orales y DAEs

DAE

Inductores

Enzimas hepáticas

activadas

Reducción

Estrógeno

Reducción

Progestina

Carbamazepina 600mg/dia

CYP1A2, CYP2C, CYP3A

42%

58%

Felbamato 2400 mg/dia

CYP3A4

13%

42%

Lamotrigina

-

19%

Oxcarbazepina 300 mg/dia

CYP3A4

48%

32%

Fenobarbital 200 mg/dia

CYP1A, CYP2A6, CYP2B, CYP2C,

CYP3A

64% - 72%

-

Fenitoina 200-300 mg/dia

CYP2C, CYP3A

49%

42%

Topiromato 200 mg/dia

CYP3A4

15% - 33%

-

(23)

Anticonceptivos Orales y DAEs

 Gabapentina

 Pregabalina

 Valproato

 Levetiracetam

Zonisamida

 Vigabatrin

 Tiagabina

 Lacosamida

Neurología

(24)

Pacien

te

s

(%

)

Libertad de crisis epilépticas= sin ningún tipo de crisis epilépticas durante ≥1 año.

Remisión de crisis= sin crisis adicionales después de alcanzar la libertad de crisis epilépticas. Los pacientes tuvieron un seguimiento de 13 años.

Control de crisis epilépticas en MENOR al 50% de los

pacientes con epilepsia de reciénte diagnostico

47%

13%

44%

9%

0

20

40

60 Primera monoterapia con DAE

Segunda DAE

Libre de crisis

Remisión de crisis

Neurología K w an P .. N E ng l J M ed . 20 00 ;34 2:314 -31 9. S tep he n LJ. S eizure . 20 02 ;11 :34 9 -351.

ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento

(25)

Monoterapia fracasa: la terapia adyuvante

puede ser una propuesta viable y razonable

Pa

cie

ntes

(%

)

(n=42)

(n=35)

Control de crisis* con terapia adyuvante o monoterapia de sustitución en

pacientes con control inadecuado de las crisis con 1er DAE bien tolerado

*

Libertad o ausencia de crisis epilépticas = sin ningún tipo de crisis epiléptica durante ≥1 año.

P: NS

26%

17%

0

10

20

30 Fracaso con el primer DAE + DAE

adyuvante

Monoterapia de sustitución

Neurología Kw a n P , e t al . S e izure . 2 0 0 0 ;9 :46 4 -4 6 8 .

(26)

Terapia adyuvante: Eficacia sin aumento

de la toxicidad

Kwan P, et al. Seizure. 2000;9:464-468.

Porcentaje de pacientes que se retiraron del estudio por la

presencia de Eventos Adversos

Pacientes

(%

)

(n=42)

(n=35)

P=NS

12%

26%

0

10

20

30 Fracaso con el primer DAE + DAE

adyuvante

Monoterapia de sustitución

(27)

Neurología

ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento

Uso de Politerapia Racional

Los principios básicos de la politerapia son:

– Asociar DAE con diferentes mecanismos de

acción: sinergismo / efecto supra-aditivo

– Evitar DAE con interacciones farmacocinéticas y

farmacodinámicas negativas o antagónicas.

– Evitar DAE con potenciales efectos adversos

similares.

(28)

(29)

(30)

Neurología

Brodie MJ, Yuen AW, for the 105 Study Group. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism

with sodium valproate? Epilepsy Res 1997;26:423–32.

Uso de Politerapia Racional

T

as

a de re

spon

dedo

re

s

(r

e

d

u

c

ió

n

d

e

l

5

0 %

o

má

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e

n

la

f

re

c

u

e

n

c

ia

d

e

c

ri

s

is

)

(31)

Chung S. Examining the clinical utility of lacosamide: pooled analyses of three phase II/III clinical trials. CNS Drugs 2010;24: 1041–54.