A61K 31/495 A61K 31/47 //(C07D 401/04, 215:56, 295:18)

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ESPA ˜NA k 51_{Int. Cl.}4_:

_{C07D 401/04}

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//(C07D 401/04, 215:56, 295:18)

k 12

_{PATENTE DE INVENCION}

_A6

k

22_{Fecha de presentaci´}_{on: 13.06.88} k

73_{Titular/es: Uni´}_{on Qu´ımico Farmac´}_{eutica S.A.}

(UQUIFA) Mallorca, 262 Barcelona, ES

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45_{Fecha de anuncio de la concesi´}_{on: 16.05.89} k

72 _{Inventor/es: L´}_{opez Molina, Isidro;}

Palomo Coll, Alberto y Domingo Coto, Antonio

k

46_{Fecha de publicaci´}_{on del folleto de patente:}

16.05.89

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74 _{Agente: Curell Su˜}_{nol, Marcelino}

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54_{T´ıtulo: Procedimiento para la obtenci´}_{on de ciprofloxacina.}

k

57_Resumen:

Procedimiento para la obtenci´on de ciprofloxacina

de fórmula basado en la reacci´fenil)-1,3-butanodiona con el ortoformiato de etilo,on de la 1-(2,4-dicloro-5-fluoro-obteniéndose un éter de enol, que se hace reaccionar con ciclopropilamina, dando una enaminona, cuya ci-clación proporciona un compuesto que se hace reac-cionar con N-etoxicarbonilpiperacina, dando un in-termedio, cuya oxidación conduce a un ácido, cuya hidrólisis alcalina y neutralización proporciona la ci-profloxacina.

Dicha ciprofloxacina es un agente bactericida de alta eficacia frente a bacterias positivas y gram-negativas.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

La invenci´on se refiere a un procedimiento para la obtenci´on de ciprofloxacina, de nombre qu´ımico ´

acido 1 - ciclopropil - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 7 - (1 - piperacinil) - quinolin - 3 - carbox´ılico, de f´ormula I

sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos.

El citado compuesto es un agente bactericida recientemente introducido en terap´eutica en algunos pa´ıses, de alta eficacia tanto frente a las bacterias gram - positivas como gram - negativas.

En la patente española n◦516.921 se describe un procedimiento de obtención del compuesto de fórmula I, en el que a partir del cloruro de 2,4 - dicloro - 5 - fluorobenceno de fórmula II,

se obtiene el compuesto de fórmula I mediante una secuencia de reacciones de siete fases, de las que la primera de ellas consiste en la acilación del malonato de dietilo con el cloruro de ácido de fórmula II en presencia de etóxido de magnesio, preparado “in situ” a partir de etanol anhidro y magnesio metálico. A su vez, se describe la obtención del material de partida de fórmula II, no disponible comercialmente, a partir de la 2,4 - dicloro - 5 - metilanilina mediante otra v´ıa de s´ıntesis de cinco fases.

Con posterioridad, en la patente alemana n◦ 3.435.392 se reivindica un procedimiento de obtención del ácido 2,4 - dicloro - 5 - fluorobenzoico de fórmula III,

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

a partir del 2,4 - diclorofuorobenceno de f´ormula IV,

disponible comercialmente, mediante una secuencia de dos fases consistente en la acilación del compuesto de fórmula IV con cloruro de acetilo y posterior degradación oxidativa de la 2,4 dicloro 5 fluoro -acetofenona resultante para dar el ácido de fórmula III mencionado. La obtención del cloruro de ácido de fórmula II se consigue finalmente por la acción del cloruro de tionilo en una secuencia de tres etapas a partir del 2,4 - diclorofluorobenceno (IV), lo que supone una ruta de s´ıntesis global de diez etapas para la obtención del compuesto de fórmula I a partir del compuesto de fórmula IV.

Pues bien se ha podido establecer ahora un nuevo procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula I que puede representarse según el siguiente esquema de reacciones:

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Esto es, el procedimiento según la invención está caracterizado por comprender las siguientes etapas: a) reacción entre la 1 - (2,4 - dicloro - 5 - fluoro - fenil) - 1,3 - butanodiona de fórmula VI,

y el otorformiato de trietilo en presencia de un exceso de anh´ıdrido acético para dar lugar al éter de enol de fórmula VII,

b) adición de ciclopropilamina a dicho éter de enol, originándose la enaminona de fórmula VIII,

c) ciclación de dicha enamina por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de alto punto de ebullición y en presencia de una base, dando lugar al compuesto de fórmula IX,

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

d) reacción de dicho compuesto de fórmula IX con N - etoxicarbonilpiperacina de fórmula X,

obteni´endose el intermedio de f´ormula XI,

(6)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 y

f) hidrólisis alcalina y neutralización dando lugar al compuesto de fórmula I.

El material de partida de este nuevo procedimiento la 1 - (2 - 4 - dicloro - 5 - fluorofenil) 1,3 - buta-nodiona de fórmula VI, no se halla descrito en la literatura cient´ıfica y se ha obtenido por condensación entre la N - acetil - 2 - pirrolidona y la 2,4 - dicloro - 5 - fluoro - acetofenona, de fórmula V,

en presencia de una base tal como el hidruro sódico, en el seno de un disolvente inerte, tal como el éter et´ılico, de acuerdo con el procedimiento descrito por H. Stetter y W. Steinbeck para la s´ıntesis de la 1 -fenil - 1,3 - butanodiona (Véase Chem. Ber., 103, 1088 - 1094 (1970)).

Alternativamente, la butanodiona de fórmula VI también se ha preparado por acilación del compuesto de fórmula V con un exceso de 2 moles de anh´ıdrido acético en presencia de trifluoruro de boro o de sus complejos con acetato de etilo o ácido acético, según el procedimiento indicado en la literatura (Véase J. Am. Chem. Soc. 75, 5030 (1953)), o bien por condensación de Claisen entre la acetofenona de fórmula V y un exceso de acetato de etilo en presencia de una base tal como el metóxido sódico, el etóxido sódico, el terbutóxido sódico o potásico, el amiduro sódico o el hidruro sódico a temperaturas comprendidas entre -10 y 60◦C. Ambos tipos de procedimientos, no obtante, dieron menores rendimientos que el método citado en el párrafo anterior.

La 2,4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona de fórmula V es un compuesto conocido en la literatura cient´ıfica (Véase Zh. Obshch Khim., 32, 3131 (1962), C.A. 58, 11243 g), y se obtiene por acilación de Friedel -Crafts del 2,4 - diclorofluorobenceno, disponible comercialmente.

El procedimiento objeto de la invención presenta ventajas frente a los métodos dados a conocer en las patentes citadas anteriormente. Es primer lugar, se logra la obtención de un substrato, 1,3 - dicarbon´ılico, susceptible de condensarse con ortoformiato de trietilo, en sólo dos etapas a partir del 2,4 - diclorofluoro-benceno de fórmula IV, mientras que con los procedimientos citados en las patentes anteriores, el objetivo análogo requiere una elaborada secuencia de reacciones de cinco fases. En segundo lugar, el número de etapas necesarias para la obtención de ciprofloxacina (I) a partir del compuesto de fórmula IV se reducer a ocho.

Después el punto de vista industrial, ambos aspectos pueden representar un ahorro energético y de mano de obra, as´ı como una mejora en el rendimiento global de la s´ıntesis. Por otra parte, se evita el empleo de magnesio metálico lo que se traduce en una mayor seguridad y comodidad de fabricación especialmente al trabajar con cantidades de mayor importancia.

Finalmente, todos los reactivos empleados en este nuevo procedimiento cuya protección se solicita puede adquirirse libremente en el mercado, sin que sea preciso la elaboración previa de ninguno de ellos. La primera etapa del procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula I, esto es la con-densación entre la 1 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona, de fórmula VI, y un exceso de ortoformiato de trietilo en presencia de más de dos moles de anh´ıdrido acético por mol de compuesto inicial, tiene lugar a temperaturas comprendidas entre 120◦ y 150◦C, durante un tiempo comprendido entre una y tres horas, de acuerdo con la metodolog´ıa general utilizada en la reacción entre ortoformiatos de alquilo y compuestos 1,3 - dicarbon´ılicos (Véase Methoden Organische Chemische, 4a, Ed., Vol. VII, pág. 49). Tras la evaporación a vac´ıo del material volátil y del exceso de reactivos se otiene el éter de enol de fórmula VII que, sin ultierior purificación, se hace reaccionar con ciclopropilamina (etapa b) a tem-peraturas comprendidas entre 0◦ y 50◦C, en el seno de un disolvente inerte, tal como el etanol, metanol, isopropanol, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, etc., para dar con excelente rendimiento

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la enaminona de f´ormula VIII.

La ciclación del compuesto de la fórmula VIII para obtener el compuesto de fórmula IX (etapa c) se consigue por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de alto punto de ebullición, tal como la N,N - dimetil - formamida, la N,N - dimetilacetamida o el dimetilsulfóxido, en presencia de una base tal como el carbonato potásico, el carbonato sódico, el metóxido sódico, el ter - butóxido potásico o el hidruro sódico, de preferencia el carbonato potásico, a temperaturas comprendidas entre 80 y 180◦C.

La 3 - acetil - 4 - oxo - quinole´ına de fórmula IX se condensa (etapa d) con un exceso de 2 a 4 moles de N - etoxicarbonil - piperacina, de fórmula X, en presencia de un disolvente orgánico de loas mismas caracter´ısticas que los mencionados en el párrafo anterior, a temperaturas comprendidas entre 80 y 150◦C y tiempos de reacción comprendidos entre 2 y 10 horas, lo que permite obtener el intermedio de fórmula XI con excelente rendimiento.

La oxidación (etapa e) del compuesto de fórmula XI se lleva a cabo en agua, o en mezclas de ella con disolventes orgánicos miscibles, tales como el 1,4 - dioxano o el tetrahidrofurano, por la acción de disoluciones acuosas alcalinas de hipohalitos metálicos, tales como el hipoclorito o hipobromito sódico, a temperaturas comprendidas entre -10 y 90◦C.

Finalmente, la hidrólisis del XII en presencia de una disolución acuosa de un hidróxido alcalino, tal como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, permite obtener el compuesto de fórmula I con buen rendimiento. Como disolvente de reacción puede emplearse el agua o sus mezclas con un alcohol de bajo peso molecular. La reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente empleando en un tiempo comprendido entre una y cuatro horas.

Para facilitar la compresión de cuanto antecede, se describen a continuación algunos ejemplos no limitativos del procedimiento de la invención.

Ejemplo 1

Preparaci´on del material de partida: Obtenci´on de 1 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona (VI).

M´etodo A:

En un balón de tres bocas de 500 ml equipado con un embudo de adición, refrigerante de reflujo e inertización con nitrógeno, se introducen 11,8 g (0,295 moles) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral y 80 ml de n - hexano. Se agita diez minutos y se decanta el disolvente. La operación se repite dos veces más con 80 ml de n - hexano cada vez, luego se añaden 100 ml de éter et´ılico absoluto y se decanta de nuevo. Se introducen 230 ml de éter et´ılico absoluto y sobre la suspensión se añaden gota a gota a temperatura ambiente una mezcla de 30,3 g (0,146 moles) de 2,4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona y 18,6 g (0,146 moles) de N - acetil - 2 - pirrolidona. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y a continuación se calienta a reflujo durante tres horas. Se enfr´ıa a -5◦C y se añaden con precaución 65 ml de ácido acético al 30%. La fase etérea se decanta, se lava con 100 ml de una disolución de bicarbonato sódico al 5%, luego con 50 ml de agua y se seca con sulfato sódico anhidro. Tras filtración y evaporación del disolvente se obtiene un residuo que se purifica por destilación a presión reducida. Se recoge la fracción que destila a 118 - 133◦C a 0,15 mm Hg, obteniendo 27,7 g (Rendimiento 76%) de 2,4 - dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona de pureza suficiente para su empleo en las fases siguientes.

M´etodo B:

Una mezcla de 39,4 g (0,19 moles) de 2 - 4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona, 84 g (0,95 moles) de acetato de etilo y 13,6 g (0,19 moles) de etóxido sódico del 95% se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vierte sobre 200 ml de hidróxido sódico al 5% y se extrae dos veces con éter et´ılico (50 ml). La fase etérea se extrae con 30 ml de hidróxido sódico al 5%. Las fases acuosas reunidas se acidifican con ácido clorh´ıdrico al 10% y se extraen tres veces con éter et´ılico (100 ml). La fase etérea se seca con sulfato sódico anhidro se filtra y se evapora a sequedad proporcionando 28,9 g (Rendimiento 61%) de la butanodiona de fórmula VI.

Ejemplo 2

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En un balón de tres bocas equipado para destilación se introducen 27,4 g (0,11 moles) de 1 (2,4 -dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona, 23,7 g (0,16) moles de ortoformiato de trietilo y 27,5 g (0,25 moles) de anh´ıdrido acético. La mezcla se calienta lentamente, destilando simultáneamente los productos de reacción volátiles, hasta que la temperatura interna alcance los 140◦C. Se mantiene esta temperatura durante dos horas tras de lo cual se deja enfriar y se destilan los componentes volátiles residuales a 95 -100◦C y 2 - 3 mm Hg. Se obtiene de este modo 33,5 g de un residuo crudo que corresponde al compuesto del t´ıtulo, utilizable en la siguiente fase sin purificación alguna (Rendimiento 99,8%).

Ejemplo 3

Obtención de 4 - (ciclopropilamino) - 3 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorobenzoil) - 3 - buten - 2 - ona (VIII). Sobre una disolución enfriada a 0◦C de 33,5 g (0,11 moles) de 3 (2,4 dicloro 5 fluorobencoil) -4 - etoxi - 3 - buten - 2 - ona cruda en 100 ml de etanol absoluto se añaden gota a gota y con agitación, 6,3 g (0,11 moles) de ciclopropilamina de modo que la temperatura no sobrepase los 20◦C. Terminada la adición se forman un abundante precipitado. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, tras de lo cual se añaden lentamente 80 ml de agua y se enfr´ıa a 0◦C. Se filtra y el sólido se lava con 30 ml de una mezcla a partes iguales de etanol y agua. Se obtienen 32 g del compuesto VIII (Rendimiento 92%).

Ejemplo 4

Obtención de 3 - acetil - 1 - ciclopropil - 7 - cloro - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinole´ına (IX). Sobre una disolución de 31,6 g (0,1 mol) del compuesto VIII en 80 ml de dimetilformamida anhidra se añaden 15,5 g (0,11 moles) de carbonato potásico anhidro. La mezcla se agita y se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se elimina por destilación a presión reducida y, a continuación, se añaden 200 ml de agua. El precipitado se separa por filtración, se lava dos veces con 50 ml de agua y se seca a 80◦C con vac´ıo. Se obtienen 25,5 g del compuesto IX (Rendimiento 91%).

Ejemplo 5

Obtenci´on de 3 - acetil - 1 - ciclopropil - 7 - (4 - etoxicarbonil - 1 - piperacinil) - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinole´ına (XI).

Sobre una suspensión de 25,2 g (0,09 moles) del intermedio IX en 110 ml de N,N - dimetilacetamida se añaden 45,8 g (0,29 moles) de N - etoxicarbonilpiperacina (X). La mezcla se calienta a 140◦C y se mantiene a esta temperatura durante 5 horas. Se enfr´ıa y se vierte sobre 400 ml de agua. La suspensión se lleva a pH = 2 con ácido clorh´ıdrico al 15% y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se filtra, se lava con agua hasta neutralidad y se seca. Se obtiene 34,1 g del compuesto XI en bruto (Rendimiento 94,5%) que se utiliza en la siguiente fase del proceso sin posterior purificación. Ejemplo 6

Obtenci´on del ´acido 1 ciclopropil 7 (4 etoxicarbonil 1 piperacinil) 6 fluoro 1,4 dihidro -4 - oxoquinolin - 3 - carbox´ılico (XII).

En un matraz de tres bocas de 500 ml, provisto de agitación mecánica, termómetro y embudo de adición, se disuelven 28 g (0,7 moles) de hidróxido sódico en 160 ml de agua. Se enfr´ıa a -5◦C y, a través del embudo de adición, se añaden 44 g (0,275 moles) de bromo de modo que la temperatura no sobrepase los 0◦C. A continuación se introducen 32,5 g (0,081 moles) del intermedio XI en pequeñas porciones y manteniendo la temperatura entre 0 y 5◦C. Se añaden 125 ml de 1,4 - dioxano y se agita a la misma temperatura hasta completa desaparición del material de partida mediante análisis cromatográfico en capa fina. Se añaden entonces 50 ml de una disolución acuosa de sulfito sódico al 10%. La mezcla se enfr´ıa a 5◦C y se lleva a pH ácido con ácido clorh´ıdrico al 15%. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca a 80◦C al vac´ıo. Se obtienen 29,1 g del ácido XII en forma de sólido blanco - amarillento de punto de fusión 306-310◦C con disposición (Rendimiento 89%).

Ejemplo 7

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- carbox´ılico (I) (Ciprofloxacina).

Se disuelven 14,4 g (0,257 moles) de hidróxido potásico 90% en 350 ml de agua. Sobre esta disolución se añaden 25,9 g (0,064 moles) del ácido XII obteniéndose una suspensión correspondiente de sal potásica. La mezcla se agita y se calienta lentamente, con lo que la sal se divuelve. La disolución resultante se mantiene a reflujo durante 4 horas. Se deja enfriar y la disolución se agita media hora con 5 g de carbón decolorante. Se filtra y sobre el filtrado se añaden 400 ml de ácido clorh´ıdrico 1N. La disolución opa-lescente se clarifica por filtración y se lleva a pH = 7.2 por adición de hidróxido amónico al 10%. El precipitado obtenido se filtra y se seca a 80◦C al vac´ıo. Se obtienen 19,1 g de ciprofloxacina (I) en forma de sólido blanco de punto de fusión 254 - 258◦C con descomposición (Rendimiento 89%).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la obtención de ciprofloxacina, de nombre qu´ımico ácido 1 ciclopropil 6 -fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 7 - (1 - piperacinil) - quinolin - 3 - carbox´ılico de fórmula I.

sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, caracterizado por com-prender las siguientes etapas:

a) reacci´on entre la 1 - (2,5 - dicloro - 5 - fluoro -fenil) - 1,3 - butanodiona de f´ormula VI.

y el otorformiato de trietilo, en presencia de un exceso de anh´ıdrido acético para dar lugar al éter de enol de fórmula VII.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

c) ciclación de dicha enaminona por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de alto punto de ebullición y en presencia de una base, dando lugar al compuesto de fórmula IX,

d) reacción de dicho compuesto de fórmula IX con N - etoxicarbonilpiperacina de fórmula X

(12)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

e) oxidación de dicho intermedio en medio alcalino, obteniéndose el correspondiente ácido de fórmula XII

y

f) hidrólisis alcalina y neutralización dando lugar al compuesto de fórmula I.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula VI se prepara a partir de la 2,4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona de fórmula V

por condensaci´on con un exceso de 3 a 6 moles de acetato de etilo en presencia de una base.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha base presente en la con-densación, es seleccionada dentro del grupo consistente en el metóxido sódico, el etóxido sódico, el ter -butóxido sódico, el ter - butóxido potásico, el hidruro sódico y el amiduro sódico.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula VI se prepara a partir de la acetofenona de fórmula V por reacción con un exceso de anh´ıdrido acético en presencia de trifluoruro de boro o de sus complejos con acetato de etilo o ácido acético.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula VI se prepara a partir de la acetofenona de fórmula V, por condensación con N - acetil - 2 - pirrolidona en pre-sencia de dos moles de hidruro sódico en el seno de un disolvente inerte, y a temperaturas comprendidas

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 entre 10◦ y 60◦C.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho disolvente es seleccionado dentro del grupo consistente en el éter et´ılico, el 1,4 - dioxano y el tetrahidrofurano.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de la etapa a) tiene lugar a temperaturas comprendidas entre 120◦ y 150◦C, con simultánea destilación de los productos de reacción volátiles, y con el empleo de dos a cuatro moles de anh´ıdrido acético por mol de compuesto de fórmula VI.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 7, caracterizado porque la reacción de la etapa b) se realiza a temperaturas comprendidas entre 0 y 50◦C, en el seno de un disolvente orgánico inerte.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho disolvente orgánico inerte es seleccionado dentro del grupo consistente en el etanol, el metanol, el isopropanol, el cloruro de metileno, el cloroformo, el benceno y el tolueno.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 7, 8 ó 9, caracterizado porque la ciclación de la etapa c) tiene lugar por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de constante dieléctrica elevada y alto punto de ebullición y a temperatura comprendidas entre 80◦y 180◦C.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha base es seleccionada dentro del grupo consistente en el carbonato potásico, el carbonato sódico, el metóxido sódico, el ter - butóxido sódico y el hidruro sódico.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 7 a 11, caracterizado porque la reacción de la etapa d) se lleva a cabo empleando un exceso de dos a cuatro moles del compuesto de fórmula X, en el seno de un disolvente orgánico de constante dieléctrica elevada y alto punto de ebullición y a temperaturas comprendidas entre 80 y 150◦C.

13. Procedimiento según las reivindicaciones 10 ó 12, caracterizada porque dicho disolvente orgánico es seleccionado dentro del grupo consistente en el N,N - dimetilformamida, la N,N - dimetilacetamida y el dimetilsulfóxido.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 7 a 13, caracterizado porque la oxidación de la etapa e) se realiza en medio acuoso alcalino o sus mezclas con disolventes orgánicos miscibles con agua, por la acción de un hipohalito alcalino.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque dichos disolventes orgánicos son el 1,4 - dioxano o el tetrahidrofurano y dicho hipohalito alcalino es el hipoclorito o el hipobromito sódico. 16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 7 a 15, caracterizado porque la hidrólisis de la etapa f) tiene lugar en medio acuoso o en mezclas de agua con un alcohol de bajo peso molecular, a la temperatura de reflujo del disolvente elegido y en presencia de un hidróxido alcalino.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho hidróxilo alcalino es el hidróxido sódico o el hidróxido potásico.