INSUFICIENCIA CARDIACA

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INSUFICIENCIA CARDIACA

SUMARIO

- Introducción

- Definición e importancia clínica - Fisiopatología

- Hipertensión pulmonar - Terapéutica

oMedidas generales

oFarmacoterapia

oEsquema general del tratamiento de la insuficiencia cardiaca

oNuevos fármacos para la insuficiencia cardiaca

oInsuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular preservada

oTratamiento de la hipertensión pulmonar - El papel del farmacéutico

- Bibliografía

1.

Introducción

El próximo 29 de septiembre se celebra el Día Mundial del Corazón 2015, promovido por la Federación Mundial del Corazón (WHF) como un instrumento de información y concienciación para que cada persona y cada país se preocupen de proteger la salud cardiovascular, cuya patología es la primera causa de muerte en el mundo. La celebración cuenta con el apoyo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la Organización Panamericana de la Salud (OPS). Durante el Día Mundial del Corazón 2015 se propone llamar la atención sobre la necesidad de favorecer los entornos y volverlos más saludables, logrando evitar enfermedades al corazón, ya sea en los hogares, en el trabajo o en las comunidades.

El Día Mundial del Corazón intenta que el gran público conozca mejor los métodos para reducir al mínimo los factores de riesgo, por ejemplo, controlar el peso corporal, hacer ejercicio regularmente y no fumar, entre otros. En colaboración con la OMS, la Federación Mundial del Corazón organiza en más de 100 países diversas actividades, como controles de salud, caminatas organizadas, carreras, sesiones de gimnasia, charlas públicas, representaciones teatrales, foros científicos, exposiciones, conciertos, festivales y torneos deportivos. Entre las diversas enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia cardiaca tiene un protagonismo extraordinario por tratarse de una condición patológica particularmente grave y de muy difícil tratamiento.

2.

Definición e importancia clínica

Según la Sociedad Europea de Cardiología, la insuficiencia cardiaca es el estado en el que el corazón es incapaz de mantener una suficiente capacidad de bombeo sanguíneo, expresada como volumen minuto, en relación con el retorno venoso y las necesidades metabólicas del organismo en cada momento, o cuando solo puede hacerlo a expensas de unas presiones de llenado muy elevadas.

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En este sentido, la disminución del volumen minuto cardiaco es responsable de los signos y síntomas de un deficiente riesgo sanguíneo de los tejidos (hipoperfusión tisular):

- Piel: fría y sudorosa

- Músculo esquelético: fatiga, astenia, disminución de la tolerancia al ejercicio. - Riñón: oliguria.

- Sistema nervioso central: depresión, desorientación.

Adicionalmente, la sangre que no puede ser expulsada durante la sístole cardiaca se acumula retrógradamente en el territorio venoso, originando los signos y síntomas de congestión pulmonar (disnea, edema pulmonar) y sistémica (edemas periféricos).

Figura 1. Mecanismos de compensación que se activan en respuesta a la disminución del volumen minuto cardiaco. DMO2: demandas miocárdicas de O2; FS: flujo sanguíneo; PCP: presión capilar pulmonar; RVP: resistencias vasculares periféricas; SNS: sistema nervioso simpático;

SRAA: sistema

renina-angiotensina-aldosterona; TFG: tasa de filtración glomerular.

En la insuficiencia cardiaca sistólica, la anomalía primaria consiste en un déficit de la contractilidad cardiaca, y se caracteriza por un aumento del tamaño cardiaco (cardiomegalia) y de la presión intraventricular al final del llenado (diástole) del ventrículo izquierdo (presión telediastólica) y una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (< 40%) y del volumen minuto cardiaco. La fracción de eyección es el porcentaje del volumen de sangre que contiene el ventrículo antes de contraerse que es bombeado en cada sístole. En condiciones normales, el corazón expulsa el 50-60% del volumen de sangre durante la sístole, pero puede aumentar hasta un 80-85% durante el ejercicio. Una fracción de eyección inferior al 30-35% indica la presencia de insuficiencia cardiaca sistólica (Tamargo, 2012).

Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes con insuficiencia cardiaca presenta una fracción de eyección ventricular izquierda normal y el corazón no está dilatado; en realidad, lo que se observa es una alteración de la distensibilidad ventricular, que dificulta la relajación y aumenta la presión diastólica final ventricular. Es decir, presentan una insuficiencia cardiaca diastólica o con fracción de eyección preservada.

En ocasiones, el término insuficiencia cardiaca va asociado a otros, que lo matizan. Por ejemplo, de nueva aparición, cuando es el primer episodio (p. ej., tras un infarto de miocardio extenso); congestiva, que hace referencia al acúmulo de líquidos (edemas) a nivel pulmonar y sistémico; izquierda o derecha, lo que indica cuál de los dos ventrículos es el insuficiente; crónica, cuando se desarrolla a lo largo de meses o años; y aguda, caracterizada por la rápida aparición de los signos y síntomas o por el rápido empeoramiento (descompensación) de una insuficiencia crónica, que

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requiere un tratamiento urgente. Este último cuadro cursa con una reducción brusca e intensa del volumen minuto, síntomas de hipoperfusión periférica y congestión venosa; el cuadro, en ocasiones, culmina en un edema pulmonar. La descompensación de la insuficiencia cardiaca crónica es responsable del 80% de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Finalmente, también debe citarse a la disfunción ventricular asintomática, caracterizada por una fracción de eyección <40% pero que no manifiesta síntomas clínicos.

La insuficiencia cardiaca es un grave problema sociosanitario, ya que afecta al 0,5-2% de la población (1,7% en el grupo de edad de 45-54 años; 6,1% en el de 65-74 años y más del 10% en pacientes >80 años), y su prevalencia sigue aumentando debido al envejecimiento de la población, la mayor supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y la eficacia de los programas de prevención secundaria en pacientes de alto riesgo. En España, la insuficiencia cardiaca es la causa más frecuente de ingreso hospitalario en personas de más de 65 años, y representa la tercera causa de mortalidad cardiovascular, después de la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular.

Además, la calidad de vida del paciente con insuficiencia cardiaca es muy pobre (peor incluso que la del paciente canceroso) y el pronóstico muy sombrío, aumentando la mortalidad con la gravedad del síndrome. Se ha estimado que el 30-50% de los pacientes diagnosticados de insuficiencia cardiaca leve o moderada fallecerá en el plazo de 5 años, mientras que un 50% de los pacientes graves (p. ej., tras infarto de miocardio) fallecerá durante el primer año. La alta prevalencia, las frecuentes hospitalizaciones y las pruebas diagnósticas explican el alto coste que el tratamiento de esta enfermedad conlleva (1-2% del gasto sanitario).

3.

Fisiopatología

La función de bomba del ventrículo depende de cuatro factores que regulan el volumen minuto, es decir, el volumen de sangre que el corazón bombea en un minuto (figura 2).

Figura 2. Factores que regulan la función ventricular.

La precarga es la presión que distiende al miocardio durante la diástole (dilatación y llenado) y determina el grado de elongación de la célula cardiaca antes de contraerse; equivale a la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. Relacionando la precarga y el volumen minuto, se puede construir una curva de función ventricular en la que se observa que, dentro de ciertos límites, cuanto más se llena de sangre el ventrículo durante la diástole (precarga), mayor es el volumen de sangre expulsado durante la sístole (ley de Frank Starling, figura 3A).

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Figura 3. Relación entre la precarga (A), la poscarga (B) y el volumen minuto. Para el mismo aumento de la precarga, el volumen minuto es mayor cuanto mejor es el estado contráctil del músculo. Lo contrario sucede con la poscarga, que guarda una relación inversa con el volumen minuto. La precarga determina el volumen minuto en el corazón sano, mientras que las variaciones de la poscarga son las que determinan el volumen minuto en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En la insuficiencia cardiaca aumenta la precarga, como consecuencia de la reducción del volumen sistólico – que incrementa la presión y el volumen de sangre (volemia) en la cavidad ventricular al final de la sístole – y del aumento de la volemia. Cuando la precarga alcanza valores >20-25 mmHg, el volumen minuto disminuye y aparecen signos de congestión y edema pulmonar.

Por su parte, la poscarga es la fuerza que deben desarrollar los ventrículos para enviar la sangre a las arterias aorta (ventrículo izquierdo) y pulmonares (ventrículo derecho), y se equipara a las resistencias vasculares periféricas. Dado que según la ecuación, presión arterial = volumen minuto × resistencias vasculares periféricas, un aumento de las resistencias vasculares hace que disminuya el volumen minuto1. En el miocardio normal, la precarga determina los cambios del volumen minuto, de forma que pequeñas modificaciones de la precarga producen importantes variaciones del volumen minuto, mientras que las variaciones de la poscarga no se acompañan de cambios importantes en el volumen minuto (figura 3A). Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca, la curva de función ventricular se aplana, por lo que cambios importantes de la precarga apenas modifican el volumen minuto. En estas condiciones, las variaciones del volumen minuto dependen fundamentalmente de la poscarga (figura 3B). Esta es la justificación de la utilización de los fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (Tamargo, 2012).

La frecuencia cardiaca está controlada por el tono vegetativo. En la insuficiencia cardiaca aumenta el tono simpático y se produce una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumen minuto, pero que no aumenta (o incluso disminuye) la contractilidad cardiaca. La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse y está determinada por la

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concentración de calcio intracelular libre ([Ca2+]i) en el miocardio durante la sístole a nivel de las

proteínas contráctiles y que se encuentra deprimida en los pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que cursa con bajo volumen minuto (p. ej., posinfarto de miocardio).

En los pacientes con insuficiencia cardiaca se ponen en marcha varios mecanismos que intentan compensar la reducción del volumen minuto. Aunque a corto plazo estos mecanismos son beneficiosos, a largo plazo aceleran la progresión natural de la insuficiencia cardiaca y disminuyen la supervivencia del paciente.

1. Dilatación cardiaca (ley de Frank-Starling). El ventrículo insuficiente presenta un aumento de la presión y del volumen ventriculares al final de la diástole (precarga), como consecuencia de la disminución del volumen de eyección (volumen latido) y del aumento del volumen residual que dilata la cavidad ventricular. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen de eyección ventricular durante la sístole (ley de Frank-Starling). Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca la curva de función ventricular es plana y el aumento de la precarga no aumenta el volumen de eyección. Además, el aumento de la precarga tiene dos inconvenientes, ya que incrementa la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión capilar pulmonar, facilitando la aparición de signos de congestión pulmonar (disnea); asimismo, incrementa la tensión de la pared ventricular y las demandas miocárdicas de O2, lo que puede producir o agravar la isquemia cardiaca.

2. Hipertrofia cardiaca. Cuando existe una sobrecarga hemodinámica, ya sea de presión o de volumen, el ventrículo responde con un aumento de la masa muscular. Según la ley de Laplace (T = P × R/2 h), la tensión (T) a la que está sometida la pared ventricular es directamente proporcional a la presión intraventricular (P) y al radio (R), e inversamente proporcional al grosor de la pared ventricular (h). Por tanto, la hipertrofia es un mecanismo compensador que intenta reducir la tensión de la pared ventricular y aumentar la función sistólica. Sin embargo, la hipertrofia no se acompaña de un aumento paralelo de la vascularización coronaria, lo que puede acentuar la isquemia (incluso en ausencia de enfermedad coronaria) y la necrosis cardiaca. Por otro lado, la hipertrofia se acompaña de una marcada fibrosis que altera la arquitectura ventricular, reduce su distensibilidad y acentúa la disminución del volumen minuto. Por tanto, la hipertrofia y la fibrosis aceleran la progresión de la insuficiencia cardiaca y aumentan la morbimortalidad.

3. Activación neurohumoral. La reducción del volumen minuto cardiaco activa diversos mecanismos neurohumorales de signo opuesto, predominando los que presentan propiedades vasoconstrictoras, antidiuréticas y mitogénicas (sistema renina-angiotensina-aldosterona, tono simpático, vasopresina y endotelina 1), y aceleran la progresión de la insuficiencia cardiaca. A corto plazo, la activación neurohumoral produce una vasoconstricción arteriovenosa que ayuda a mantener la presión arterial, redistribuye los flujos sanguíneos (aumenta los flujos cerebral y coronario y disminuye la perfusión a nivel renal, esplácnico y cutáneo) y aumenta la contractilidad y la frecuencia cardiacas. Sin embargo, a largo plazo, la vasoconstricción arteriovenosa aumenta la precarga y la poscarga y reduce aún más el volumen minuto, la retención hidrosalina facilita la aparición de edemas y signos de congestión pulmonar, el aumento de la frecuencia cardiaca facilita la aparición de taquiarritmias e incrementa las demandas miocárdicas de O2 y los efectos proliferativos acentúan la

hipertrofia y la fibrosis cardiaca. Además, el aumento de la contractilidad y la frecuencia cardiacas y de las resistencias vasculares periféricas incrementa las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia

cardiaca, la principal causa de IC. Por tanto, a largo plazo, la activación neurohumoral empeora la función ventricular, acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. De hecho: 1) los pacientes con IC que presentan los niveles plasmáticos más elevados de renina, angiotensina II (AII), aldosterona, noradrenalina o endotelina 1 presentan menor supervivencia; y 2)

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los agonistas β-adrenérgicos aumentan la mortalidad, mientras que los inhibidores del SRAA y los betabloqueantes mejoran la sintomatología y reducen la morbimortalidad del paciente. Estos hallazgos han sido la base para la utilización de inhibidores neurohumorales en el tratamiento de la IC.

¿Pero cuál es el motivo de la función de bomba del corazón esté deprimida? Los motivos pueden ser múltiples, aunque los más destacables son:

a) una disfunción de la contractilidad cardiaca, como consecuencia de la pérdida de miocitos cardiacos, como sucede tras un infarto de miocardio;

b) una sobrecarga de presión impuesta al corazón, como consecuencia de valvulopatías (estenosis aortica o pulmonar), coartación aortica o la presencia de hipertensión arterial sistémica o pulmonar;

c) una sobrecarga de volumen, como sucede en presencia de hipervolemia, insuficiencia valvular (mitral, aórtica o tricuspídea) y defectos del tabique interauricular o interventricular;

d) una disminución del llenado ventricular secundaria a alteraciones de la distensibilidad (hipertrofia y fibrosis cardiaca), hipovolemia, pericarditis constrictiva, valvulopatías (estenosis tricuspídea o mitral), miocardiopatías (dilatada, hipertrófica, restrictiva), taquiarritmias o bradiarritmias. Las taquiarritmias pueden producir IC porque reducen el tiempo de llenado ventricular, disminuyen la participación de la aurícula en el llenado ventricular y aumentan las demandas miocárdicas de O2 y la cardiopatía isquémica. Además, las taquiarritmias crónicas producen una

taquimiocardiopatía, una forma de cardiomiopatía dilatada. Las bradiarritmias marcadas también pueden reducir el volumen minuto. En definitiva, la insuficiencia cardiaca representa el estadio final de muchas cardiopatías.

Otras causas de IC incluyen infecciones generales y respiratorias, alteraciones metabólicas (hipertiroidismo, feocromocitoma, enfermedad de Cushing), uso de determinados fármacos (betabloqueantes, antiarrítmicos, calcioantagonistas, antitumorales, zidovudina), alcoholismo, colagenosis (lupus eritematoso, esclerodermia, dermatomiositis), sarcoidosis y arritmias cardiacas.

En Europa, la cardiopatía isquémica es responsable de hasta un 70% de los cuadros de insuficiencia cardiaca sistólica (casi el 40% de los pacientes ha tenido un infarto de miocardio previo), aunque la hipertensión arterial y la diabetes están presentes en muchos pacientes. El riesgo de insuficiencia cardiaca se duplica en pacientes con hipertensión arterial moderada y se cuadruplica en los que presentan cifras >160/90 mmHg. La diabetes mellitus es un factor de riesgo para la aparición de cardiopatía isquémica y coexiste con la hipertensión arterial, lo que explica por qué en la mujer diabética el riesgo de insuficiencia cardiaca se quintuplica.

La New York Heart Association (NYHA) clasifica la IC, según los síntomas y la capacidad de ejercicio del paciente, en 4 clases funciónales. La clase I incluye a los pacientes sin limitación de la actividad física. La clase II, a los que presentan síntomas realizando la actividad física habitual, pero no en reposo; la clase III, a los que presentan síntomas cuando realizan una actividad física más ligera de la habitual; y la clase IV, a los que presentan síntomas de IC incluso en reposo.

4.

Hipertensión pulmonar

Como se ha mencionado anteriormente, una de las causas principales que pueden deteriorar la función de bomba del corazón es una sobrecarga de presión impuesta al corazón, como consecuencia la presencia de hipertensión arterial pulmonar, que se define como la existencia de una presión media en la arteria pulmonar (PAPm) >25 mm Hg en reposo o >30 mm Hg durante el ejercicio. En realidad, la

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etapas avanzadas de gran parte de las enfermedades cardiacas y pulmonares (en particular, la insuficiencia cardiaca). No obstante, existe también como una enfermedad primaria o idiopática, que se caracteriza por tener una presión de capilar pulmonar venosa normal y cuya causa desconocida.

En condiciones normales, los pulmones reciben flujo venoso sistémico desde la arteria pulmonar y sangre arterial a través de la circulación bronquial. La función de esta última es la irrigación sanguínea de las vías aéreas y el flujo a través de este sistema corresponde apenas al 1% del débito cardiaco. De la circulación pulmonar depende la oxigenación de la hemoglobina, la eliminación de partículas y bacterias y la eliminación de dióxido de carbono. La totalidad del débito cardíaco pasa a través de este sistema.

La circulación pulmonar se caracteriza por su gran capacitancia y baja presión y resistencia. En reposo, existen amplios territorios capilares sin flujo. El reclutamiento de territorios capilares sin perfusión previa (reclutamiento vascular) y la distensión capilar permiten incrementar el flujo pulmonar de forma muy ostensible sin que aumente la presión arterial pulmonar. En condiciones normales, la presión sistólica de la arteria pulmonar (a nivel del mar), está entre 18 y 25 mm Hg, mientras que la diastólica es de 8 a 10 mm de Hg. Por su parte, la presión venosa pulmonar media es de 6 a 10 mm Hg. Esto supone que la diferencia de presión arteriovenosa que mueve al débito cardíaco a través del lecho pulmonar es de 2 a 10 mm Hg.

Los principales síntomas asociados a la hipertensión pulmonar son la disnea de esfuerzo y fatigabilidad ante cualquier ejercicio físico, dolor torácico, síncope e insuficiencia cardiaca derecha. La disnea y fatigabilidad fácil se deben a la dificultad para entregar oxígeno durante actividad física como resultado de la inhabilidad para aumentar el débito cardíaco cuando la demanda aumenta en pacientes con enfermedad pulmonar pura y además por aumento de la presión venosa pulmonar en los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria. Por su parte, el dolor torácico se produce por isquemia ventricular derecha, por flujo coronario reducido ante una masa ventricular aumentada, y presiones sistólicas y diastólicas elevadas. El síncope, que frecuentemente se relaciona al esfuerzo, se produce por un débito muy disminuido, con caída del flujo cerebral, y puede ser exacerbado por la vasodilatación periférica durante el esfuerzo físico. Por su parte, la insuficiencia cardiaca derecha se produce por claudicación del ventrículo derecho.

Existen una serie de condiciones que se asocian a mayor incidencia de hipertensión pulmonar, con características histológicas, clínicas, hemodinámicas y pronóstico semejante a la hipertensión pulmonar primaria. Este cuadro clínico observa en algunas enfermedades del tejido conectivo, SIDA, cirrosis y con algunos anorexígenos de tipo anfetamínico y cocaína.

En la hipertensión pulmonar secundaria los síntomas suelen ser poco llamativos, generalmente eclipsados por los de la enfermedad de base. La presión en la arteria pulmonar (PAP) depende de la resistencia vascular pulmonar (RVP), el gasto cardíaco (GC) y la presión del flujo de salida (PFS) poscapilar. Cualquier aumento en algunos de estos términos conducirá a hipertensión pulmonar, en la medida que los mecanismos de distensión y reclutamiento vascular pulmonar no puedan responder de forma compensatoria.

El aumento de la resistencia vascular pulmonar implica una pérdida de área conjunta del territorio vascular arterial, que puede originarse por una obstrucción vascular, como sucede con los trombos pulmonares, por un estrechamiento de la luz vascular, como ocurre con la vasoconstricción arterial o bien por un engrosamiento de la pared vascular que también estrecha la luz arterial. Por su parte, el incremento del gasto cardiaco sucede cuando existen grandes cortocircuitos vasculares de izquierda a derecha, secundarios a importantes defectos del tabique cardíaco u otras malformaciones congénitas cardiovasculares. No obstante, la causa más común de hipertensión pulmonar es el

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aumento de la presión del flujo de salida, generalmente secundario a disfunción ventricular izquierda, con menor frecuencia por enfermedad de la válvula mitral y sólo en muy raras ocasiones por afectación del territorio venoso pulmonar.

La hipertensión pulmonar primaria tiene una incidencia bajísima, de apenas 2/1.000.000 personas, es algo más común en mujeres que en varones (1,7:1) y se presenta más frecuentemente entre la tercera y cuarta década de la vida. Considerada en conjunto, la hipertensión arterial primaria y secundaria tiene una prevalencia de 15-52 casos por millón de habitantes.

En condiciones normales la célula del endotelio pulmonar mantiene a la célula muscular lisa en estado de relajación. En la hipertensión pulmonar primaria existe una anomalía del endotelio vascular pulmonar en que se produce un aumento de los mediadores endoteliales vasoconstrictores, así como de los mediadores plaquetarios vasoconstrictores y una disminución de la actividad de canales de potasio del músculo liso, con aumento del calcio intracelular y aumento del tono vascular. Esto impide o dificulta la obtención de un estado de relajación del músculo liso, y en un estado procoagulante que facilita el desarrollo de trombosis. Algunos estudios sugieren que la hipertensión pulmonar primaria puede ocurrir en hasta el 33% de los pacientes con esclerodermia difusa. De hecho, la hipertensión pulmonar puede ser una causa principal de muerte en estos pacientes.

La hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda es una entidad fisiopatológica y hemodinámica presente en una amplia variedad de situaciones clínicas que afectan a las estructuras cardiacas izquierdas, como la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; de hecho, actualmente se la considera como un elemento de primer orden en la evaluación cardiológica. En el paciente con insuficiencia cardiaca, la presencia de hipertensión pulmonar y la función del ventrículo derecho son factores determinantes del cuadro clínico, elementos esenciales en la valoración pronóstica y variables indispensables para algunas de las más importantes decisiones terapéuticas. El proceso fisiopatológico se inicia de forma pasiva para luego dar paso a un componente reactivo. Éste, a su vez, tiene un componente reversible con vasodilatadores y otro fijo, cuyo sustrato es la vasculopatía congestiva, esencialmente hipertrofia de la media y fibrosis de la íntima arterial pulmonar (Delgado, 2010).

Por su parte, la hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad respiratoria suele ser de grado moderado, con cifras PAP media inferiores a 40 mm Hg. El mecanismo causante de este tipo de hipertensión es la vasoconstricción hipóxica del lecho arterial pulmonar. Otros mecanismos, como la pérdida de vasos pulmonares en el enfisema, la compresión capilar en zonas hiperinsufladas o la hiperviscosidad causada por policitemia pueden agravarla. La enfermedad cardiaca suele ser la causa más frecuente de hipertensión pulmonar, especialmente el fallo ventricular izquierdo secundario a hipertensión arterial sistémica o enfermedad coronaria; menos habitual es la enfermedad mitral o las tumoraciones cardíacas como el mixoma.

La obstrucción vascular pulmonar ha de ser extensa para que se desarrolle hipertensión pulmonar ya que, con pulmones sanos, el lecho vascular pulmonar puede obliterarse más del 50 % sin que se eleve de forma significativa la presión de la arteria pulmonar. En estos casos, la obstrucción vascular suele ser secundaria a tromboembolias pulmonares. En este sentido, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica constituye una rara forma de hipertensión pulmonar, que se caracteriza por una remodelación microvascular arterial pulmonar, una desregulación en la proliferación celular vascular y trombosis in situ, todo lo cual conduce a un incremento de la resistencia vascular pulmonar, un anormal tono vascular pulmonar, una disfunción o insuficiencia progresiva del ventrículo derecho y, en última instancia, la muerte del paciente. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica puede ocurrir en pacientes tras la producción de émbolos

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pulmonares o de trombosis venosa profunda e incluso en las áreas vasculares pulmonares no ocluidas se manifiesta la hipertensión pulmonar. Se estima que esta forma de hipertensión pulmonar se desarrolla en los siguientes dos años en el 1-4% de las personas que han experimentado una embolia pulmonar aguda (EMA, 2014).

La valoración funcional de la hipertensión pulmonar se realiza en cuatro niveles o clases, desarrolladas a partir de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), modificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta valoración es considerada como altamente predictiva de la supervivencia de los pacientes.

Clase I. Sin limitación de la actividad física. La actividad física no produce disnea ni fatiga, dolor torácico o síntomas de síncope.

Clase II. Limitación ligera de la actividad física. El paciente es capaz de pasear cómodamente, pero una actividad física normal produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope.

Clase III. Limitación marcada de la actividad física. El pacientes está cómodo en estado de reposo, pero cualquier actividad física, incluso menor de lo normal, produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope.

Clase IV. Los pacientes son incapaces de realizar cualquier actividad sin presentar síntomas. Presentan síntomas de insuficiencia cardiaca derecha, pueden tener disnea y/o cansancio incluso en reposo, aumentan el malestar con cualquier actividad física.

Los niveles plasmáticos de la endotelina-1 (ET-1) se correlacionan con la hemodinámica y con la gravedad de las manifestaciones clínicas de la hipertensión arterial pulmonar y de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (Hoeper, 2015). Las endotelinas (ET) son una familia de neurohormonas, de las que la endotelina-1 (ET-1) es la forma más comúnmente sintetizada en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, estando dirigida la mayor parte hacia la zona abluminal del vaso, donde se une a receptores específicos de las células musculares lisas vasculares. La endotelina-1 desarrolla un potente efecto vasoconstrictor (de hecho, es considerada como el vasoconstrictor endógeno más potente, por encima de la noradrenalina y de la angiotensina II), como consecuencia de su acción agonista sobre dos tipos de receptores ETA y ETB, de los que los ETA son

considerados como los principales responsables de la acción vasoconstrictora. Esta acción persiste incluso después de que la endotelina-1 se separa del receptor, probablemente como consecuencia de que las concentraciones intracelulares de calcio se mantienen elevadas. En este sentido, el receptor ETA se encuentra fundamentalmente en las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, mientras

que los receptores ETB se encuentran también en las células endoteliales.

Además del efecto vasoconstrictor agudo, la endotelina-1 es capaz de modular a largo plazo la función celular muscular lisa, a través la afectación de los mecanismos de transducción de las señales nucleares. De hecho, esta última acción moduladora es considerada como la responsable de su participación en la patogénesis de algunas alteraciones proliferativas de las capas internas vasculares, como es el caso de la aterosclerosis, así como en cambios adaptativos que conducen a una remodelación vascular y a una hipertrofia cardiaca. Ha podido constatarse que en hipertensión arterial pulmonar, así como en insuficiencia cardiaca, las concentraciones de endotelina-1 están directamente relacionadas con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

En definitiva, las acciones primarias ligadas a los efectos de la ET-1 sobre los receptores ETA son

la vasoconstricción y la proliferación, mientras que sobre los ETB son vasodilatación, antiproliferación y

eliminación de la ET-1. En los pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas de ET-1 se encuentran multiplicadas por diez y ello se correlaciona con el aumento de la presión en la

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aurícula derecha y con la gravedad de la enfermedad; de hecho, las concentraciones de ET-1 están fuertemente incrementadas en el tejido pulmonar de estos pacientes, fundamentalmente en el endotelio de las arterias pulmonares.

Otro elemento fundamental en la regulación de la vasodilatación a nivel pulmonar es el óxido nítrico (NO), que se une a la guanilato ciclasa soluble (sGC), la cual es responsable de la síntesis del GMP cíclico (GMPc), el cual es un mediador vasoactivo que, a través de la vía catalizada por la proteína

cinasa dependiente de GMPc y la fosfatasa de la miosina de cadena ligera, provoca la desfosforilación

de la miosina – la proteína contráctil – en la musculatura vascular, dando lugar a una relajación de la pared vascular y, en consecuencia, produciendo vasodilatación. Asimismo, el óxido nítrico es capaz de acortar la duración del efecto vasoconstrictor de la endotelina-1, mediante la normalización del calcio intracelular. Sin embargo, el GMPc es metabolizado en el interior celular por un tipo específico de GMPc fosfodiesterasa, concretamente la de tipo 5 (PDE5), presente en las células musculares lisas

presentes en numerosas estructuras orgánicas (vasos sanguíneos, tráquea, vísceras y plaquetas, así como en los cuerpos cavernosos del pene).

En definitiva, la concentración de GMPc y, en consecuencia, el estado de relajación-contracción

de las células musculares lisas vasculares (vasodilatación-vasoconstricción), depende del equilibrio entre la formación y destrucción de GMPc por la sGC y la PDE5, respectivamente (Cuéllar, 2015). En la

hipertensión pulmonar, la disfunción endotelial provoca una reducción de la producción de óxido nítrico (NO) y, en consecuencia, una insuficiente estimulación de la vía NO-sCG-GMPc; de hecho, en los pacientes con hipertensión pulmonar se han encontrado niveles reducidos de NO endógeno.

5.

Terapéutica

Dado su carácter progresivo y su elevada morbimortalidad, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca tiene como objetivos: a) reducir la mortalidad; b) reducir la morbilidad: aliviar los signos y síntomas, mejorar la calidad de vida, corregir las alteraciones hemodinámicas, aumentar la capacidad de ejercicio y reducir las hospitalizaciones; y c) prevenir o retrasar el deterioro de la función cardiaca y el desarrollo de daño miocárdico y de la hipertrofia y la fibrosis cardiacas.

5.1.Medidas generales El paciente (y sus familiares) deben:

- Conocer los signos y síntomas de su enfermedad (disnea, fatiga, edemas de tobillos y abdomen, número de visitas al lavabo) para valorar la evolución de la insuficiencia cardiaca. La anemia (niveles de hemoglobina <13 gr/dl en varones y <12 gr/dl en mujeres), es común en la insuficiencia cardiaca, particularmenete en mujeres, ancianos y pacientes con insuficiencia renal. Se asocia a un peor estado funcional, un mayor riesgo de hospitalizaciones y a supervivencia baja, (Groenveld, 2008).

- Evitar el aislamiento social y mental del enfermo. Si es posible, debe seguir trabajando y planear sus actividades diarias para economizar las energías. En relación a los viajes, es importante que el paciente y sus cuidadores conozcan cuáles son los efectos de los cambios de la dieta, temperatura y humedad sobre el balance hidrosalino y sus implicaciones en el tratamiento diurético. Los viajes largos en avión están desaconsejados en clase funcional III-IV de la NYHA, debido al riesgo de desarrollar edema maleolar e incluso trombosis en las extremidades inferiores.

- Tomar la medicación tal y como se ha prescrito, recordando los nombres y dosis, e indicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que pudiera aparecer.

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- Recordar que la vacunación antigripal y la antineumocócica disminuye el riesgo de hospitalización (NICE, 2010).

- Controlar la dieta. Esta será normocalórica en pacientes con peso normal (1.500-2.500 kcal/día), hipocalórica en obesos e hipercalórica en los desnutridos. Las grasas deben alcanzar un 30% y los carbohidratos un 50% de los requerimientos metabólicos. El paciente con insuficiencia cardiaca grave suele ser anoréxico y un importante número de ancianos desarrollan caquexia, por lo que deben seleccionarse los alimentos más convenientes y prepararlos culinariamente para que sean mejor aceptados. La hipopotasemia producida por los diuréticos tiazídicos o del asa puede aconsejar la administración de sales de potasio o de alimentos vegetales como frutas y hortalizas (tomates, plátanos, dátiles, naranjas) ricas en este catión.

- La restricción de la ingesta de líquidos en pacientes con síntomas leves no aporta ningún beneficio clínico y solo es aconsejableen los casos que presenten edemas con hiponatremia (Yanci, 2013), sin olvidar que el paciente debe beber para mantener un adecuado funcionamiento renal (1-1,5 L/dia).

- La ingesta de alcohol no debe superar los 20 gr/día (1-2 copas de vino/día) y la de sal será <5 g/día. El alcohol puede tener un efecto inotrópico negativo y está asociado a un aumento de la presión arterial y riesgo de arritmias. En todo caso, en pacientes estables y en clase funcionales bajas, podría permitirse una ingesta de. El café y el té, a dosis altas, pueden ser arritmogénicos.

- En pacientes con un grado relativamente avanzado (clase funcional III o IV de la NYHA), es importante pesarse todos los días, antes del desayuno, con la misma ropa y en la misma bascula. Cuando se detecte un incremento de peso de mayor de 2 kg a lo largo de la semana debe remitirse el paciente al médico, ya que esto puede indicar la aparición de edemas. La importancia de este autocontrol de peso viene determinada porque permite detectar el edema en su fase inicial, ya que el edema periférico puede tardar en manifestarse clínicamente (habitualmente, tras retener 5 litros o más de líquido). En esta situación estaría indicado aumentar la dosis de diuréticos e informar a su médico.

- Realizar ejercicio moderado (caminar 30 minutos diariamente)y disminuir el estrés psicológico. El reposo en cama o la disminución excesiva de la actividad física facilitan la aparición de estreñimiento, astenia, anorexia, osteoporosis, flebitis, trombosis, depresión, insomnio y litiasis urinaria, disminuyen la masa muscular y facilitan la acumulación de las secreciones bronquiales. Por otro lado, no hay evidencias de que programas de formación debidamente supervisados puedan ser peligrosos, de hecho, hay pruebas claras de una reducción general de la mortalidad (O´Connor, 2009). La actividad sexual puede implicar un ligero aumento de riesgo de en pacientes en clase funcional III-IV de la NYHA. El uso profiláctico de nitroglicerina sublingual en estas situaciones puede resultar útil (ESC, 2008).

La asociación entre la evolución los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) con el riesgo de insuficiencia cardiaca entre los pacientes con diabetes ha sido confirmada por varios estudios. Uno de los más amplios lo hizo tras una media de 6,5 años de seguimiento en Estados Unidos (Zhao, 2013) entre 29.607 pacientes diabéticos, durante cuyo seguimiento se identificaron 5.089 casos de insuficiencia cardiaca. En concreto, niveles de 7,0 a 7,9% de hemoglobina glucosilada fueron asociados a un incremento del riesgo de padecer una insuficiencia cardiaca del 21%, de un 29% para 8,0-8,9%, de un 37% para 9,0-9,9% y del 49% para tasas ≥10% en pacientes afroamericanos y del 9% para 7,0-7,9%, de un 43% para 8,0-8,9%, de un 49% para 9,0-9,9% y del 61% para tasas ≥10% en pacientes de raza blanca. Esta asociación positiva se mantuvo en los pacientes diabéticos con y sin tratamiento

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hipoglucemiante en pacientes diabéticos con diferente edad, sexo y tabaquismo y nivel de insuficiencia cardiaca sistólica (fracción de eyección ≤ 40 % o > 40 %).

La hipertensión arterial es un claro factor de riesgo de la insuficiencia cardiaca. El estudio CARDIOTENS 99 (Barrios, 2003) encontró que la hipertensión es el factor de riesgo más frecuente entre los pacientes que acuden a consultas de Atención Primaria y de Cardiología en España, apareciendo en el 71% de los pacientes con insuficiencia cardíaca. La hipertensión fue más frecuente en Atención Primaria (76% frente a 63%; p<0,01). Sólo el 19% de los hipertensos con insuficiencia cardíaca tenían la presión arterial sistólica bien controlada; curiosamente, la proporción de pacientes con presión arterial sistólica elevada parece ser mayor en los pacientes atendidos por cardiólogos que en los atendidos por Atención Primaria (57% frente a 47%; p<0,01). Sea como fuere, el tratamiento de la hipertensión arterial reduce considerablemente el riesgo de insuficiencia cardiaca. La tensión arterial debe ser ≤130/80 mmHg en estos pacientes, considerándose a los IECA/ARA II como el tratamiento de elección.

Aunque existe una cierta evidencia de que los síntomas depresivos se asocian con mortalidad a largo plazo, sin embargo parece que el uso de antidepresivos y de ansiolíticos, como las benzodiazepinas, puede considerarse como seguro con relación a la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque se requieren estudios más precisos considerando cada antidepresivo por separado. Un grupo de investigadores de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, de Badalona y del Departamento de Psiquiatría de la Universidad Autónoma de Barcelona, han llevado a cabo un estudio prospectivo sobre un amplio grupo de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca (n=1017), durante una mediana de seguimiento de 5,4 años (Díez, 2013). Los resultados obtenidos mostraron que la depresión fue asociada con un aumento del 39% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR=1,39; IC95%=1,15 a 1,68). Por

el contrario, el uso de cualquier antidepresivo no se asoció independientemente con la mortalidad (HR=0,89; IC95%=0,71 a 1,13), e incluso las benzodiazepinas mostraron un cierto papel

protector (HR=0,70; IC95%= 0,57 a 0,87). Sin embargo, en el caso específico de la fluoxetina sí se asoció

con una mayor mortalidad (HR=1,66; IC95%=1,13 a 2,44). 5.2. Farmacoterapia

El tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca se fundamenta actualmente en la utilización de una o varias de las siguientes opciones:

- Aumentar la contractilidad miocárdica (inotrópicos positivos):

o Bloqueantes de la ATPasa dependiente de Na+/K+: digoxina o Incrementadores de los niveles intracelulares de AMPc:

Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina Inhibidores de la fosfodiesterasa 3 (PDE3): milrinona

o Incrementadores de la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles: levosimendán.

- Mejorar los signos de congestión pulmonar y periférica (diuréticos):

o Del asa (alto techo): bumetanida, furosemida, torasemida

o Tiazidas: hidroclorotiazida, indapamida, xipamida, bendroflumetiazida o Ahorradores de potasio: amilorida, triamtereno

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o la precarga (vasodilatadores venosos): nitroglicerina, dinitrato de isosorbida,

5-mononitrato de isosorbida

o la poscarga (vasodilatadores arteriales): bloqueantes de los canales de calcio de tipo L

(calcioantagonistas: amlopdipino, felodipino, etc.)

o ambas (vasodilatadores arteriovenosos):

Nitroprusiato sódico

Combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida - Inhibir la activación neurohumoral:

o Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona:

Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA): captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril, etc.

Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II): candesartán, losartán, valsartán, etc.

Antagonistas de la aldosterona: eplerenona, espironolactona

o Bloqueantes β-adrenérgicos (betabloqueantes): bisoprolol, carvedilol, metoprolol,

nebivolol

- Reducir de forma selectiva la frecuencia cardiaca.

o Ivabradina

- Aumentar la presión arterial, el volumen minuto y la perfusión tisular en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda e hipotensión arterial que no responden a dopamina o dobutamina: vasopresores de acción breve (adrenalina y noradrenalina).

5.2.1. Fármacos inotrópicos positivos

Los fármacos con efecto inotrópico positivo aumentan la contractilidad y el volumen minuto cardiacos actuando directamente sobre los miocitos cardiacos. Son útiles para aliviar los síntomas en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que cursa con reducción de la fracción de eyección ventricular, signos y síntomas de congestión (disnea, edemas, aumento de las presiones telediastólica del ventrículo izquierdo y capilar pulmonar) e hipoperfusión tisular (piel fría y sudorosa, afectación renal, disfunción hepática o confusión mental) a pesar del uso de vasodilatadores y/o diuréticos.

La digoxina es un glucósido obtenido de las hojas de la Digitalis lanata que bloquea de forma selectiva la ATPasa dependiente de Na+/K+ (bomba de Na+). El bloqueo de la bomba de Na+ incrementa

la concentración intracelular de Na+ ([Na+]

i) y disminuye la de K+. El aumento de la [Na+]i activa el

intercambiador Na+/Ca2+, que intercambia la salida de tres iones Na+ por la entrada de uno de Ca2+. El resultado es un aumento de la [Ca2+]i al nivel de las proteínas contráctiles, que explicaría el aumento

de la contractilidad cardiaca.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la digoxina aumenta la fuerza contractil, el volumen latido y el volumen minuto cardiacos (Figura 4), y disminuye la frecuencia cardiaca, la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, la presión capilar pulmonar, la tensión de la pared ventricular y

el tamaño cardiaco.

Figura 4. Efecto de los fármacos inotrópicos positivos, diuréticos, vasodilatadores venosos, arteriales y

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arteriovenosos sobre las curvas de función ventricular en pacientes con insuficiencia cardiaca.

El aumento del volumen minuto cardiaco mejora los signos de congestión pulmonar (disnea) e hipoperfusión tisular (oliguria, fatiga) y aumenta la capacidad funcional, el flujo sanguíneo renal, la velocidad de filtración glomerular y la excreción de Na+ y agua. Este efecto natriurético contribuye

También a reducir los edemas y las presiones telediastólica ventricular y capilar pulmonar. La digoxina. Además, disminuye el tono simpático y los niveles plasmáticos de noradrenalina, renina y AII. Esta inhibición neurohumoral contribuye a reducir la frecuencia cardiaca, las resistencias vasculares periféricas y los signos de congestión e hipoperfusión periférica. No se recomienda la administración intravenosa de digoxina en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda.

La digoxina está indicada en pacientes con IC sistólica sintomática asociada a fibrilación o flutter auricular, para controlar la frecuencia ventricular rápida. En pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardiaca crónica sintomática, la digoxina aumenta el volumen minuto, mejora la sintomatología y reduce las hospitalizaciones, pero no disminuye la mortalidad (Hood, 2014). Por ello, en la actualidad, la digoxina solo se utiliza en pacientes que persisten sintomáticos a pesar del tratamiento estándar (un betabloqueante, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina – IECA – o un antagonista de los receptores AT1 de la angiotensina – ARA II –, un antagonista de la aldosterona y un diurético).

En pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o descompensación de la crónica, se utilizan fármacos que aumentan los niveles intracelulares de adenosina 3´-5´-monofosfato ciclico (AMPc) al incrementar la actividad de la adenilciclasa (agonistas β1-adrenérgicos: dopamina, dobutamina) o

inhibir su degradación (inhibidores de la fosfodiesterasa III; milrinona); y aquellos que aumentan la

sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca2+ (levosimendan).

En pacientes estables en ritmo sinusal no se requiere dosis de carga. En ancianos o pacientes con insuficiencia renal, se debe administrar la mitad o un tercio de la dosis habitual. Se recomienda mantener la digoxina en aquellos pacientes que partiendo de una clase III, han regresado a clase II utilizando un tratamiento en el que se incluía la digoxina.

Los agonistas de los receptores β1/β2-adrenérgicos activan la vía de señalización

adenilciclasa-AMPc-proteína cinasa A (PKA). A nivel cardiaco, la PKA fosforila y activa los canales de Ca2+ de tipo L aumentando la entrada de Ca2+ a través suyo; asimismo activa los canales de rianodina (RyR2) del retículo sarcoplásmico, facilitando la salida del Ca2+ allí almacenado hacia el citosol. El resultado de ambas acciones es un aumento de la [Ca2+]

i durante la sístole y de la contractilidad y la frecuencia

cardiacas. También activa el fosfolambdano, disminuyendo su actividad inhibidora sobre la ATPasa Ca2+-dependiente del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), lo que acelera la reincorporación del Ca2+

intracelular en esta estructura durante la diástole. Por último, también activa la troponina I, lo que facilita la disociación del complejo troponina C-Ca2+ formado durante la sístole. El resultado de estos dos últimos efectos es una aceleración de la relajación cardiaca (efecto lusitrópico positivo).

A nivel vascular, la activación de la PKA disminuye la [Ca2+]

i, ya que inhibe la entrada de Ca2+ a

través de los canales de tipo L, aumenta la captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico y facilita la salida de Ca2+ a través de la ATPasa dependiente de Ca2+ de la membrana celular. El resultado es un efecto vasodilatador arteriovenoso que reduce las resistencias vasculares periféricas. Es decir, que los fármacos que aumentan los niveles intracelulares de AMPc se comportan como inodilatadores en pacientes con IC.

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La dopamina es una catecolamina precursora de la noradrenalina, cuyos efectos cardiovasculares dependen de la dosis administrada. A dosis bajas (<3 μg/kg/min), estimula los receptores dopaminérgicos; en concreto, la activación DA1 produce una vasodilatación renal que

aumenta la velocidad de filtración glomerular, el flujo urinario y la excreción renal de Na+. Además, la

estimulación de los receptores DA2 inhibe la liberación de renina, aldosterona y noradrenalina y la

activación neurohumoral. Estas dosis se utilizan para aumentar la diuresis en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada y signos de congestión pulmonar, edemas y oliguria refractaria al tratamiento estándar.

A dosis intermedias (3-5 μg/kg/min), la dopamina estimula los receptores β1 y β2-adrenérgicos y

aumenta la liberación de noradrenalina desde los terminales simpáticos cardiacos. La estimulación de los receptores β1-adrenérgicos aumenta la contractilidad, la frecuencia y el volumen minuto cardiacos,

y la de los receptores β2, DA1 y DA2 reduce las resistencias periféricas, por lo que la presión arterial

apenas se modifica. Estas dosis se utilizan en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda, aunque dado que la dopamina es un pobre vasodilatador venoso, en ocasiones debe asociarse a vasodilatadores venosos (nitroglicerina) o arteriovenosos. La asociación de dopamina con dobutamina o inhibidores de la fosfodiesterasa incrementa el volumen minuto más que cada fármaco por separado.

A dosis >5 μg/kg/min, la dopamina estimula los receptores α-adrenérgicos aumentando las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial, la contractilidad y la frecuencia cardiacas (acción proarritmogénica) y las demandas miocárdicas de O2. La vasoconstricción es útil para

aumentar la presión arterial y la perfusión de los órganos vitales en situaciones de choque y en pacientes con IC, hipoperfusión periférica e hipotensión arterial.

La dopamina está contraindicada en pacientes con arritmias ventriculares, feocromocitoma o cardiomiopatía hipertrófica. Debe administrarse con precaución en pacientes con taquicardia (frecuencia cardiaca >100 latidos/min), insuficiencia renal, hipertensión arterial, vasculopatías periféricas o diabetes.

Po su parte, la dobutamina estimula preferentemente los receptores β1-adrenérgicos (β1>β2>

α1), aumentando la contractilidad y el volumen minuto cardiacos, pero apenas modifica la frecuencia

cardiaca o el flujo sanguíneo renal. A dosis altas, la estimulación de los receptores β2 produce

vasodilatación coronaria y muscular esquelética, y la de los receptores α1-adrenérgicos,

vasoconstricción esplácnica y renal; estas acciones contrapuestas explican por qué la presión arterial no se altera o disminuye. La dobutamina aumenta la velocidad de conducción a través del nódulo AV, debiendo asociarse a digoxina en enfermos con IC y fibrilación auricular para controlar la frecuencia ventricular. La dobutamina es el fármaco más utilizado en el tratamiento de la IC aguda en pacientes con infarto agudo de miocardio, choque cardiogénico o sometidos a cirugía o trasplante cardiaco, ya que presenta menor riesgo arritmogénico que la dopamina o los inhibidores de la fosfodiesterasa III.

La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 (PDE3) cardiaca, la cual degrada el AMPc, por lo que el fármaco incrementa la [AMPc]i. Presenta propiedades inodilatadoras que aumentan la

contractilidad, el volumen latido y el volumen minuto cardiacos y reducen las presiones telediastólica ventricular y capilar pulmonar, las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial. Como consecuencia, mejora los signos de congestión pulmonar, disminuye los signos de hipoperfusión periférica e incrementa la tolerancia al ejercicio. Su efecto inotrópico es aditivo al de la dopamina y la dobutamina pero, a diferencia de estos fármacos, su acción inotrópica persiste en pacientes tratados con betabloqueantes. En pacientes hipotensos puede asociarse a dosis altas de dopamina.

La milrinona se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada asociada a signos de congestión e hipoperfusión tisular a pesar del tratamiento estándar, o en

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pacientes con IC en lista de espera de trasplante cardiaco. Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o renal o taquiarritmias cardiacas, y se administrara con precaución en aquellos con hipotensión arterial y estenosis aortica. En pacientes con IC y cardiopatía isquémica, la milrinona acelera el deterioro de la función ventricular y aumenta la incidencia de taquiarritmias y la mortalidad del paciente.

El levosimendán se une a la troponina C (TnC) y aumenta la sensibilidad de esta proteína por el Ca2+ intracelular. La afinidad del levosimendán por la TnC es Ca2+-dependiente: aumenta cuando lo

hace la [Ca2+]i durante la sístole y disminuye durante la diástole, por lo que, a diferencia de la

dopamina y la dobutamina, no modifica la relajación ventricular y sus efectos persisten en pacientes tratados con betabloqueantes. A nivel vascular, el levosimendán activa canales de K+ sensibles al ATP en los vasos de resistencia, produciendo un efecto vasodilatador arteriovenoso. Como consecuencia, el fármaco aumenta el volumen minuto cardiaco, disminuye la presión capilar pulmonar y las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares y mejora la disnea y la fatiga del paciente.

El levosimendán se utiliza en insuficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada (clase funcional III-IV, fracción de eyección <30%) que presentan signos de hipoperfusión o congestión a pesar del uso de vasodilatadores y/o diuréticos, siendo una alternativa a la dopamina y la dobutamina en pacientes tratados con betabloqueantes. Sin embargo, los datos del levosimendán sobre la mortalidad son contradictorios. Está contraindicado en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica <100 mmHg), insuficiencia hepática o renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), taquiarritmias ventriculares u obstrucciones mecánicas que afecten al llenado y/o vaciado ventricular. Cuando se administra una dosis alta de carga puede producir una marcada hipotensión acompañada de taquicardia refleja o efectos proarritmogénicos.

5.2.2. Fármacos que mejoran los signos de congestión pulmonar y periférica (diuréticos):

Los diuréticos producen una pérdida neta de Na+ y de agua del organismo, actuando directamente sobre el riñón. Los diuréticos del asa inhiben el cotransporte 2Cl–/Na+/K+ en la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle; las tiazidas inhiben el cotransporte Na+/Cl– en el segmento diluyente cortical de la rama ascendente del asa de Henle; y los ahorradores de potasio inhiben la reabsorción de Na+ a nivel de los túbulos contorneado distal y colector, al antagonizar las

acciones renales de la aldosterona. El hecho de que cada grupo de diuréticos actúe en una porción distinta de la nefrona explica por qué su combinación permite obtener efectos sinérgicos.

Los diuréticos son los fármacos de elección en la insuficiencia cardiaca que cursa con signos y síntomas clínicos de congestión pulmonar (disnea) y/o periférica (edemas). Sin embargo, no hay evidencia de que reduzcan la mortalidad (o incluso podrían aumentarla), debido al deterioro de la función renal y a la activación neurohumoral que producen, aumentando los niveles plasmáticos de renina, angiotensina II y noradrenalina.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda, los diuréticos del asa producen (por vía IV) un rápido efecto vasodilatador venoso (que reduce la presión y el volumen telediastólico ventriculares) y arterial pulmonar que reduce las resistencias vasculares pulmonares y los signos de congestión sistémica (edemas) y pulmonar (disnea, edema agudo de pulmón). El posterior efecto diurético también contribuye a disminuir la volemia, las presiones telediastólica ventricular y capilar pulmonar y la tensión de la pared ventricular. Sin embargo, los diuréticos del asa no alteran la presión arterial, la frecuencia o el volumen minuto cardiacos; pero si la presión telediastólica del ventrículo izquierdo alcanza valores ≤12 mmHg, los diuréticos del asa, por sus efectos venodilatadores, reducen el

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volumen minuto y aumentan por vía refleja la frecuencia cardiaca. La torasemida presenta un efecto antialdosterónico adicional y una acción más prolongada que los restantes; no suele provocar la diuresis intensa y concentrada en pocas horas que produce la furosemida, por lo que puede ser algo mejor tolerada que ésta.

La combinación de un diurético del asa con dopamina, dobutamina o nitratos produce una respuesta hemodinámica mejor que la producida por un diurético del asa a dosis altas. La combinación de dosis bajas de tiazidas y espironolactona con diuréticos del asa. También es más efectiva y mejor tolerada que la administración de diuréticos del asa a dosis altas.

En la insuficiencia cardiaca crónica se utilizan tiazidas y diuréticos del asa siempre asociados a un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (un IECA o un ARAII y un antagonista de los receptores de la aldosterona) y a un betabloqueante. Esta combinación permite, Además, contrarrestar la hipopotasemia producida por el diurético. Es importante reajustar la dosis del diurético de acuerdo a los signos y síntomas de congestión y el peso corporal, para prevenir una diuresis excesiva que produciría una reducción de la precarga y del volumen minuto; esta recomendación es muy importante en pacientes con hipotensión, hipoperfusión renal o disfunción diastólica grave. Hay que tener en cuenta que este tipo de diuréticos no son eficaces si el aclaramiento de creatinina es <30 ml/min, y que poseen un techo terapéutico, es decir, que su eficacia diurética no aumenta a partir de una determinada dosis (aunque sí sus efectos adversos).

En ocasiones aparece resistencia al tratamiento diurético por vía oral, posiblemente debido a la formación de un edema de la pared intestinal, que dificulta la absorción digestiva del diurético. En ese caso puede recurrirse al mismo diurético por vía intravenosa. Este problema no suele ocurrir con torasemida, que tiene muy buena biodisponibilidad oral incluso en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva. En edema resistente se admite la asociación temporal de un diurético de asa y una tiazida, lo cual requiere la supervisión estricta de la TA, función renal e iones (Jentzer, 2010).

Los diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno) son muy poco potentes, pero se utilizan asociados a las tiazidas o a los diuréticos del asa para aumentar el efecto natriurético y contrarrestar la hipopotasemia y el hiperaldosteronismo que estos producen. Debe iniciarse el tratamiento con dosis bajas que se incrementarán en función de la estabilidad clínica del paciente hasta conseguir una respuesta diurética adecuada (disminución de peso de 0,5-1 kg/día o un balance negativo de líquidos de 500-1.000 ml/día). A medida que la situación congestiva se resuelva, se reducirá la dosis hasta conseguir la mínima necesaria para mantener un balance equilibrado. En algunos pacientes, a pesar de haberse resuelto la retención de líquidos, debe mantenerse el tratamiento diurético para evitar recaídas. Durante el tratamiento, se deben vigilar periódicamente los niveles plasmáticos de K+ y creatinina, particularmente si el paciente recibe otros fármacos que producen retención de K+ (inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o antiinflamatorios no esteroideos). Es necesario también monitorizar la presión arterial, los síntomas congestivos, el peso, la diuresis, la función renal y el Mg2+.

5.2.3. Fármacos que mejorar la función ventricular (Vasodilatadores)

La reducción del volumen minuto cardiaco produce una activación neurohumoral que aumenta las resistencias vasculares periféricas, la contractilidad, la frecuencia y el volumen minuto cardiacos. El aumento de las resistencias vasculares periféricas intenta mantener la presión arterial (presión arterial = volumen minuto × resistencias vasculares periféricas) y redistribuir el flujo sanguíneo (aumentando los flujos cerebral y coronario), pero a largo plazo incrementa la poscarga y reduce aún más el volumen minuto cardiaco. En estas circunstancias, los fármacos que producen vasodilatación venosa,

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arterial o arteriovenosa y los inhibidores neurohumorales constituyen el tratamiento más idóneo de la insuficiencia cardiaca.

Los vasodilatadores venosos reducen la precarga. Los nitratos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y 5-mononitrato de isosorbida) actúan como vasodilatadores venosos a través de la activación de la vía óxido nítrico (NO)-guanilciclasa-guanosina monofosfato cíclico (GMPc) y de diversos canales de K+. A dosis terapéuticas, los nitratos aumentan la capacitancia del territorio venoso

y disminuyen el retorno venoso, la presión y el volumen telediastólicos ventriculares y la presión capilar pulmonar, mejorando los signos de congestión pulmonar (disnea), la tensión de la pared ventricular, las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardiaca. Además, los nitratos producen

vasodilatación coronaria, tanto por una acción directa como por reducir la presión telediastólica ventricular (lo que disminuye la compresión de los vasos coronarios subendocárdicos), y suprimen los cuadros de vasoespasmo coronario. El resultado es una reducción de la isquemia miocárdica que puede mejorar la función sistólica y diastólica cardiaca. Sin embargo, los nitratos apenas modifican el volumen minuto con dosis terapéuticas y, en estas circunstancias y dentro de ciertos límites, la disminución de la precarga no se traduce en cambios significativos del volumen minuto, aunque si disminuyen los signos de congestión pulmonar. Sin embargo, si la presión telediastólica del ventrículo izquierdo alcanza valores ≤12 mmHg, los venodilatadores reducen el volumen minuto.

A dosis altas, los nitratos producen una vasodilatación arteriolar que reduce las resistencias vasculares periféricas (poscarga), y pueden aumentar el volumen minuto cardiaco. Sin embargo, También reducen la presión arterial y producen aumento reflejo de la frecuencia cardiaca, que podría incrementar las demandas miocárdicas de O2. La nitroglicerina (IV) es de elección en pacientes con

insuficiencia cardiaca aguda asociada a infarto de miocardio y signos de congestión pulmonar (disnea, edema agudo de pulmón) y presión arterial sistólica >90 mmHg. Sus efectos son inmediatos y desaparecen 10-30 minutos después de suspender la infusión. En pacientes con reducción del volumen minuto, la nitroglicerina puede asociarse a vasodilatadores arteriales, y en hipotensos, a dopamina o dobutamina. La nitroglicerina percutánea, administrada por la noche, es muy eficaz en pacientes con disnea nocturna.

Los vasodilatadores arteriales reducen la poscarga, disminuyen las resistencias vasculares periféricas, aumentan el volumen minuto y mejoran los signos de hipoperfusión periférica. Sin embargo, esta reducción de las resistencias vasculares periféricas no implica una reducción de la presión arterial, ya que los vasodilatadores arteriales también aumentan el volumen minuto. No obstante, a dosis altas, los vasodilatadores arteriales producen una reducción excesiva de la presión arterial, que disminuye la presión de perfusión coronaria y agrava la cardiopatía isquémica. Por ello, están contraindicados en pacientes con una presión arterial sistólica <90 mmHg.

Los vasodilatadores arteriales más utilizados son los bloqueantes de los canales de calcio de tipo L, habitualmente referidos con antagonistas del calcio o calcioantagonistas, que presentan propiedades antihipertensivas y antianginosas, pero deprimen la contractilidad cardiaca y producen una marcada activación neurohumoral secundaria a su potente acción vasodilatadora arteriolar. Ello explica por qué el diltiazem y el verapamilo aumentan la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y congestión pulmonar. En pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica de clase funcional II-III tratados con un IECA, digoxina y un diurético, el amlodipino y el felodipino aumentan la tolerancia al ejercicio sin modificar la supervivencia del paciente, siendo los únicos antagonistas del calcio recomendados en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que presenten hipertensión arterial o angina de pecho a pesar del tratamiento estándar.

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Finalmente, los vasodilatadores arteriovenosos reducen la precarga y la poscarga, y aumentan el volumen minuto cardiaco, mejorando tanto los signos de congestión pulmonar como los de hipoperfusión tisular, sin modificar la presión arterial o la frecuencia cardiaca. El nitroprusiato es el más rápido y potente, por lo que debe administrarse bajo monitorización hemodinámica. Actúa como un donador de óxido nítrico (NO), que activa la vía NO guanilciclasa-GMPc y diversos canales de K+. Por su acción venodilatadora mejora los signos de congestión pulmonar, mientras que su acción vasodilatadora arteriolar permite reducir las resistencias vasculares periféricas y aumentar el volumen minuto; este aumento mejora el flujo sanguíneo renal, incrementa la tasa de filtración glomerular y produce un efecto diurético.

El nitroprusiato sódico se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y presión arterial sistólica >90 mmHg, asociado, si fuera preciso, a dosis de dopamina. El nitroprusiato es muy eficaz en cuadros asociados a un aumento de la poscarga (hipertensión arterial) y choque cardiogénico. Está contraindicado en pacientes con presión arterial sistólica <90 mmHg, estenosis aortica, mitral o pulmonar o cardiomiopatía obstructiva. En pacientes con síndromes coronarios agudos se debe evitar una reducción excesiva de la presión arterial, que podría disminuir la presión de perfusión coronaria y agravaría la isquemia cardiaca.

Por su parte, la combinación de hidralazina (vasodilatador arterial) y dinitrato de isosorbida (vasodilatador venoso) mejora los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca, aumenta el volumen minuto cardiaco y la tolerancia al ejercicio y reduce la mortalidad total y las hospitalizaciones, particularmente en pacientes afroamericanos. Esta asociación se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica e intolerancia a los IECA o los ARA II (tos, hipotensión arterial o insuficiencia renal), cuando estos están contraindicados (hiperpotasemia, embarazo, historia de edema angioneurótico) o en aquellos que siguen sintomáticos a pesar del tratamiento estándar. Algunos ensayos clínicos han demostrado que esta asociación reduce los ingresos hospitalarios por empeoramiento de insuficiencia cardiaca, mejora la función ventricular, la capacidad de ejercicio y mejoran la supervivencia (Taylor,

2004).

Se debe iniciar el tratamiento con la dosis más baja posible vigilando regularmente la presión arterial, aumentando la dosis cada 2-4 semanas, valorando clínicamente al paciente después de cada aumento, hasta llegar a la dosis óptima o en su defecto a la dosis máxima tolerada (sobre todo, si hay hipotensión sintomática).

5.2.4. Fármacos que inhiben la activación neurohumoral

Se encuadra en este apartado a los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona y los bloqueantes β-adrenérgicos o betabloqueantes.

Las opciones farmacológicas actuales de inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona consisten en el bloqueo del enzima de conversión de la angiotensina (IECA), en el bloqueo de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II) y en el antagonismo de la aldosterona.

En primer lugar, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), producen un bloqueo competitivo de la enzima de conversión, que transforma la angiotensina I en angiotensina II, inhibiendo sus acciones. Además, inhiben la cininasa II, enzima que degrada la bradicinina, aumentando sus niveles plasmáticos y tisulares. La bradicinina presenta propiedades vasodilatadoras directas y estimula la liberación de NO y prostaglandinas E2 y F2, que poseen propiedades

vasodilatadoras y antiproliferativas que antagonizan las acciones de la angiotensina II. Como consecuencia, los IECA:

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