Regulacion del eje Hipotálamo Hipófiso Adrenal. Bioq Patricia Maidana FFyB, UBA

Regulacion del eje Hipotálamo

Hipófiso Adrenal

Bioq Patricia Maidana

FFyB, UBA

Adaptación fisiológica del organismo a cambios en el entorno

Efectos permisivos y supresivos

Efecto prolongado produce: deficiencia inmune, perturbaciones

neuroendócrinas y autonómicas, atrofia tisular, alteraciones

cognitivas y afectivas

Eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal

RETROALIMENTACIÓN

ESTRES

Eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal

Ritmo ciracadiano

CRH

:



Polipéptido de 41 aa deriva de una prohormona de 196 aa



Sintetizada por las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo –

colocaliza con AVP

transporte cuya función exacta es desconocida.

Adenilato ciclasa _ATP AMP cíclico Protein- kinasa A CRH Membrana celular Gs GTP

1) Promueve la liberación rápida del pool

almacenado.

2) Induce la expresión del gen de la POMC:

síntesis “de novo” de ACTH y su liberación

sostenida

Entrada de Ca+

EN PLASMA: No medible VIDA MEDIA Humana: 4’ Ovina: 55’

CRH

Ser Ser Glu Gln Glu Glu Pro Pro Ile Ile Pro Pro Ser Ser Thr Thr His His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Asp Asp Phe Phe H₂N- H₂N- 1 5 10 15 Arg Arg Glu Glu Ala Ala Ala Thr Gln Gln Ala Ala Arg Lys Glu Asp Ala Ala Leu Leu Val Val Leu Leu Met Met Gln Gln Gln Gln 30 25 20 16 Ala Ala His His Ser Ser Asn Asn Arg Arg Lys Lys Leu Leu Met Leu Glu Asp Ile Ile Ile Ala -CONH₂ -CONH₂ 31 35 40 HUMANA OVINA

CROMOSOMA 2 p23.3; 8 Kb; 3 exones; promotores TATAbox, CCAATbox y AP-1

Exon 1 Exon 2 Exon 3 (833 pb)

Promotor Hipofisario

Promotor Retrógado (periférico)

ESTRUCTURA del Gen POMC

Β - LPH Glicopéptido N-term

SP JP

P O M C

ACTH

ATG: Codón de la metionina iniciadora SP: Signal peptide JP: Joining peprtide AP 1: Activating protein 1

ACTH/POMC

ACTH –ADRENOCORTICOTROFINA-

•

Células corticotropas de la AH (15-20%):

•

La

: precursor de 266 aa se escinde por la convertasa PC1 a ACTH (39 aa).

•

Vida media 7-12´

•

Pico de secreción 6.00 a 9.00 horas

•

Estimula la síntesis y secreción de GC y la proliferación celular y, en menor

medida, MC y As, a través del R melanocortina-2.

AVP:



Estimula la liberación de ACTH -sinérgica con CRH-.



Neuronas parvicelulares del núcleo paraventricular del

hipotálamo.



Actúa a través del receptor V1b o mejor conocido como V3 (7TM)

por la vía FLC, generación de PI y (+) PKC.



NO estimula la transcripción.

REGULACION DE LA POMC

GLUCOCORTICOIDES:



Regulación negativa a través de la inhibición de la transcripción del gen de la

POMC



(-) la transcripción del receptor de CRH



(-) la síntesis y liberación de CRH y AVP



Regulación negativa a través de la inhibición del promotor CCAATbox;

indirectamete a través de la down-regulation de la expresión de c-jun, antagonizan

la unión del AP-1 e inhiben la transcripción del receptor de CRH. Además inhiben

la síntesis y liberación de CRH y AVP

CRH

No. Paraventricular CÉLULAS INMUNOLÓGICAS SUPRARRENALES IL-1, 2, 6 FNT α

ACTH

(Hipófisis anterior)

+

+

+

CORTISOL Estrés, catecolaminas, Prostaglandinas, VIP,

HIPOGLUCEMIA, Ghrelina, AngII

−

PNA, opioides, GABA

+

−

AVP

+

−

−

(-) síntesis y liberación 2 (-) transcripción POMC 3 (-) secreción (+ CRH)) 1 FEEDBACK 1) Rápido 2) Intermedio 3) Lento

VIP y PHI: Vía CRH promueven la secreción de ACTH posprandial

Catecolaminas: Estimulan la secreción de CRH

Angiotensina 2: Estimula la producción de ACTH al activar al CRH FAN: Atenúan la respuesta de ACTH al CRH

Opioides: Inhiben la secreción de ACTH al regular la liberación de CRH

Grhelina: Promueve la secreción de ACTH a través de AVP

Interleukinas: Tiene acción estimulatoria sobre la producción de ACTH LIF: Estimula transcripción de POMC sinergicamente con el CRH

Ocitocina: Ocupa rceptores de AVP

P O M C:FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA

SECRECIÓN

0 10 20 30 40 50 HORA ACTH pg /m l 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 5 10 15 20 25 30 HORA Cortisol  g/dl 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ritmo circadiano / Pulsatilidad

Adenilato ciclasa ATP AMP cíclico Gs Protein- kinasa A

RECEPTOR DE MELANOCORTINA TIPO 2 ACTH Membrana celular Citoplasma GTP

A C T H

Ser Tyr Ser Met

Lys Pro Lys Ser Val Val Ala Tyr Glu Gly Pro Ala

Glu His Phe Arg

Lys Lys Asn Phe Arg Gly Pro Ala Leu Arg Glu Glu Trp Gly Pro Asp Phe Val Glu H₂N COOH

Secuencia de aminoácidos de la ACTH humana VIDA MEDIA : 10 MINUTOS

Inmediatos - Crónicos

Esteroidogénesis

Crecimiento

agudo: prot. StAR

crónico: enzimas esteroidogénicas, R-LDL

hiperplasia

hipertrofia

MECANISMO DE ACCION DE GLUCOCORTICOIDE

A) Mecanismo genómico clásico

RECEPTOR

MINEROLOCORTICOIDE

(MR)

RECEPTOR

GLUCOCORTICOIDE

(GR)

Proteína 984 aa, PM 107 KDa Proteína 777 aa, PM 94 KDa

2 isoformas: MR-A y MR-B (la B tiene 15 aa en el extremo N terminal por diferente

promotor)

2 isoformas: GR-α y GR-β (difieren en exón 9, la β tiene 15 aa menos en el extremo

C-terminal)

Gen codificante NR3C2 en 4q31.1 Gen codificante NR3C1 en 5q31.32

Alta afinidad (Kd=0,5-2 nM) Baja afinidad (Kd=10-20 nM)

Ligandos endógenos: Aldosterona, cortisol y corticosterona;Agonistas:Fludrocortisona

Antagonista: Espironolactona

Ligandos endógenos: cortisol y

corticosterona;Agonistas: Dexametasona Antagonista: Mifrepristona

Ubicación restringida:Tejidos de recuperación de Na (TCD, colon, glándulas salivales)

SNC(corteza límbica e hipotálamo)

Ubicación amplia en todos los tejidos

Ocupado en casi todo (90%) a bajas concentraciones

Ocupado al pico matinal (30%) y casi todo (90-95%) bajo estres

Regulación mediante las enzimas 11 beta hidroxiesteroide

deshidrogenasa

MODULACION DE LA SECRECIÓN DE GLUCOCORTICOIDES EN LA CORTEZA ADRENAL

IL1, IL6 y TNF síntesis y liberación de CRH y AVP PAF, Serotonina propiedades liberadores de CRH IL6 activa eje HPA en forma aguda y en forma crónica

O CH3 HO C=O CH2OH CH3 OH

CORTISOL

EFECTOS Incremento de la gluconeogénesis Aumento de la lipólisis

Inhibición de los linfocitos T y de la migración celular

Disminución de la secreción de LH-RH, GH, FSH y LH Retención de Sodio

Supresión de interleukinas, linfoquinas y PG