Influencia de la tiroiditis linfocitaria crónica en el
pronóstico de pacientes con carcinoma papilar de tiroides
1) Endocrinólogo, Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”. 2) Anatomopatólogo, Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”. 3) Cirujano de tiroides, Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”.
Instituição: Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”. Fundación “Dr. José Luis Novelli”
Correspondência: Av. Pellegrini 1085 – Rosario, Argentina. E-mail: novelli@novelli.com.ar, marisu017@hotmail.com Recebido em: 14/05/2008; aceito para publicação em: 30/07/2008; publicado on-line em: 15/09/2008. Conflito de interesse: nenhum. Fonte de fomento: nenhuma.
Artigo Original
Influence of chronic lymphocytic thyroiditis on the prognostic
outcome of patients with papillary thyroid carcinoma
RESUMEN
ABSTRACT
Introducción: Algunos estudios atribuyen a la tiroiditis linfocitaria
crónica (TLC) asociada al carcinoma papilar de tiroides (CPT) un efecto protector o de buen pronóstico; otros sugieren que sería un factor de riesgo para el desarrollo de recurrencias. Objetivo:
Determinar la influencia de la TLC en el pronóstico de pacientes con CPT. Métodos: De un total de 406 CPT operados por un mismo
cirujano (JLN), se seleccionaron 140 CPT que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: pacientes operados con tiroidectomía total con criterio curativo y diagnóstico histológico de CPT variedad usual, sin tratamientos quirúrgicos previos y con seguimiento mínimo de 5 años. El diagnóstico de CPT y TLC lo realizó un mismo anatomopatólogo. Se definieron como factores de mal pronóstico, la edad ≥45 años, el sexo masculino, los tumores grandes (>40 mm), los ganglios metastásicos al momento del diagnóstico de CPT, la multifocalidad tumoral y la invasión extratiroidea. Resultados: Se diagnosticaron histológicamente 51
(36.4%) CPT asociados con TLC y 89 (63.6%) sin TLC. Ninguno de los factores considerados mostró diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con y sin TLC (P=NS). Las tasas de recurrencia (3.6%) y muerte (2.1%) también fueron similares en ambos grupos (P=NS). Conclusión: La coexistencia de CPT y
TLC es elevada y concordante con algunas publicaciones, pero la TLC no produjo ningún impacto sobre el pronóstico (recurrencia) de los pacientes. Aquellos que recurrieron y fallecieron presentaron 3 o más factores de mal pronóstico, sin que la TLC fuese un factor determinante del pronóstico.
Palabras claves: carcinoma papilar tiroideo, tiroiditis linfocitaria
crónica, factores de riesgo.
Introduction: Some articles attribute a protect effect of chronic
lymphocytic thyroiditis (CLT) on the prognostic outcome of patients with papillary thyroid carcinoma (PTC); others suggest it as a risk factor of PTC recurrences. Objective: To determine the influence of
CLT on the prognostic outcome of patients with PTC. Methods:
From 406 PTC patients surgically treated by a same surgeon (JLN), which received radioactive iodine ablative dosis, 140 PTC patients were selected according to the following criteria: patients who underwent a total thyroidectomy for curative purpose, with histological diagnosis of pure PTC, without previous related surgeries, with a minimal 5-year follow-up. PTC and CLT histological diagnosis were performed by a same pathologist. Bad prognosis factors were defined: ≥45 years old, male sex, big tumors (>40 mm), metastatic nodes at the moment of PTC diagnosis, multifocality and extrathyroideal extension. Results: 51 (36.4%)
were found associated with CLT and 89 (63.6%) showed only pure PTC. No factors showed significantly statistical differences between patients with and without CLT (P=NS). Recurrence (3.6%) and death (2.1%) rates were similar in both groups, too (P=NS).
Conclusion: Coexistence of CLT and PTC is high and these
findings coincide with other experiences, but CLT did not cause any impact on the prognostic outcome (recurrence and/or death) of patients with PTC. Patients who had recurrence or died showed at least three risk factors, but CLT did not a bad prognosis factor.
Key words: papillary thyroid carcinoma, chronic lymphocytic
thyroiditis, risk factors.
1
María Susana Olguín
1 Erika Nebel 1 Laura Moloeznik 1 Silvana Quiroga 1 Gastón Chiganer 2 Oscar Brunás 2
Marcela González García
3
José Luis Novelli
INTRODUCCIÓN
La presencia de tiroiditis linfocítica crónica (TLC) asociada a carcinoma de tiroides ha originado, a lo largo de los años, interrogantes y controversias. Esta asociación oscila entre el
1-5
0.3% y el 38% según la literatura .
En particular, algunos estudios atribuyen a la TLC asociada al carcinoma papilar de tiroides (CPT) un efecto protector o de buen pronóstico, mostrando menor recurrencia y/o mortalidad
4-6
en los pacientes con TLC y CPT . Otras series, no han podido demostrar este hallazgo y sugieren que la TLC sería un factor
7-9
de riesgo para el desarrollo de cáncer tiroideo .
El objetivo de este estudio fue determinar la influencia de la TLC en el pronóstico de pacientes con CPT.
MÉTODOS
Esta investigación se llevó a cabo bajo un diseño de cohorte, de tipo observacional.
Entre Octubre de 1979 y Diciembre de 2007 en el Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli” se realizaron 1715 tiroidectomías, todas practicadas por el mismo cirujano (JLN); se diagnosticaron histológicamente 468 cánceres tiroideos, de los cuales 406 fueron CPT.
La clasificación histológica para el CPT se realizó de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud.
Se definió TLC a la presencia de infiltración linfocitaria, incluyendo desde “islas” alrededor del tumor hasta la clásica tiroiditis crónica de Hashimoto (Figuras 1 y 2).
El diagnóstico de CPT y TLC fue confirmado por una nueva evaluación del preparado histológico, realizada por los mismos patólogos (OB y MGG).
Figura 1 – Carcinoma papilar de tiroides, variedad usual, HE 400x.
Figura 2 – Tiroiditis crónica linfocitaria asociada a carcinoma papilar de
tiroides, variedad usual, HE 40x
Para este estudio se establecieron los siguientes criterios de inclusión: pacientes operados con tiroidectomía total con criterio curativo y diagnóstico histológico de CPT variedad usual, sin tratamientos quirúrgicos previos y con seguimiento mínimo de 5 años; en este sentido, se incluyeron sólo las cirugías previas a Enero de 2003. Estos criterios permitieron seleccionar 140 pacientes que conformaron el grupo en estudio.
En los pacientes seleccionados se consideró la edad, sexo, antecedentes de radiación, tamaño tumoral, multifocalidad, extensión extratiroidea, compromiso ganglionar, metástasis a distancia, estadificación TNM y los eventos de recurrencia y muerte.
Se definieron como factores de mal pronóstico: la edad
≥
45años, el sexo masculino, los tumores grandes ( >40 mm), los ganglios cervicales metastásicos al momento del diagnóstico de CPT, metástasis a distancia, la evidencia de multifocalidad tumoral, extensión extratiroidea y estadios TNM III y IV.
131
Todos los pacientes recibieron dosis ablativas de Iodo , a dosis entre 100 y 150 mCi. El seguimiento de los mismos se
realizó con tiroglobulina sérica y rastreo corporal total con radioyodo. Todos recibieron tratamiento supresivo con levotiroxina.
Los pacientes tuvieron un seguimiento posquirúrgico entre 5 y 27 años. Se definió recurrencia de CPT a la evidencia de enfermedad loco-regional o a distancia ocurrida después de 6 meses de de un tratamiento primario exitoso.
Para verificar la significancia estadística se utilizaron las pruebas ² o Fisher, según correspondiera. Las diferencias observadas entre los dos grupos se consideraron estadísticamente significativas cuando la probabilidad de ocurrencia por azar fuese inferior al 5% (P<0.05).
RESULTADOS
Los criterios de inclusión permitieron seleccionar 140 pacientes operados por CPT, 51 (36.4%) de ellos asociados con TLC y 89 (63.6%) sin TLC al momento del diagnóstico histológico (Figura 3).
Figura 3 – Carcinoma papilar de tiroides (n=140): Asociación con
tiroiditis linfocitaria crónica.
Con respecto a la edad, los pacientes con CPT
≥
45 añosmostraron similar frecuencia en ambos grupos (con y sin TLC). En relación al sexo, la proporción de pacientes masculinos fue también similar en ambos grupos (Tabla 1).
Tabla 1 – Edad y sexo en pacientes con CPT con y sin TLC.
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica P=NS estadísticamente no significativo
Un solo paciente (1.4%) refirió antecedentes de irradiación cervical, perteneciente al grupo sin TLC.
Evaluando las características histológicas, el 6% de los CPT evaluados medían más de 40mm de diámetro, el 33% fue multifocal, el 23% evidenció invasión extratiroidea y el 26% tenían metástasis cervicales. La incidencia de estas
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica
CPT con TLC (n=51) CPT sin TLC
(n=89)
características fue similar en los dos grupos evaluados (p=NS) (Tabla 2).
Más de la mitad de los CPT (62.1%) medían
≤
20mm dediámetro.
Tabla 2 – Tamaño tumoral, multifocalidad, invasión extratiroidea y
ganglios metastáticos en pacientes con CPT con y sin TLC.
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica P=NS estadísticamente no significativo
Ningún paciente presentó metástasis a distancia al momento del diagnóstico del CPT.
El 80% de los CPT pertenecían al estadío I de la clasificación TNM. Comparando la estadificación de los tumores en ambos grupos, no hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los estadios (p=NS) (Tabla 3).
Tabla 3 – TNM en pacientes con CPT con y sin TLC.
\
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica P=NS: estadísticamente no significativo, TNM: clasificación propuesta
por American Joint Committeee on Cancer (2002).
La tasa de recurrencia de CPT en general fue del 3.6% (3.9% en el grupo CPT con TLC y 3.4% en el grupo CPT sin TLC) (p=NS). Las 5 recurrencias acontecieron dentro de los tres años postquirúrgicos; todos los casos tenían asociados tres factores de riesgo de mal pronóstico: 4/5 eran mayores de 45 años, 3/5 eran multifocales, 3/5 tenían invasión extratiroidea y 3/5 mostraron compromiso ganglionar al momento del diagnóstico (Tabla 4).
Tabla 4 – Características de las recurrencias y muertes en el CPT.
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica, Diám: diámetro tumoral histológico (en mm), Multif: multifocalidad
tumoral, ExCaps: extratiroidea, TNM: clasificación propuesta por
American Joint Committee (2002), SLE: sobrevida libre de enfermedad,
meses desde cirugía hasta diagnóstico de recurrencia,
ST: sobrevida total, meses desde cirugía al último control. *36mm, ** 39mm
La tasa bruta de mortalidad por CPT en este grupo seleccionado de pacientes fue del 2.1% (3 casos), sin distinción entre los grupos con y sin TLC (p=NS). Todos tuvieron recurrencias tumorales previas al deceso. Las muertes (3 pacientes) ocurrieron dentro de los cuatro años postquirúrgicos (Tabla 4).
Discusión
La asociación de TLC con cáncer tiroideo, en particular el CPT, fue descripta por primera vez por Dailey en 1955, quien sustentaba que había una significativa mayor prevalencia de
10
cáncer tiroideo en pacientes con tiroiditis de Hashimoto (TH) . Varias publicaciones posteriores sustentaron estos
11,12
resultados .
A pesar de que la asociación entre CPT y TLC ha sido motivo de múltiples investigaciones, persiste la discusión sobre si estas dos patologías histológicas comparten una misma etiología, y si la presencia de TLC afecta el comportamiento tumoral del CPT. La variabilidad reportada en la coexistencia de CPT y TLC podría deberse, según el reporte de Kebebew, al nivel de examen histológico, a la selección de pacientes, a la indicación de tiroidectomía, a la exposición a factores ambientales, a la carga genética y a factores geográficos de los diversos trabajos
13
publicados .
En nuestro trabajo, en Argentina, hallamos una prevalencia de coexistencia del 36.4%, concordante con otras
14,15
publicaciones . Esto no implica que esta asociación sea
causal.
Es poco claro si la TLC es inducida secundariamente por la neoplasia o si ésta predispone al paciente al desarrollo del cáncer de tiroides.
Algunos estudios postulan que la TLC induce transformación maligna por favorecer la mitosis y la proliferación del epitelio folicular, vía necrosis celular, causada por la infiltración crónica de linfocitos y estimulación tiroidea hormonal o por desorganización parcial de la vigilancia autoinmune
7-9
antitumoral .
Por el contrario, el estudio de Tamimi señala al proceso de infiltración linfocítica como de naturaleza inmunológica benigna. De esta manera infiere que la TLC no es una lesión premaligna, y que hay un mecanismo autoinmune involucrado en la patogénesis del CPT que estimula la infiltración linfocítica
16
en el tejido tiroideo .
El análisis genético-molecular permitió el hallazgo de diversos
CPT con TLC (n=51) CPT sin TLC (n=89) P Diámetro tumoral ?20 mm 20-40 mm >40 mm 33 (64.7%) 15 (29.4%) 3 (5.9%) 54 (60.7%) 30 (33.7%) 5 (5.6%) NS Tumor multifocal 12 (23.5%) 34 (38.2%) NS Extensión extratiroidea 9 (17.6%) 23 (25.8%) NS Ganglios cervicales metastásicos no metastásicos 9 (17.6%) 42 (82.3%) 28 (31.4%) 61 (68.5%) NS
CPT con TLC
(n=51)
CPT sin TLC
(n=89)
P
Clasificación TNM
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IVa
42 (82.4%)
6 (11.8%)
1 (1.9%)
2 (3.9%)
71 (79.8%)
5 (5.6%)
9 (10.1%)
4 (4.5%)
NS
marcadores inmunohistoquímicos comunes a ambas patologías (Hbme-1, ck19, Fn1, P63, Gal-3, Niban, ERK y sobrexpresión de RET/PTC, RAS), que han despertado el interés en continuar la búsqueda de respuestas orientadas a
17,18
dilucidar ambas condiciones patológicas .
Dos estudios con sustanciales limitaciones técnicas, concluyen a favor de una asociación de carácter causal, basándose en el alto nivel de detección del oncogén RET/ PTC, conocido como una de las alteraciones moleculares más
19,20
comunes del CPT, en glándulas con TH y CPT ocultos .
Posteriormente Rhoden proveyó evidencia adicional de la presencia de RET/PTC en una sub-población de células de glándulas tiroideas afectadas por TH y sin presencia de CPT
21
oculto utilizando técnicas de detección de alta calidad . Los resultados de estos estudios no han sido reproducidos por Nikiforov que utilizó métodos técnicos con diferentes umbrales de sensibilidad, sin lograr resolver el rol de estos genes, que de ningún modo permitió concluir que la TLC sea un factor de
22
riesgo para el desarrollo de CPT .
Matsumoto y cols examinaron un nuevo marcador genético (Niban) no dosable en tejido tiroideo normal pero presentes en
células papilares y en clusters de células acidófilas e
inflamatorias. Se cree que es un regulador de la apoptosis en
condiciones de stress, y que su alteración podría ser
23
responsable de un estadío previo en el desarrollo de CPT . Todos estos procesos están probablemente vinculados en varios niveles con la progresión desde tejido inflamatorio a tejido neoplásico, sustentando en la actualidad que la reacción inflamatoria ocurre en forma previa, y no a posteriori, de la
17
formación tumoral .
Nuestro estudio, al igual que el meta-análisis publicado por
24
Singh , al estar realizado en pacientes tiroidectomizados y no
en un pool de pacientes con TH, impide la generalización de
los resultados. La confirmación definitiva de dicha asociación causal requeriría de un estudio prospectivo de pacientes con TLC.
El CPT es el cáncer tiroideo más frecuente; en general, está asociado a buen pronóstico. Está demostrado que la edad al diagnóstico, el estadio tumoral, su tamaño, la presencia de metástasis cervicales o a distancia, la extensión extratiroidea, la demora en el diagnóstico, la extensión de la tiroidectomía y la ablación post quirúrgica con radioyodo influyen en el pronóstico
25
del paciente .
En nuestra experiencia, la TLC no produjo ningún impacto sobre el grado de recurrencia y muerte por CPT; contrariamente a los reportes de Matsubayashi y Loh, que
4,6
postulan a la TLC como un factor asociado a mejor pronóstico . En este trabajo obtuvimos una tasa de recurrencia similar en ambos grupos (tasa general del 3.6%), a diferencia del trabajo de Loh que obtuvo amplia diferencia entre el grupo con y sin
6
TLC . La baja tasa de recurrencia general que se registró en nuestra experiencia podría atribuirse a que en la población estudiada, el 80% presentó tumores en Estadío I de la clasificación TNM. Al momento del diagnostico histológico, los rasgos de agresividad tumoral eran similares en ambos grupos (Tabla 3).
Coincidimos con Kebebew y Del Rio en que los reportes que adjudicaron a la TLC influencias en el pronóstico fueron resultados de estudios en los cuales el tratamiento
13,15
implementado no era comparable con los actuales ; creemos
que la TLC podría tener solo un mínimo impacto en el desarrollo del tumor.
Luego de un seguimiento mínimo de 5 años, observamos que entre los pacientes que recurrieron o fallecieron por CPT, todos presentaban tres factores de riesgo de mal pronóstico y que no se relacionó con la presencia o ausencia de TLC.
CONCLUSIÓN
Hallamos una alta prevalencia de asociación entre TLC y CPT
variedad usual (36.4%), concordante con otras publicaciones. En nuestra experiencia, la TLC no produjo ningún impacto sobre el grado de recurrencia y muerte por CPT. El hallazgo de TLC en un paciente con CPT no debería hacer diferir nuestra conducta terapéutica y seguimiento.
Agradecimientos.
Los autores agradecen a la Bioestadística Marta Alarcón por el asesoramiento estadístico y al Sr. Lucas De Candia por su colaboración en la búsqueda bibliográfica. Al Dr. Mario E c h e c u r y p o r s u i n v a l u a b l e a p o r t e a c a d é m i c o .
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