Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Carpintero López, Francisco

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ESPAÑA 51

Int. Cl.7:A61K 31/422 A61K 31/444 A61K 31/4439 A61K 31/496 A61K 31/5377 A61P 17/06 12

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86

Número de solicitud europea:02028171 .3 86

Fecha de presentación :10.11.1998 87

Número de publicación de la solicitud:1304107 87

Fecha de publicación de la solicitud:23.04.2003

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Título:Uso de derivados de oxazolidinonas para el tratamiento de la psoriasis. 30

Prioridad:18.11.1997 US 65689 P 16.01.1998 US 71297 P 19.02.1998 US 75247 P

45

Fecha de publicación de la mención BOPI: 01.12.2005

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Fecha de la publicación del folleto de la patente: 01.12.2005

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Titular/es:Pharmacia & Upjohn Company L.L.C. 301 Henrietta Street

Kalamazoo, Michigan 49001, US

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Inventor/es:Batts, Donald H. y Ulrich, Roger G.

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Agente:Carpintero López, Francisco

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).

ES

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN Uso de derivados de oxazolidinonas para el tratamiento de la psoriasis. Antecedentes del la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de oxazolidinonas conocidas para la fabricación de un medicamento para tratar la psoriasis.

2. Descripción de las técnicas relacionadas

Las siguientes patentes de EE.UU. 5.164.510, 5.231.188, 5.565.571, 5.652.238 y 5.688.792 describen varios anti-bióticos de oxazolidinona que son bien conocidos por los expertos en la técnica.

La psoriasis es una afección bien conocida, una enfermedad proliferativa de la piel de etiología desconocida, No se sabe, ni se piensa, que tenga una causa microbiológica.

Entre los problemas que experimentan aquéllos que padecen psoriasis se incluyen prurito intenso y molestias, manchas cutáneas antiestéticas y escarificación crónica que tiene como resultado infecciones cutáneas.

En la actualidad no existen curas, sólo procedimientos para tratar los síntomas clínicos experimentados por los pacientes. Estos procedimientos de tratamiento incluyen evitar secar la piel y la irritación de la piel, el uso de cremas y ungüentos esteroideos tópicos, el uso de alquitrán mineral puro (1-5% en una base de ungüento) aplicado tópica-mente, tratamiento con luz ultravioleta, vitamina D tópica (calcipitriol), metotrexato oral para los casos graves (un inconveniente de este tratamiento es que el metotrexato provoca daño hepático grave si no se tiene cuidado), el uso de etretinato (un retinoide sintético) para los casos graves (sin embargo, un inconveniente de este tratamiento es que está asociado con deformidades intensas en fetos si la paciente está embarazada).

No hay cura para la psoriasis, aunque sí tratamientos que pueden inducir una remisión durante un periodo de tiempo. Dado que la patogenia de la psoriasis es desconocida, no se conoce la razón por la que los diversos tratamientos no tienen un éxito completo, aunque es probable que los presentes tratamientos no estén tratando la causa raíz de la psoriasis.

Aunque existen numerosos agentes farmacéuticos disponibles para tratar la psoriasis, ninguno trata la afección/en-fermedad tan bien como les gustaría a los enfermos de psoriasis o a los médicos.

Sumario de la invención

Se describe el uso de una cantidad eficaz de una oxazolidinona del grupo constituido por:

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, [4(S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-2-(fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[5- (3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y

(S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para tratar la psoriasis.

Descripción detallada de la invención

Las oxazolidinonas de la presente invención son conocidas, véanse los Ejemplos 1 a 6 (OXAZOLIDINONAS) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se incluyen las sales de adición de ácido de ácidos tanto orgánicos como inorgánicos, incluidos los ácidos clorhídricos, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfónico, metano-sulfónico, glucónico, galacturónico, citrático, oxilático y acético.

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Al tratar la psoriasis, las OXAZOLIDINONAS pueden usarse bien individualmente bien en combinación con otras o en combinación con fármacos distintos a OXAZOLIDINONAS.

Al tratar la psoriasis, las OXAZOLIDINONAS se administran por vía oral, parenteral (IV= intravenosa), tópica o rectal.

Cuando se administran por vía oral, las OXAZOLIDINONAS se pueden administrar en formulaciones de com-primidos, cápsulas o líquido (suspensión, jarabe o solución). Al margen de la formulación, una cantidad eficaz de OXAZOLIDINONAS es de 50 mg a 1.200 mg/día. Se prefiere que las OXAZOLIDINONAS SE administren en dos o más dosis divididas, más preferentemente en dos dosis divididas.

Cuando se administran por vía parenteral, las OXAZOLIDINONAS deben administrarse por vía IV. La infusión IV deberá ajustarse de forma que el flujo libere una cantidad eficaz antipsoriasis de 50 mg a 1.200 mg/día. La (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida tiene una biodisponibilidad de práctica-mente un 100%. Por tanto, el paciente alcanzará aproximadapráctica-mente los mismos niveles en sangre con la misma dosis con independencia de si se administra por vía oral o parenteral.

Cuando se aplica tópicamente, las OXAZOLIDINONAS se pueden aplicar en muchas formulaciones farmacéuticas diferentes, todas bien conocidas para los expertos en la técnica. Entre estas se incluyen en forma de solución, crema, ungüento, gel, loción, suspensión o emulsión, etc. Con independencia de la formulación farmacéutica seleccionada, la concentración de las OXAZOLIDINONAS deberá ser de 0,01% a 10% (p/p). Con independencia de la formulación farmacéutica, la formulación tópica deberá aplicarse de una a cuatro veces diariamente.

Cuando se administran por vía rectal, las OXAZOLIDINONAS deben administrarse como un supositorio que libera una cantidad eficaz antipsoriasis de 50 mg a 1.200 mg/día.

Cuando se administran por vía sistémica, ya sea oral, parenteral o rectal, las OXAZOLIDINONAS deben adminis-trarse bien de forma continua bien en cursos cíclicos de 7-28 días cada 1 a 12 meses. Cuando se administran por vía tópica, las OXAZOLIDINONAS deben aplicarse diariamente durante de 7 a 28 días cada 1-12 meses.

Definiciones y convenciones

Las siguientes definiciones y explicaciones son para los términos como se usan en todo el documento, incluidas la descripción y las reivindicaciones.

Definiciones

Farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista rela-cionado con la composición, la formulación, la estabilidad, la aceptación por parte del paciente y la biodisponibilidad. Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la proporción entre el sólido y el disolvente es en peso/volumen (p/v).

Cuando se establece el % de ingrediente activo de una formulación farmacéutica, es la proporción del ingrediente activo en toda la formulación farmacéutica y se expresa como peso/peso (p/p).

Alcohol se refiere a alcohol etílico.

IV se refiere a la administración parenteral por la vía intravenosa. OXAZOLIDINONAS se refiere a los compuestos de los Ejemplos 1 a 6. Ejemplos

Sin más elaboración, se piensa que el experto en la técnica puede, mediante la descripción precedente, poner en práctica la presente invención en toda su extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procedimientos de la invención, y deben interpretarse como meramente ilustrativos.

Ejemplo 1

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

El compuesto (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida se conoce, véase la patente de EE.UU. 5.652.238, Ejemplo 1.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 2 (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

El compuesto (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida se conoce, véase la patente de EE.UU. 5.688.792, Ejemplo 5.

Ejemplo 3

[4(S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida Una mezcla de S-óxido de (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]me-tilacetamida (publicación internacional nº WO 97/09328, 4,50 g) y óxido de platino (697 g) en metanol (164 ml) se agita en el aparato Parr en atmósfera de hidrógeno a 40 psi durante 18 horas. A continuación se elimina el catalizador mediante filtración en celite y el filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (230-400 mesh, 350 g), eluyendo con un gradiente de metanol/cloruro de metileno (3/97-7/93). Las fracciones adecuadas (las fracciones con una Rf= 0,44 mediante TLC; metanol/cloroformo, 10/90) se combinan y concentran, dando el compuesto del título, pf 203-294º.

Ejemplo 4

N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-2-(fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida

El compuesto N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-2-(fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)aceta-mida se conoce, véase la publicación internacional WO97/27188 (Ejemplo 4).

Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-3-oxopiperazina (21,6 g) en DMF seco (500 ml) y se añade t-butóxido de potasio (24,2 g). La mezcla se agita a 20-25º durante 30 minutos, después se añade 1-(4-metilfenilsulfoniloxi)-2-fluoroetano (J. Med. Chem., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 g) y se continua agitando a la misma temperatura durante 24 horas. El disolvente se elimina y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua, La fase orgánica se lava con agua y se concentra. El residuo se disuelve en isopropanol y se diluye con isohexano, formando un precipitado que se elimina mediante filtración. La mezcla se cromatografía (en sílice; eluyendo con un gradiente incrementando la polaridad de 0 a 50% de isopropanol en iso-hexano), dando 1-t-butoxicarbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazina.

El compuesto 1-t-butoxicarbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazina (6,65 g) se disuelve en diclorometano (500 ml), se enfría en un baño de hielo y se añade ácido trifluoroacético (150 ml). La mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se elimina, dando el producto bruto que se disuelve en el volumen mínimo de aceta-to de etilo. La adición lenta de éter produce precipitación de 1-(2-fluoroetil)-2-oxopiperazina como la sal de ácido trifluoroacético mono.

El compuesto trifluoroacetato de 1-(2-fluoroetil)-2-oxopiperazina (6,1 g) se disuelve en acetonitrilo (100 ml). A la mezcla se añade N,N-diisopropiletilamina (13 ml), seguido por 3,4-difluoronitrobenceno (3,39 g) y la mezcla se calienta hasta el reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina y el residuo se somete a cromatografía (en sílice; eluyendo con un gradiente incrementando la polaridad de 0 a 4% de metanol en diclorometano), dando 3-fluoro-4-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)nitrobenceno.

El 3-fluoro-4-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)nitrobenceno (4,35 g) se disuelve en una mezcla de acetato de etilo (250 ml) y DMF (5 ml) y la solución se lava con argón. Se añade paladio (10% sobre carbono, 200 mg) y la mezcla se hidrogena a presión ambiental. Cuando ha cesado la captación de gas, la mezcla se filtra a través de celite y se elimina el disolvente. El residuo se suspende en acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente, dando 5-amino-2-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fluorobenceno que se usa sin más purificación.

El 5-amino-2-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fluorobenceno (2,6 g) se disuelve en diclorometano seco (50 ml) en argón. Se añade piridina (1,03 ml) y la mezcla se enfría hasta -20ºC. Se añade cloroformiato de bencilo (1,6 ml) y la mezcla se agita durante 10 minutos a -20ºC, antes de dejar que la temperatura aumente a 20-25ºC en 1,5 horas. Se eliminan los disolventes y el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con una solución de bicarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio y eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía (en sílice, eluyendo con un gradiente incrementando la polaridad de 0 a 5% de metanol en diclorometano), dando 5-benciloxicarbonilami-no-2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)fluorobenceno.

Se prepara una solución de t-butóxido de litio mediante la adición de m-butil litio (1,6 M en hexano, 2,9 ml) a una solución agitada de t-butanol (0,43 g) en THF anhidro (10 ml) a -10ºC en argón. Después de enfriar hasta -70ºC, se añade una solución de 5-benciloxicarbonilamino-2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)fluorobenceno (1,5 g) en THF seco (15 ml). Después de 10 minutos, a la mezcla resultante se añade (R)-glicidilbutirato (0,67 g) en THF seco (15 ml) y se continúa agitando a -70ºC durante 15 minutos, antes de dejar que la temperatura aumente a 20-25ºC durante 16 horas. Se añade metanol (10 ml), seguido por una solución de bicarbonato sódico saturado (20 ml) y agua

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se seca sobre sulfato magnésico. El disolvente se elimina y el residuo se purifica mediante cromatografía (en sílice; eluyendo con un gradiente incrementando la polaridad de 0 a 3% de metanol en diclorometano), dando (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona.

La (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (0,8 g) se di-suelve en piridina (15 ml) y la mezcla se enfría a 0ºC. A la mezcla se añaden trietilamina (0,38 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml) y se continúa la agitación a 20-25ºC durante 2 horas. Se elimina el disolvente y el re-siduo se disuelve en diclorometano, se lava con agua, suero salino, se seca sobre sulfato magnésico y se concen-tra. El residuo resultante de tritura con éter, dando (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-(metanosulfoniloximetil)oxazolidin-2-ona (0,76 g), que se usa sin más purificación.

La (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-(metanosulfoniloximetil)oxazolidin-2-ona (719 mg) se disuelve en DMF seco 815 ml) y a la mezcla se añade azida sódica (647 mg). La mezcla se caliente a 80ºC durante 6 joras y después se concentra hasta la sequedad. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente proporciona (5R)-5-azidometil-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)oxazolidin-2-ona (413 mg), que se usa sin más purificación.

La (5R)-5-azidometil-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)oxazolidin-2-ona (360 mg) se di-suelve en DFM seco (20 ml) y la mezcla se purga con argón. Se añade paladio (10% sobre carbono, 72 mg), seguido por anhídrido acético (0,17 ml) y la mezcla se agita a 20-25ºC en hidrógeno confinado en un globo durante 3 horas, La mezcla se filtra a través de celite, se concentra hasta la sequedad y se reparte entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lava con suero salino, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (en gel de sílice; eluyendo con un gradiente incrementando la polaridad de 0 a 2,5% de metanol/diclorometano). Las fracciones adecuadas se combinan y concentran, dando el compuesto del título.

Ejemplo 5

(S)-N-[[3-[5- (3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

La (S)-N-[[3-[5- (3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida se conoce, véase la patente de EE.UU. 5.698.574 (Ejemplo 124).

Ejemplo 6

Clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

El compuesto clorhidrato de (S)-N-[[3-[5- (3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida se prepara siguiendo el procedimiento general de la patente de EE.UU. 5.627.181 Ejemplos 36 y 52, haciendo variaciones no fundamentales pero usando un aducto de 4-piridinilo.

Ejemplo A

Varón de raza blanca de 47 años de edad con psoriasis

Un varón de raza blanca de 47 años de edad con antecedentes de psoriasis desde los 32 años. Presentaba lesiones psoriásicas crónicas en ambos codos, la GROIN, la pierna izquierda, la pierna derecha y la parte baja de la espalda. En el pasado las lesiones se trataron con alquitrán mineral y esteroides tópicos, pero no con luz UV. Era alérgico a los excipientes de las preparaciones esteroideas tópicas,

Se trató con 625 mg de (S)-N-[[3-[-3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida IV dos veces al día durante cinco días y después con 625 mg de la misma formulación farmacéutica por vía oral dos veces al día durante nueve días. Por tanto, el paciente recibió 625 mg de (S)-N-[[3-[-3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida dos veces al día durante catorce días y se observó una mejora inmediata de su psoriasis tan pronto como empezó a tomar la medicación hasta tres meses después, momento en el que comenzó a retornar de forma gradual. Después de seis meses había vuelto al estado previo al tratamiento. Durante el tiempo que tomó la oxazolidinona, el paciente no usó ningún otro tratamiento para la psoriasis.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Gráfico A EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Gráfico A (continuación) EJEMPLO 5 EJEMPLO 6

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES 1. Uso de una oxazolidinona seleccionada de:

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, [4-(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y (S)-N-[[3-[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y

sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para tratar la psoriasis. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para ser administrado por vía oral. 3. Uso según la reivindicación 2, en el que la dosis diaria de la oxazolidinona es de 50 a 1.200 mg/día.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para ser administrado tópicamente en forma de una solución, una crema, un ungüento, un gel, una loción, una suspensión o una emulsión.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que la cantidad a administrar tópicamente es de 0,01% a 10%. 6. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para ser administrado por vía intravenosa. 7. Uso según la reivindicación 6, en el que la cantidad a administrar por vía intravenosa es de 50 a 1.200 mg/día. 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la oxazolidinona es (S)-N-[[3-[3-[fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.

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