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TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL CLÁSICATexto extraído del libro “Climaterio y Menopausia en el siglo XII” Editores E Arteaga y M Bianchi, Editorial Maval Ltda, 2011 pp 241 -249.
Dr. Eugenio Arteaga Urzúa Profesor Titular
Departamento de Endocrinología Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile Santiago, Chile
(56-2) 354 3095
La indicación de Terapia hormonal (TH) de la menopausia ha estado sujeta a gran controversia en los últimos 20 años. Antes de los 80 su uso se restringía a pacientes muy sintomáticas o a grupos de médicos muy entusiastas, que confiaban en sus potenciales beneficios y que empezaron a prescribirlo en forma más generalizada. Sin embargo, seguía siendo una terapia restringida y elitista. Como se demostró más tarde, recurrían a ella las pacientes más educadas y de mejor nivel socioeconómico en búsqueda de mejor salud y cuyo comportamiento en general era también más saludable.
Desde la década del 80, pero especialmente en los 90, se acumulo una gran cantidad de experiencias clínicas, mayormente observacionales y por tanto sujetas a sesgo de selección, que fue sugiriendo que la TH tenía beneficios que excedían al mero control de los síntomas
postmenopáusicos. Progresivamente se demostró protección cardiovascular(1), prevención de
osteoporosis y de fracturas, mejoría de la sexualidad, salud urovaginal, piel, posible prevención de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades degenerativas como el Parkinson, etc. Ello provocó una explosión en la indicación de TH. En USA se calculaba que hasta un 20% de las mujeres en edad de menopáusica utilizaban TH; esta cifra era inferior en Europa y aun menor en Latinoamérica.
Toda esta situación de gran entusiasmo por la TH llegó a extremos. Muchos grupos planteaban que la TH debía ser indicada universalmente a todas las mujeres, sintomáticas o no, e independiente de la edad, exceptuando solo a aquellas que tenían contraindicación formal para recibirla. El argumento esgrimido era que la relación beneficio-riesgo era muy favorable. Todo el cúmulo de evidencias y la práctica médica de aumentar progresivamente la cobertura de TH en la población post menopáusica, llevó a que el gobierno norteamericano patrocinara un protocolo de investigación que pudiera aclarar “en forma definitiva” los beneficios y riesgos más importantes de la TH. Se trató del Women`s Health Study, el estudio más costoso en salud femenina jamás iniciado.
Enseñanzas del Estudio HERS y WHI
El estudio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) en prevención cardiovascular secundaria siguió por 4.1 años a 2.763 mujeres con cardiopatía coronaria y
edad promedio de 66.7±6.7 años(2). El principal objetivo fue determinar el riesgo de infarto al
miocardio no fatal y muerte de origen coronaria. La mitad recibió TH (estrógenos conjugados equinos 0.625 mg asociado a acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg al día, en esquema combinado continuo). Se demostró que en el primer año hubo un incremento de 50% de los eventos coronarios o muerte por dicha causa en el grupo con TH. Sin embargo, los eventos disminuyeron en dicho grupo en los años posteriores de tal forma que al final de los 4.1 años de seguimiento ambas poblaciones se comportaban en forma similar con RR final de 0.99 (0.80-1.22).
El estudio WHI (Women`s Health Initiative) es el mega estudio más costoso en la historia de la TH en el mundo. Se calcula que su costo final superó los 500 millones de dólares. En su
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primera rama de TH combinada con estrógenos y progestinas reclutó en 40 centros norteamericanos entre los años 1993 y 1998 a 16.608 mujeres postmenopáusicas con útero y sin enfermedad coronaria (prevención primaria) con edades entre 50 y 79 años(3). En forma aleatoria y doble ciego se las dividió en dos grupos iguales que recibieron placebo o TH (estrógenos conjugados equinos 0.625 mg asociado a acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg
por vía oral). El principal objetivo era también determinar el riesgo de la enfermedad coronaria
(infarto al miocardio no fatal y muerte de origen coronaria). Además se consideró un índice global de riesgos y beneficios, de acuerdo a un criterio prefijado que incluyó a 6 enfermedades que a los autores les parecieron más importantes. El proyecto se suspendió anticipadamente el 21 de mayo del año 2002, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, debido a un incremento de 26% en el número de mujeres con cáncer de mama invasor en el grupo con TH, lo que sobrepasaba los limites de seguridad pre establecidos por el estudio. En la tabla Nº 1 se presentan los resultados principales donde se destaca que lo más inesperado, de acuerdo a las enseñanzas de los estudios observacionales, fue el incremento significativo del riesgo de enfermedad coronaria. Por otro lado, lo más destacado a favor de TH fue el rápido descenso de la tasa de fracturas de cadera, en un grupo que no había sido seleccionado por osteoporosis. Ello tiene gran trascendencia y pone a la TH dentro de las terapias más efectivas en prevención de fracturas osteoporóticas.
La segunda rama del estudio WHI fue publicada el 2004(4). Se ingresaron 10.739 mujeres histerectomizadas de 50 a 79 años de edad, las que recibieron placebo o 0.625 mg días de estrógenos conjugados por vía oral durante un promedio de 6.8 años. Este estudio también fue terminado prematuramente en Febrero del 2004 debido, esta vez, al incremento del riesgo cerebrovascular. En forma interesante no se demostró aumento de cáncer de mama y el efecto coronario fue neutro, aunque tampoco se demostró protección cardiovascular. Los principales resultados de esta rama se presentan también en la Tabla Nº 1. Con el objeto de permitir una comparación adecuada, en la Tabla Nº 2 se presenta una comparación de los resultados principales entre los estudios observacionales, el estudio HERS y la primera rama del estudio WHI(5).
Cabe destacar que el diseño y el análisis estadístico del estudio WHI han sido ampliamente criticados. No es el objetivo hacer un análisis pormenorizado de todo lo publicado a este respecto, pero a modo de información es interesante leer lo que un grupo de reconocidos
expertos publican recientemente respecto a los hallazgos CV del estudio WHI(6).
Las diferencia de resultados entre las dos ramas puede en gran parte atribuirse al uso de una progestina “impura” como el acetato de medroxiprogesterona en la rama con TH combinada. Otro elemento importante es la edad avanzada de las mujeres que ingresaron al estudio WHI (promedio de 63 años, y la mayoría con más de 10 años de postmenopausia), superior a la edad promedio de las mujeres estudiadas en los estudios observacionales, habitualmente sintomáticas, y que habían mostrado todos los beneficios cardiovasculares de la TH. Este punto ha sido sometido a mayor análisis después del estudio WHI, acercándose las posiciones en torno a que los efectos cardiovasculares de la TH en post menopáusicas parece depender de la edad a la que se instaure la TH; si ello ocurre en los primeros años el riesgo cardiovascular es neutro o incluso podría tener un efecto protector. En mujeres de más años, especialmente en las mayores de 60 años el riesgo es mayor que en las usuarias de placebo. Un estudio reciente sugiere que la TH administrada a mujeres postmenopáusicas jóvenes se
asocia a una reducción en su mortalidad en comparación con las que no se tratan(7).
Sin embargo, nadie puede dudar que el estudio WHI tuvo un impacto desastroso sobre la práctica de prescribir TH y las “recetas hormonales” cayeron significativamente. En España por ejemplo, una población no tan entusiasta como la norteamericana en el uso de hormonoterapia, el uso de TH tuvo su peak el 2002 (11% de las mujeres entre 50 a 54 años y 10.1% entre 55 a 59 años). En el 2007, en cambio, 5 años después de la publicación de la primera rama del
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Nuevas Tendencias e indicacionesDel análisis del estudio WHI y de la literatura posterior a dicha publicación, en especial de los consensos de sociedades científicas (NAMS, IMS)(9.10) se puede resumir en los siguientes puntos los principales cambios de orientación de la TH en los últimos tiempos:
1. Indicaciones de la terapia
En la época pre WHI, la TH se había extendido incluso a pacientes postmenopáusicas asintomáticas, con la racionalidad de otorgarles “todos los incontables beneficios de la TH”, que superaban con creces a los potenciales riesgos, especialmente los oncogénicos. Sin embargo, post WHI, progresivamente se han ido alcanzando nuevos consensos. En la actualidad se recomienda iniciar TH en toda mujer sintomática que tenga deterioro de su calidad de vida. Nos referirnos principalmente a las que presentan síntomas derivados de la menopausia (ej. síntomas vasomotores y/o sudoración nocturna, disminución de la calidad del sueño, irritabilidad, atrofia urogenital, dispareunia o disminución de libido).
Un elemento de controversia es el efecto de la TH sobre la incontinencia urinaria. Se ha demostrado que los estrógenos tópicos vaginales podrían ser efectivos en reducir algunos casos de incontinencia de urgencia. Lo que sí está claro es que esta vía local es capaz de reducir la tasa de infecciones urinarias recurrentes. Paradójicamente, varios estudios RCT sugieren que la TH vía sistémica podría aumentar o provocar incontinencia de estrés, lo que se ha atribuido a crecimiento uterino y al mayor contenido de colágeno peri uretral inducido por la
TH. Una revisión reciente aborda adecuadamente este hecho(11).
Otro hecho controversial es respecto a osteoporosis. La TH es un agente eficaz en la prevención de osteoporosis, y a la luz de ambas ramas del estudio WHI, es también muy efectivo en la prevención de fracturas. Sin embargo, a raíz de los mismos hallazgos del WHI se fue desechando esta indicación. Se argumentaba que había otras terapias muy efectivas para osteoporosis, especialmente bisfosfonatos, que carecían de los potenciales riesgos de la TH. En la actualidad, las agencias del gobierno norteamericano y de Canadá aprueban el uso de TH en prevención pero no en tratamiento de la osteoporosis.
Respecto a la tendencia post WHI de bajar las dosis de TH, existe incertidumbre si se logra adecuada protección ósea. Existen datos que avalan que dosis bajas de estrógenos orales (0.3 mg de estrógenos conjugados) (12, 13) e incluso ultra bajas de estradiol transdérmico (parches de
14u ug de estradiol)(14) son eficaces en aumentar la DMO en mujeres postmenopáusicas, lo que
avala el beneficio de estas dosis menores en la salud ósea, aunque no se disponga de datos sólidos sobre prevención de fracturas. Debe tenerse en consideración que tras la suspensión de TH, la pérdida ósea se reanuda rápidamente, por lo que de ser necesario, debe instaurarse otra terapia alternativa.
En relación al impacto cardiovascular de la TH, esta indicación se ha eliminado entre la lista de beneficios de la TH. El estudio WHI con terapia combinada demostró un aumento del RR de patología CV (HR 1.29, CI 1.02-1.63), lo que no se repitió con estrogenoterapia pura. Sin embargo, análisis posteriores han puesto en evidencia que el impacto de la TH sobre el sistema CV depende directamente de la edad de inicio de la terapia(15). En primer lugar, la disparidad de resultados entre los estudios observacionales (resultados mayoritariamente protectores) y el estudio WHI (aumento de riesgo CV) puede deberse en parte a que en los primeros estudios las mujeres eran menores de 55 años y la TH se iniciaba dentro de los primeros 3 años de postmenopausia; en el estudio WHI, en cambio, el promedio de las mujeres era de 63 años y tenían mas de 10 años desde la menopausia. En un análisis secundario del WHI se demostró una reducción significativa del riesgo final combinado de infarto al miocardio, revascularización coronaria y muerte coronaria en mujeres de 50 a 59 años randomizadas a estrogenoterapia pura. Otro estudio observacional originado en el seguimiento abierto de las mujeres menores de 60 años del estudio WHI demostró que al cabo de 7 años de seguimiento, las que habían sido ooforectomizadas y no recibieron estrogenoterapia presentaron mayores niveles de calcio coronario que las que recibieron terapia hormonal(16). Todo esto sugiere que si bien la TH combinada puede ser deletérea para la salud cardiovascular si se considera todo el universo de pacientes del WHI en globo, en el caso de las mujeres más jóvenes ello no sería
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efectivo; aún mas, la estrogenoterapia pura y quizás también la combinada podrían ser protectores cardiovasculares en las menopáusicas recientes. Ello no significa promover a la TH como agente de protección CV, pero despeja una duda y abre la posibilidad de usar TH en mujeres sintomáticas jóvenes sin el riesgo de deteriorar su salud CV.
En resumen, la indicación primordial de TH en la actualidad es el control de los síntomas relacionados a la falencia estrogénica. Su uso en prevención de osteoporosis es perfectamente aceptable, una vez que se ha hecho un análisis adecuado de los riesgos y beneficios de dicha medida terapéutica. No se recomienda TH en prevención CV. Una mención aparte merecen las mujeres con menopausia precoz (< 40 años) en quienes, a parte del deterioro sintomático de esta condición, se ha demostrado alto riesgo óseo y cardiovascular. En ellas, a menos que haya contraindicación absoluta al uso de TH, su indicación debiera estar garantizada al menos hasta la edad promedio de la menopausia (50 años); la prolongación de dicha suplementación mas allá de esta límite debe basarse en un análisis adecuado de riesgo-beneficio y de la decisión de la propia paciente.
2. Duración de la terapia
En el pasado, cuando se recomendaba la TH para prevenir una serie de enfermedades crónicas de gran trascendencia como enfermedad cardiovascular, demencias tipo Alzheimer, osteoporosis, etc., era razonable plantear terapia indefinida a menos que aparecieran patologías que contraindicaran su continuidad.
En la actualidad, la situación es muy diferente. Se ha planteado que el uso de TH debe ser por el tiempo “prudente” que asegure el control efectivo de los síntomas que la justificaban. En casos en que los síntomas se circunscriban a la esfera uro vaginal, una alternativa más inocua es la administración de mini dosis de estrógeno intravaginal.
En general, los beneficios de TH sobrepasan a los riesgos en algunas mujeres, mientras que en otras sucede lo contrario. Sin embargo el factor tiempo sigue siendo muy importante. Debido a que la incidencia de enfermedades crónicas aumenta con la edad y con el tiempo transcurrido desde la menopausia, la relación beneficio-riesgo de TH es más favorable para el uso de corto plazo en mujeres jóvenes sintomáticas. En contraste, las usuarias de TH a más largo plazo o el inicio de TH en mujeres mayores pueden tener una relación menos favorable. Mucho se ha mencionado que 5 años sería un límite razonable. Ello basado en que el estudio WHI con terapia combinada demostró que a partir de esa fecha aparecía un incremento moderado del riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, este criterio es discutible. En primer lugar, el incremento de dicho cáncer se observó solo en las usuarias previas de TH y no en las primeras usuarias; es altamente probable que las usuarias de novo desarrollen dicho riesgo más tardíamente. Lo mismo sucede con las usuarias de estrogenoterapia pura, que al cabo de un promedio de 6.8 años no tuvieron incremento del riesgo de cáncer de mama, riesgo que pudo haber aparecido en un seguimiento a más largo plazo.
Es interesante lo que plantea el último Consenso de la NAMS(9). “En el entendido que se use la
menor dosis efectiva, que la mujer está bien consciente de los potenciales riesgos y beneficios, y que haya supervisión clínica, es aceptable extender el uso e TH para los fines terapéuticos de una mujer en particular, bajo ciertas circunstancias:
a. La mujer a quien, en su propia opinión, los beneficios del alivio de los síntomas de la menopausia sobrepasan los riesgos, especialmente después de haber fracasado en el intenso de suspender la TH.
b. La mujer con reducción de masa ósea establecida para quien las terapias alternativas no son apropiadas o causan efectos secundarios inaceptables, o se desconoce la relación beneficio-riesgo de su uso prolongado”
Si las mujeres y su médico consideran que se requiere terapia más prolongada, y en algunos pocos casos indefinida, debe informarse a la paciente los potenciales riesgos involucrados y los controles necesarios para la detección precoz de algún evento secundario.
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Respecto a la suspensión de la TH, el mayor problema se relaciona con la reaparición de los síntomas. Es un estudio reciente en población sueca hubo reaparición de bochornos en el 87% de las mujeres al suspender TH, aunque ellos eran de menor magnitud que los que existían
previo a la terapia(17). Este rebrote de los síntomas vasomotores parece ser independiente de
la edad y duración de la terapia. Más aún, la evidencia actual, en oposición a la creencia generalizada, sugiere que la recurrencia de síntomas vasomotores es similar si la TH se suspende lenta o abruptamente(18). Es por lo anterior que el consenso de la NAMS no hace
recomendaciones respecto al mejor método para suspender la TH(9)
3. Dosis de estrógenos
El estudio WHI dejó en claro que 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos, solos o combinados con acetato de medroxiprogesterona, administrados por vía oral implica algunos riesgos para la salud. Esto llevó al planteamiento de que dicha dosis podría ser excesiva en muchas pacientes, especialmente en las de más edad. Este concepto también puede extenderse al estradiol oral en dosis de 2 mg al día.
La tendencia post WHI es a bajar las dosis a “la mínima necesaria” para controlar los síntomas relacionados al hipoestrogenismo. Es así que han aparecido las minidosis y la ultraminidosis como se presentan en la Tabla Nº 3.
Todo esto, obviamente, no aplica para la paciente muy sintomática, especialmente aquella mujer joven con falla ovárica prematura, en quién se recomienda iniciar la TH en dosis estándar, pudiendo luego intentar reducir la dosis dependiendo de los síntomas de la paciente. La idea no es sub tratar a las pacientes sino “utilizar la mínima dosis efectiva”. Respecto al impacto beneficioso sobre los huesos, hay una clara relación dosis/efecto. Sin embargo, incluso en pacientes con ultraminidosis se ha observado atenuación de la pérdida ósea y, mejoría leve de la densidad mineral(14).
Los siguientes beneficios son esperables al rebajar las dosis de estrógenos (revisado en ref. 19)
a. Son efectivos, aunque en menor magnitud que las normodosis, en disminuir los síntomas vasomotores, efecto que se potencia con el uso concomitante de progestinas
b. Induce menor densidad mamaria(20). Ello podría tener importancia porque se ha
demostrado que a mayor densidad mamaria basal hay mayor riesgo de cáncer de mama lo que podría extrapolarse, aunque sin prueba concreta, a la mayor densidad mamaria inducida por TH. Se ha postulado que las minidosis podrían disminuir el riesgo de cáncer de mama(21).
c. Reduce la incidencia de mastalgia en 50%. Es interesante mencionar que se ha reportado una asociación entre inicio de mastalgia durante TH y riesgo de cáncer de mama(22).
d. Reduce en 50% la frecuencia de flujos rojos irregulares o abundantes, lo que debiera mejorar aceptabilidad y tolerancia de la TH
e. Reduce el requerimiento de dosis de progestinas.
f. Menos efectos adversos (metrorragias, cefalea, dolor abdominal, cambios de ánimo)
g. Menor incremento de PCR, que es un factor reconocido de riesgo cardiovascular(23)
h. Menor incremento de factores de coagulación(24) y menor riesgo de enfermedad
tromboembólica(25).
i. Reducción no significativa del riesgo de accidente cerebrovascular de acuerdo al estudio de las enfermeras norteamericanas(26).
j. Podría otorgar protección cardiovascular de acuerdo al estudio de las enfermeras norteamericanas(26).
4. Tipo de progestina
Está claro que la progestina es un agregado poco deseado de la TH dado que hay algunos efectos metabólicos indeseables (resistencia insulínica, descenso de colesterol HDL, etc) y hay muchas mujeres que experimentan síntomas molestos atribuibles a ella.
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Existe consenso que toda mujer con útero debe usar progestina para lograr un adecuado control endometrial, previniendo casos de hiperplasia y carcinoma. Además, la asociación de minidosis de estrógenos con progestina es tan efectiva en controlar los síntomas vasomotores como las terapias con normodosis(27). En caso de uso de estrógenos vaginales o en ultraminidosis por vía sistémica, no hay indicación de progestina.
El estudio WHI en su rama combinada también nos enseñó que las progestinas podían ser sindicadas como responsables de una serie de efectos negativos sobre el sistema cardiovascular, tromboembolismo y cáncer de mama, situación que no se demostró en la rama con estrógenos solos (Tabla Nº 1). La tendencia actual es a utilizar la mínima dosis de progestina necesaria para proteger el endometrio. Ello tiene mayor justificación aún a la luz de la reducción de dosis de estrógenos que se ha promovido. Pero el problema va más allá de la dosis. La idea es abandonar el uso de progestinas “impuras” como el acetato de medroxiprogesterona (efectos glucocorticoideos) o las norderivadas potentes (acción androgénica residual) favoreciendo a aquellas agonistas puras como Progesterona micronizada u otras progestinas sintéticas con esta característica farmacológica. Si bien no existe prueba de que ello vaya a redundar en menor riesgo, hay bases farmacológicas para esperar un resultado final mas positivo. El Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS), en desarrollo, probablemente nos dará mas información sobre ello como también sobre el uso de la vía transdérmica tanto en marcadores de riesgo CV como en la progresión del grosor íntima-media carotídea y el contenido cálcico de las coronarias(28). Este protocolo, que finaliza el 2010 ha utilizado progesterona micronizada cíclica como progestina y dos tipos de estrógenos (0.45 mg de estrógenos conjugados o 50 de estradiol en parche semanal); además, se reclutaron mujeres más jóvenes que las del estudio WHI (42 a 58 años y dentro de 36 meses de su último período menstrual).
En la actualidad está en investigación el uso de una combinación de minidosis de estrógeno con una SERM, que haría innecesario el uso de progestina.
5. Vía de administración
En este punto hay mucha controversia. Debemos reconocer que la gran mayoría de los trabajos observacionales pre WHI fueron realizados con TH oral. Sin embargo, los efectos deletéreos de la TH descritos en ambas ramas del estudio WHI (tabla Nº 1) pusieron en tela de juicio tanto a la dosis de estrógenos y progestina como también a la vía oral de administración. Es reconocido que la vía oral se diferencia claramente de la vía transdérmica (o no oral) en usa serie de efectos metabólicos (tabla Nº 4) lo que permite especular acerca de posibles diferencias en los riesgos a largo plazo.
Post WHI, ha habido una tendencia a mayor prescripción de terapia transdérmica, aunque sigue predominando la terapia oral. Según el consenso de la NAMS “no hay claro beneficio de una ruta por sobre otra, dado que no hay trabajos a largo plazo que lo estudien”. La mayor diferencia entre ambas está en la ausencia de primera pasada hepática en la vía transdérmica. Ello se traduce en ausencia de incremento de triglicéridos, PCR y SHBG y escaso efecto sobre la presión arterial. Existen evidencias de que la vía transdérmica tampoco induciría síntesis de factores de coagulación(24), y estudios observacionales demuestran que esta vía se asociaría
con menor riesgo de trombosis venosa profunda en comparación con la vía oral(25, 29), pero no
hay RTC que lo confirme. Nuevamente el estudio KEEPS, en desarrollo, podrá dar más luces respecto a esta comparación.
6. Nuevas alternativas en desarrollo
Existen varios desarrollos farmacológicos que podrían ser de gran utilidad clínica en el futuro. Recientemente se publicó la experiencia con un nuevo SERM el Lasofoxifeno de la casa Pfizer, que en dosis de 0.5 mg al día es capaz de reducir fracturas vertebrales en 42%, fracturas no vertebrales en 24%, cáncer de mama con receptores estrogénicos (+) en 81%, enfermedad coronaria en 32%, accidente cerebrovascular en 36%. Como efectos secundarios
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hubo aumento del tromboembolismo venoso, moderado aumento de bochornos y calambres(30);
en endometrio no hubo aumento de patologías.
Otro producto en desarrollo y que parece de interés es la asociación de estrógenos conjugados equinos en minidosis con un SERM (bezadoxifeno 20mg/día), con el que se espera control de los síntomas vasomotores y protección ósea asociado a seguridad mamaria y
endometrial(31). Será interesante observar los resultados de fase 3 respecto a riesgo
cardiovascular.
Conclusiones
Las indicaciones de TH han cambiado a partir de las enseñanzas del estudio WHI. En la actualidad se le indica principalmente para controlar los síntomas vasomotores y atrofia urogenital, con el agregado que en algunas pacientes mejora libido y satisfacción sexual. Respecto a prevención de osteoporosis y de fracturas, no hay dudas de que es el arma mas potente que tenemos. El estudio WHI demostró que era capaz de reducir precozmente las fracturas vertebrales y lo más significativo, las fracturas de caderas, en mujeres que no habían sido seleccionadas por ser osteoporóticas. Ello contrasta con la mayoría de los estudios que involucran otras drogas, como los bisfosfonatos, en que se seleccionaban a mujeres osteoporoticas, donde el beneficio de cualquier intervención efectiva debiera hacerse mas notoria. Sin embargo, existe controversia respecto a si se le puede indicar como terapia de primera elección, dado los riesgos que involucra. La FDA la acepta como prevención de osteoporosis, pero no como la terapia de primera línea.
Lo que queda claro es que no se acepta en la actualidad de la TH como terapia preventiva de enfermedades crónicas, a excepción de la osteoporosis ya mencionada, dado que el estudio WHI descartó su utilidad e incluso mas, sugirió fuertemente un aumento de riesgo en varios de sus objetivos principales.
Aparte de lo anterior, los cambios mas llamativos se refieren al tipo de TH que utilizamos en la actualidad. Se están prefiriendo las minidosis estrogénicas, se privilegia mas la vía transdérmica de administración, se ha cambiado de acetato de medroxiprogesterona o progestinas norderivadas a progestinas agonistas puras, en la menor dosis posible para contrarrestar el riesgo oncogénico y trombótico de los estrógenos. Finalmente, se ha cambiado la recomendación de prolongación de la terapia; desde una terapia indefinida, cuando se planteaba que se ejercía prevención primaria en muchos órganos y sistemas, se ha pasado a una terapia finita, teniendo presente como orientador la evolución de los síntomas. Solo en un porcentaje muy bajo de mujeres, en quienes la falencia estrogénica deteriora significativamente su calidad de vida cada vez que se intenta suspender, es planteable la TH “indefinida” en la menor dosis efectiva y con el consentimiento informado de la paciente.
Para el futuro, están emergiendo nuevas alternativas para la mujer postmenopáusica.. Esperamos que el re análisis crítico del estudio WHI y la aparición de nuevos estudios como el KEEPS, den nuevas luces respecto a la TH ideal para el siglo 21.
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10
Tabla Nº 1. Resultados de las dos ramas del estudio WHI con estrógenos mas progestinas vs placebo y del grupo de histerectomizadas que recibieron estrógenos puros vs placebo.
Patologías HR (IC nominal de rama
estrógenos + progestinas vs Placebo
HR (IC nominal) de rama estrógenos puros
vs Placebo
Referencia JAMA 2002;288:321 JAMA 2004;291:1701
Número de mujeres 16.608 10.739
Duración promedio (años) 5.2 6.8
Cáncer de mama 1.26 (1.00-1.59) * 0.77 (0.59-1.01) Cáncer colorectal 0.63 (0.43-0.92) * 1.08 (0.75-1.55) Fractura de cadera 0.66 (0.45-0.98) * 0.61 (0.41-0.91) * Fracturas vertebrales 0.66 (0.44-0.88) * 0.61 (0.41-0.91) * Accidente cerebrovascular 1.41 (1.07-1.85) * 1.39 (1.10-1.77) * Embolía pulmonar 2.13 (1.39-3.25) * 1.34 (0.87-2.06) Enfermedad coronaria 1.29 (1.02-1.63) * 0.91 (0.75-1.12)
*resultado estadísticamente significativo
Tabla 2. Resultados principales de los estudios Observacionales, HERS y WHI que utilizaron terapia hormonal combinada con estrógenos y progestina (Ref 5)
Enfermedad Estudios
Observacionales
HERS WHI E+P
Cáncer de mama < 5 años uso > 5 años uso 1.15 1.53 1.30 (0.77-2.19) 1.26 (1.00-1.59) Cáncer colorectal 0.66 (0.59-0.74) * -- 0.63 (0.43-0.92) * Fractura de cadera 0.75 (0.68-0.84) * 1.1 (0.49-2.50) 0.66 (0.45-0.98) * Accidente cerebrovascular 1.45 (1.10-1.92) * 1.2 (1.00-1.40) 1.41 (1.07-1.85) * Embolía pulmonar 2.1 (1.2-3.8) * 2.8 (0.90-8.7) 2.13 (1.39-3.25) *
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Enfermedad coronaria 0.61 (0.45-0.82) * 0.99 (0.80-1.22) 1.29 (1.02-1.63)
* *resultado estadísticamente significativo
Tabla Nº 3 Nomenclatura de las dosis de estrógenos
Dosis Estrógenos conjugados equinos (mg) Estradiol oral (mg) Estradiol transdérmico (ug) Normo dosis 0.625 2 50 Mino dosis 0.3 1 25
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Tabla 4. Comparación de los efectos de la vía oral o transdérmica de administración de estrógenos
Parámetro Vía oral Vía transdérmica
Perfil lipídico Colesterol total y LDL ↓
Colesterol HDL ↑ Triglicéridos ↑ Colesterol total y LDL ↔ Colesterol HDL ↔ Triglicéridos ↔ Factores de coagulación ↑ ↔ Riesgo de ETE ↑ ↔ PCR ↑ ↔ Proteínas hepáticas (SHBG, TBG) ↑ ↔ Angiotensinógeno ↑ ↔
Saturación biliar ↑ Probablemente ↔
Estrógeno sanguíneo predominante
