Revisiones sistemátiCas y meta-análisis
Juan Fernandez Martín, Pedro Beneyto Martín
1. Revisión sistemática de la evidencia científica a) Fases de una revisión sistemática
b) Revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane
2. el meta-análisis
a) Definición y objetivos del meta-análisis b) etapas del meta-análisis
c) Búsqueda de la información
d) selección de estudios. Criterios de inclusión e) evaluación de la calidad de las publicaciones f) Características del meta-análisis cuantitativo g) métodos de meta-análisis
h) análisis de la heterogeneidad
i) Programas informáticos para realizar meta-análisis j) la relevancia clínica y sanitaria del meta-análisis
1. RevisiÓn sistemátiCa De la eviDenCia CientÍFiCa
El número de publicaciones científicas ha aumen-tado enormemente durante estos años y los medios electrónicos han facilitado mucho su difusión. Como consecuencia, es imposible que un profesional sani-tario se mantenga al día de todo lo que se publica en su campo. Por otra parte, a veces los resultados de varios estudios realizados sobre el mismo tema no son consistentes. Es por ello que surge la necesidad de realizar revisiones críticas y sistematizar los ha-llazgos de los trabajos científicos que se van publi-cando con el doble objetivo de asegurar la validez de sus resultados y su utilización en la práctica clínica. La evidencia en ciencias de la vida se basa funda-mentalmente en la información disponible a partir de estudios científicos, pero aplicados en un contexto
concreto por profesionales con experiencia (Martín Moreno JM). Para ello, es necesario:
– Buscar activamente las fuentes de información relevantes al problema.
– Disponer de un sistema de recogida, almacena-miento y recuperación del conocialmacena-miento existente.
– Valorar los estudios recuperados con una meto-dología adecuada.
Las revisiones «tradicionales» sobre la evidencia acumulada en un tema concreto suelen ser realiza-das por expertos en el tema, muchas veces por en-cargo de una revista científica. El experto decide qué trabajos y que resultados son los más relevantes, pero no utiliza una metodología científica formal, y por lo tanto su valor es limitado. Por el contrario, la llama-da «revisión sistemática de la evidencia científica» si se basa en un método científico y aporta resulta-dos más relevantes. Son «estudios pormenorizaresulta-dos, selectivos y críticos que tratan de analizar e integrar la información esencial de los estudios primarios de investigación sobre un problema de salud específico, en una perspectiva de síntesis unitaria de conjunto» (Goodman C, citado por Martín Moreno JM). Siguen una metodología estructurada, explícita y sistemática en la valoración, selección de estudios, y en la sínte-sis de los resultados.
a) Fases de una revisión sistemática
Para asegurar la calidad del proceso de revisión, es necesario contar con un equipo multidisciplinar formado por clínicos, epidemiólogos, bioestadís-ticos, documentalistas, etc. Se trata de un proyecto complejo, y conviene establecer un protocolo que fije los antecedentes del tema, los objetivos busca-dos, los criterios de la búsqueda de estudios, las va-riables de interés, los métodos de selección de tra-bajos, el cronograma e incluso el el presupuesto, si fuera necesario. Las fases de una revisión sistemática se señalan en la tabla I.
Finalmente, es necesario realizar un esfuerzo para divulgar las conclusiones y recomendaciones entre los profesionales sanitarios, ya que en ocasiones, por distintas razones, los clínicos no dan el valor que merecen a las revisiones sistemáticas, ni aplican los resultados de este tipo de estudios.
ejemplo 17.1
Un ejemplo clásico de cómo la medicina basada en la evidencia y las revisiones sistemáticas han variado pautas tradicio-nalmente muy extendidas de comporta-miento clínico dentro del campo oftal-mológico es el uso del parche ocular en el tratamiento de los defectos epiteliales traumáticos. Desde tiempo inmemorial se había aducido que la oclusión, al im-pedir el parpadeo, mejoraba la cicatriza-ción epitelial y disminuía los síntomas. Pero lo que parece sentido común y los hechos experimentales a veces muestran discordancias importantes. Una revisión sistemática realizada por DA Anderson encuentra cinco ensayos clínicos que evalúan si en realidad esto es cierto. Los resultados muestran que el parche
en realidad no mejora la rapidez ni la calidad de la cicatrización de la úlcera respecto al tratamiento con cicloplegia y antibiótico. En úlceras más grandes, el tiempo de curación sí es ligeramente ma-yor, pero el resultado final es el mismo. El cumplimiento terapeútico, en cambio, es mejor en pacientes sin parche. El parche tampoco reduce el dolor o los síntomas nocturnos y de hecho en el estudio que tenía más pacientes el dolor era mayor en el grupo de pacientes con parche. La disminución del dolor se asociaba en cambio al uso de lentes de contacto o al empleo de AINEs.
b) Revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane
La medicina basada en la evidencia es la utiliza-ción consciente, explícita y juiciosa de la mejor evi-dencia clínica disponible para tomar decisiones so-bre el cuidado de los pacientes. Para ello es necesario consultar la mejor evidencia científica disponible so-bre un tema determinado. Las revisiones sistemáticas de la literatura permiten actualizarse en un tema con-creto, sin tener que invertir demasiado tiempo, pero, ¿cómo decidir a su vez si una revisión sistemática es de calidad? Hay que tener en cuenta que cada vez se publican más revisiones sistemáticas y meta-análisis. Por ello, se desarrolló la Colaboración Cochrane, que tiene como objetivo preparar revisiones sistemáticas de calidad, difundirlas y mantenerlas actualizadas. La colaboración ha desarrollado la llamada Cochra-ne Library, que ofrece información muy fiable sobre intervenciones sanitarias (http://www.thecochrane-library.com/view/0/index.html). Desde el año 2003, gracias a una subscripción de Ministerio de Sanidad, se puede acceder a la versión en español, la Biblio-taBla i. Fases De una RevisiÓn sistemátiCa
1. Identificación del problema de salud sobre el que se plantea alguna duda 2. Formulación del problema de manera clara y precisa
3. Especificación de los criterios de inclusión y exclusión de los estudios 4. Plan de búsqueda de la evidencia científica
5. Selección y obtención de los trabajos científicos 6. Valoración crítica de la calidad de los estudios
7. Combinación de los resultados cuando sea posible, incluyendo meta-análisis 8. Interpretación de los resultados y conclusiones
teca Cochrane Plus (http://www.bibliotecacochrane. com). Esta versión facilita la difusión de las revisiones entre los profesionales y pacientes de habla hispana.
Las principales bases de datos que incluye la bi-blioteca Cochrane son las siguientes:
– La Cochrane Database of Systemic Reviews (CDSR) (La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas).
– La Database of Abstracts of Reviews of Effecti-veness (DARE) (La Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectividad).
– La Cochrane Controlled Trials Register (CCTR) (El Registro Central Cochrane de Ensayos Controla-dos).
– La Cochrane Review Methodology Database (CRMD) (La Base de Datos Cochrane de Revisiones de Metodología).
ejemplo 17.2
La Colaboración Cochrane tiene una división propia en el campo de la of-talmología y numerosas revisiones sis-temáticas que muestran la evidencia acumulada acerca de puntos dudosos o tratamientos emergentes (http://eyes. cochrane.org/our-reviews). Un ejemplo reciente, publicado en enero de 2013, nos ofrece un panorama muy caracte-rístico acerca de una terapia nueva, en este caso el uso de anti-VEG para el tra-tamiento del edema macular secundario a la oclusión de rama venosa en la reti-na. El panorama en estos casos muchas veces es confuso y el clínico se pregunta cuando existe suficiente evidencia para poder utilizarlo en sus pacientes. La re-visión de la Cochrane indica que solo existen dos ensayos clínicos aleatoriza-dos al respecto (uno estadounidense y otro italiano), ambos con un seguimien-to de un año. El uso repetido de ranibi-zumab en el tratamiento de la oclusión de vena no isquémica puede mejorar el curso clínico de la enfermedad y la agu-deza visual a los 6 y 12 meses, pero no existe una pauta definida de tratamiento (no se conoce cual debe ser el número de dosis o si debe ser empleado combi-nado con tratamiento láser) ni los resul-tados a largo plazo. Los autores refieren que existen en curso estudios más
com-pletos que deberían arrojar evidencia acerca de estos puntos. Con estos datos, el clínico puede tomar una decisión te-niendo en su poder toda la información disponible.
2. el meta-análisis
a) Definición y objetivos del meta-análisis
El meta-análisis es una técnica que permite agru-par y cuantificar la información contenida en varios estudios científicos. Utiliza los mismos pasos que la revisión sistemática, pero añade la combinación estadística de los resultados cuantitativos de los es-tudios revisados. La metodología del meta-análisis comenzó a desarrollarse en los años 60. DerSimo-nian y Laird (1986) lo definieron como «el análisis estadístico de una colección de resultados analíticos con el propósito de integrar los hallazgos». Este mé-todo utiliza generalmente como datos de origen los resultados estadísticos de estudios previos, de forma que es en realidad un análisis de un análisis estadís-tico (meta-análisis).
Los objetivos del meta-análisis son los siguientes (Delgado Rodríguez, Llorca Díaz):
1. Revisar la consistencia entre distintos estudios que analizan las mismas variables.
2. Obtener un mejor estimador global de la rela-ción entre las variables que se analizan.
3. Identificar los subgrupos particularmente sus-ceptibles de la variable exposición que se estudia.
4. Valorar la calidad de la metodología empleada en cada uno de los estudios revisados.
b) etapas del meta-análisis
El meta-análisis debe comenzar fijando la pre-gunta concreta sobre la que se quiere obtener la
in-formación. Posteriormente se realizará una búsque-da bibliográfica, en la que se fijan los criterios de inclusión y exclusión (sujeto o situación sanitaria a estudiar, tipo de estudio, control utilizado, resulta-do o efecto a estudiar), y se valora la calidad de los trabajos. Más adelante se recopilan los datos y se efectúa un análisis de heterogeneidad. Después se procede a la combinación de los efectos, ofreciendo una representación gráfica y medidas de heteroge-neidad. Finalmente, se practica un análisis de sen-sibilidad y se obtienen conclusiones y recomenda-ciones.
c) Búsqueda de la información
Es equivalente a la selección de la población de estudio de un estudio epidemiológico convencio-nal. La población de referencia de un meta-análisis la componen todos los estudios realizados sobre un tema concreto. Originalmente el meta-análisis se aplicaba sobre todo en ensayos clínicos, pero ac-tualmente también se utiliza para analizar estudios observacionales. Estos últimos están más sometidos a sesgos y variabilidad que los ensayos clínicos, aun-que son más útiles para analizar hipótesis etiológi-cas. La información se busca a veces entre todos los estudios disponibles, estén publicados o no, pero es más frecuente acudir sólo a los trabajos publicados. Por otra parte, los meta-análisis pueden utilizar las bases de datos originales de los estudios. Esta aproxi-mación permite el análisis de exposiciones poco fre-cuentes, y facilita aclarar las relaciones de confusión e interacción. Sin embargo, no siempre las bases ori-ginales están disponibles.
La información se puede buscar:
– A partir de fuentes informales: libros, archivos personales, expertos, congresos, etc.
– Fuentes primarias: revistas de la especialidad. – Fuentes secundarias; bases de datos auto-matizadas. Estas últimas son la principal fuente de información. Las más importantes son: MEDLINE, EMBASE, SCISEARCH, Science Citation Index, y CO-CHRANE.
La facilidad para localizar artículos publicados en revistas (especialmente las indexadas), puede ori-ginar el llamado sesgo de publicación. Supone que los resultados publicados difieren de los resultados encontrados en el conjunto de estudios realizados. El sesgo de publicación, en qué consiste y cómo pode-mos combatirlo es un tema que se trata en el capítulo 24.
d) selección de estudios
Para minimizar el riesgo del sesgo de selección, es necesario establecer criterios de inclusión antes de comenzar a revisar los estudios. Los criterios más utilizados son los siguientes:
Idioma. La mayoría de los trabajos se publican en
inglés, y es el idioma de las mejores revistas cien-tíficas, así que debe contemplarse siempre. Lógica-mente, en nuestro medio debe incluirse también el español, lo que hará que el resultado sea más repre-sentativo para nuestro país. Se pueden incluir otros idiomas si se considera pertinente, y los autores los conocen.
Tipo de diseño. Entre los ensayos clínicos suelen
seleccionarse solo aquellos aleatorizados, mientras que en los estudios observacionales no se suelen incluir los estudios ecológicos, por el problema que plantea la llamada falacia ecológica (Como los gru-pos de estudio no son totalmente homogéneos con respecto al estado de exposición, no es correcto ex-trapolar datos de la población al individuo. Ver capí-tulo 23).
Tipo de publicación. Suelen seleccionarse
sola-mente los artículos originales.
Calidad de la publicación. Se revisa a continuación.
Por otra parte, es conveniente que la selección la realicen varios revisores, de forma ciega o enmasca-rada (sin conocer la revista, autores, etc.).
e) evaluación de la calidad de las publicaciones Los estudios bien planteados y ejecutados reducen los sesgos y obtienen estimaciones precisas del efec-to en estudio. El investigador que realice la selección debe desconocer algunos aspectos de los trabajos: el nombre de los autores, la institución, y el resultado de la asociación estudiada. El prestigio de los autores originales puede crear prejuicios y originar sesgos. En la práctica no siempre es posible ocultar el origen de los trabajos, o bien el revisor es capaz de deducir-los por el contexto de la investigación. Para evaluar la calidad de los trabajos seleccionados es necesa-rio elaborar un cuestionanecesa-rio y seguir una estrategia bien definida. De esta forma se evitará el sesgo de inclusión, y se garantizará la reproductibilidad intra e interobservador. No existen cuestionarios ideales para ser aplicados en cualquier situación por lo que tendrán que desarrollarse para cada estudio concreto, basándose en las directrices de calidad para ensayos clínicos y estudios observacionales. El cuestionario
permite evaluar de forma más estructurada la calidad de los trabajos, eliminando aquellos que no alcanzan un determinado nivel y pueden estar sujetos a sesgos importantes. Otra opción es asignar un valor a la ca-lidad del trabajo para poder ponderar luego su peso en el análisis. Se utilizan instrumentos que permiten asignar puntuaciones a los estudios para que de esta manera los mejores trabajos tengan más peso en el resultado final. La revisión cualitativa deberá tener en cuenta aspectos como el diseño del estudio, el control de sesgos, la metodología estadística empleada, etc. f) Características del meta-análisis cuantitativo
Existen dos posibilidades: combinar los resultados publicados en los trabajos originales, o bien combi-nar las bases de datos. En este último caso, el análi-sis estadístico es convencional, solo que tomando la muestra de todos los trabajos estudiados.
La aplicación de técnicas estadísticas en el meta-análisis tiene varias peculiaridades:
– Se puede elegir un modelo de efectos fijos, que supone que el efecto producido por la exposición es constante a lo largo de los distintos estudios, o bien un modelo de efectos aleatorios. En el modelo de efectos fijos, se asume que los estudios estiman un único tamaño del efecto poblacional, y la variabili-dad de los resultados se debe al error del muestreo aleatorio. Dicha variabilidad se cuantifica estimando la varianza intra-estudio. Por su parte, en el modelo de efectos aleatorios se asume que los estudios esti-man una distribución normal de tamaños del efecto en la población. Por ello, contempla la variabilidad intra-estudio y la inter-estudio.
– Los sucesivos estudios sobre un tema concreto en realidad no son independientes, ya que se van di-señando según se van conociendo los resultados de los estudios previos.
– Al aumentar el número de estudios incluidos en el meta-análisis, sube la probabilidad de encontrar resultados estadísticamente significativos. Algunos autores recomiendan establecer el nivel de significa-ción en el 1%, pero se suele utilizar el 5% habitual. g) métodos de meta-análisis
Métodos para variables dicotómicas
el método de mantel-Haenszel es uno de los más utilizados en los meta-análisis de ensayos clínicos
controlados y aleatorizados (modelo de efectos fijos). El estimador combinado en este método es la media ponderada por el tamaño muestral de los tamaños del efecto de cada estudio incluido en la revisión. Este método es consistente si los estudios individua-les tienen pocos sujetos. Este procedimiento se re-comienda para los estudios experimentales, ya que trabaja con los datos crudos. El diseño debe utilizar técnicas que eliminen el sesgo de confusión.
el método de Peto es una modificación del ante-rior, útil para combinar OR (modelo de efectos fijos). Presenta limitaciones cuando existe un desequilibrio importante entre los grupos de tratamiento a compa-rar, y si el valor de las OR se aleja del valor nulo (1). Métodos para variables continuas
el método de Wolf permite combinar tanto tama-ños de efecto derivados de medidas dicotómicas (RR, OR), como de medidas continuas (diferencia de me-dias). El estimador combinado por el método de Wolf es una media ponderada por la inversa de la varianza de los tamaños del efecto de cada uno de los estu-dios incluidos en la revisión sistemática (modelo de efectos fijos).
el método de Dersimonian-laird ofrece una me-dida combinada del efecto de forma similar al mé-todo de Wolf, pero el peso con el que contribuye cada estudio incorpora la variabilidad intra-estudio y la variabilidad entre estudios (modelo de efectos aleatorios).
Metaanálisis acumulado
El meta-análisis acumulado consiste en ir presen-tando los resultados del estimador resumen (riesgo relativo, OR, etc), y su intervalo de confianza, des-pués de añadir los datos de cada estudio, uno por uno. Normalmente se van incluyendo según su orden de publicación. Permite valorar la contribución de cada estudio sobre el grado de evidencia disponible en ese momento.
h) análisis de la heterogeneidad
El concepto de heterogeneidad se refiere a la va-riabilidad que presentan los estudios realizados a lo largo del tiempo, en lugares diferentes y en poblacio-nes que pueden tener características particulares. Por
ello, todo meta-análisis tiene que realizar un análisis de la heterogeneidad. Su objetivo es determinar si los tamaños del efecto integrados en el meta-análisis son homogéneos entre si (difieren sólo por el error de muestreo aleatorio), o si existe más heterogenei-dad entre ellos que la explicada por el azar. Pueden adoptarse distintas estrategias: análisis estratificado, metarregresión, meta-análisis acumulado, análisis de influencia y análisis de sensibilidad. Existe una prue-ba, Q de Dersimonian and Laird, que se utiliza para comprobar la existencia de heterogeneidad. Es relati-vamente fácil de aplicar, aunque presenta baja poten-cia. Ésta y otras pruebas pueden complementarse con alguna representación gráfica que permita revisar la variabilidad entre estudios. Las dos representaciones más usuales son la de Galbraith (utilizable en cual-quier tipo de estudio) y la de L’Abbe, válida para en-sayos clínicos. El primero representa la precisión de cada estudio utilizando el inverso del error estándar, frente al efecto estandarizado. Además muestra la lí-nea de regresión ajustada a estos puntos y una banda de confianza. Por su parte, el gráfico de L’Abbe repre-senta la tasa de eventos del grupo tratamiento frente a la tasa del grupo control. Este gráfico sólo es válido cuando la variable respuesta es binaria. La interpre-tación de los estudios de heterogeneidad requiere ex-periencia en clínica, epidemiología y metodología de la investigación.
ejemplo 17.3
En un trabajo publicado en nuestro país, se realiza una revisión sistemática y pos-terior meta-análisis acerca del grado de hiperemia conjuntival que se produce con el uso de la combinación fija de la-tanoprost/timolol en el tratamiento del
glaucoma con respecto a otras formas de tratamiento. Los resultados son expresa-dos así (fig. 1):
Vemos como se muestran los 8 ensayos clínicos que los autores encontraron que comparaban latanoprost/timolol con dis-tintas opciones terapéuticas. La heteroge-neidad de los estudios fue moderada (Q: 14,64; df=7; p=0,041; I2= 52,2%) por lo que se utilizó el modelo de efectos alea-torios. En el gráfico vemos que todos los estudios excepto el primero muestran un OR inferior a 1 y se expresan junto con sus correspondientes intervalos de con-fianza. La OR final fue de 0,47 (IC 95%: 0,24-0,90); p = 0,024. El cálculo final muestra que el uso de latanoprost/timo-lol se asocia con una disminución signifi-cativa de la aparición de hiperemia con-juntival del 53% (IC 95%: 10%-76%) frente a otras opciones de tratamiento en el manejo del glaucoma.
i) Programas informáticos para realizar meta-análisis
Existen distintos programas estadísticos específi-cos para este fin. Algunos de ellos son de pago (Com-prehensive Meta-Analysis, ClinTools). El paquete es-tadístico «R» dispone de un módulo específico para metaanálisis, llamado Metafor. (http://www.metafor-project.org/doku.php). Para Excel, está disponible el módulo Mix 2.0 (http://www.meta-analysis-made-easy.com/)
Y en Internet se pueden encontrar macros diseña-das para el conocido programa SPSS.
(http://mason.gmu.edu/~dwilsonb/ma.html). Uno de los programas más interesantes es Epidat 3.1 y 4.0. Este software surge de un proyecto de la Dirección Xeral de Saúde Pública de la Xunta de Galicia, en co-laboración con la Organización Panamericana de la Salud (OPS). Se trata de un programa de distribución libre. Está disponible en los enlaces siguientes:
http://www.sergas.es/MostrarContidos_N3_T01. aspx?IdPaxina=62715
http://www.sergas.es/MostrarContidos_N3_T01. aspx?IdPaxina=62714
En Internet hay otro programa gratuito disponible para estos cálculos, el Metastat.
http://echo.edres.org:8080/meta/metastat.htm. Por su parte, el programa RevMan (Review Manager), desarrollado por la Colaboración Cochrane, está di-señado para realizar revisiones sistemáticas. (http:// ims.cochrane.org/revman)
j) la relevancia clínica y sanitaria del meta-análisis Como en todos los estudios, aunque el resultado de un meta-análisis sea estadísticamente significativo, eso no quiere decir que sea clínicamente relevante, depen-derá de la magnitud del efecto global (ver capítulo 23, donde se trata acerca de la interpretación de los dos). La decisión acerca de la relevancia de los resulta-dos debe ser tomada por el equipo de expertos en me-todología, y en la clínica de la enfermedad en cuestión.
BiBlioGRaFÍa
1. Bonfill Cosp X, Urrutia Cuchí G, Pardo Pardo J. Las revisio-nes sistemáticas desde la colaboración Cochrane. En: Ro-dríguez Martín JL, Tobías Garcés A, Seoane Pillado T. Revi-siones sistemáticas en lsa ciencias de la vida. El concepto de salud a través de la síntesis de la evidencia científica. Fundación para la Investigación Sanitaria en Castilla-La Mancha. Toledo 2006.
2. Delgado Rodríguez M, Llorca Díaz J. Metaanálisis. En: Pié-drola Gil. Medicina Preventiva y Salud Pública. 10ª edi-ción. Ed Masson. Barcelona 2001.
3. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials 7:177-188 (1986).
4. Goldberg M. Los sesgos en epidemiología. En: Goldberg M etl al. La epidemiología sin esfuerzo. Ediciones Díaz de Santos. Madrid 1994.
5. Goodman C. Literature searching and evidence interpre-tation for assessing health care practices.. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. Stoc-kholm 1996.
6. Martín Moreno JM. Qué es una revisión sistemática de la evidencia científica. En: Rodríguez Martín JL, Tobías Gar-cés A, Seoane Pillado T. Revisiones sistemáticas en lsa ciencias de la vida. El concepto de salud a través de la síntesis de la evidencia científica. Fundación para la Inves-tigación Sanitaria en Castilla-La Mancha. Toledo 2006. 7. Meta-análisis. Servicio Gallego de Salud (Sergas).
Disponi-ble en: http://dxsp.sergas.es/ApliEdatos/Epidat/Ayuda/11-Ayuda%20Meta-an%E1lisis.pdf
8. Metaanálisis. Hospital Carlos Haya. Disponible en: http:// www.google.es/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&sourc e=web&cd=10&ved=0CIUBEBYwCQ&url=http%3A%2F %2Fwww.carloshaya.net%2Fbiblioteca%2Fcontenidos%2 Fdocs%2Fmetaanal.doc&ei=FJIPUZSeOfKr0AW06YGIBg &usg=AFQjCNFmdDdV8U25jNXf6yprA5fRhoTlJQ&sig2= edQj_pewHpEDzzjbc00T0Q&bvm=bv.41867550,d.d2k 9. Manterota C, Astudillo P, Arias E, Claro N. Revisiones
siste-máticas de la literatura. Qué se debe saber acerca de ellas. Cirugía Española 2011. Disponible en: http://www.scien-cedirect.com/science/article/pii/S0009739X11003307 10. Muir Gray JA. Atención sanitaria basada en la evidencia.
Churchill Livigstone. Madrid 1997.
11. Riegelman K, Hirsch R. Cómo estudiar un estudio y pro-bar una prueba. Lectura crítica de la literatura médica. Organización Panamericana de la Salud. Washington DC 1992.
12. Cruz Ripoll J. Software para metanálisis. En: comprensión lectora basada en evidencias. Disponible en: http://clbe. wordpress.com/2011/10/16/software-para-metanalisis/ 13. Anderson DF. Corneal abrasión and recurrent erosion.
En Wormald R, Smeeth L, Henshaw K. Evidence-based Ophthalmology. BMJ Publishing Group, Londres 2004. 14. Mitry D, Bunce C, Charteris. Anti-vascular endothelial
growth factor for macular oedema secondary to branch retinal vein occlusion. En Cochrane Sumaries. Cochra-ne Colaboration, 2013. http://summaries.cochraCochra-ne.org/ CD009510/anti-vascular-endothelial-growth-factor-for- macular-oedema-secondary-to-branch-retinal-vein-occlu-sion
15. Wormald R, Evans J, Smeeth L, Henshaw K. Terapia foto-dinámica para la degeneración macular neovascular senil (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Dis-ponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
16. Vinuesa-Silva J.M, Vinuesa-Silva I, Pinazo-Durán M.D, Soto-Álvarez J, Delgado-Ortega L, Díaz-Cerezo S. Arch Soc Esp Oftalmol 2009, 84: 199-208. Desarrollo de hipe-remia conjuntival tras el empleo de la combinación fija de latanoprost/timolol: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos publicados.
