PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA
N´umero de publicaci´on:
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51Int. Cl.7:
A61K 7/16
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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86 N´umero de solicitud europea: 95940868.3 k
86 Fecha de presentaci´on: 30.11.1995 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 796 082 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 24.09.1997
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54 T´ıtulo: Composiciones orales que contienen compuestos estannosos estabilizados.
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30 Prioridad: 06.12.1994 US 350309 k
73 Titular/es: Colgate-Palmolive Company 300 Park Avenue
New York, N.Y. 10022-7499, US
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.03.2002
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72 Inventor/es: Prencipe, Michael; Burke, Michael;
Patel, Suryakant y Miller, Julie A.
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.03.2002
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74 Agente: Elzaburu M´arquez, Alberto
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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DESCRIPCION
Composiciones orales que contienen compues-tos estannosos estabilizados.
Esta invenci´on se refiere a composiciones acuo-sas para el cuidado de la boca que contienen com-puestos estannosos que tienen estabilidad incre-mentada de los iones estannosos. En particular, esta invenci´on se refiere a composiciones que con-tienen compuestos estannosos estabilizados con una combinaci´on de una sal pirofosfato soluble en agua y un compuesto ´acido org´anico. Las com-posiciones de la invenci´on son particularmente ´
utiles en forma de pasta dentr´ıfica acuosa, colu-torio acuoso y composiciones de geles acuosos que exhiben mayor actividad antisarro y antiplaca. T´ecnica anterior
En la t´ecnica anterior ha habido muchas pro-puestas para incorporar compuestos estannosos en productos para el cuidado de la salud bucal, con el fin de conseguir beneficios cl´ınicos particu-lares, como prevenci´on de la caries, control de la placa y reducci´on de la gingivitis. Al asociarse con agua o saliva, estos compuestos estannosos li-beran iones estannosos que son activos contra las bacterias y proporcionan los beneficios deseados.
La patente de los Estados Unidos 3.956.479 describe el uso de compuestos cuaternarios anti-c´alculos en cremas dentales, que contienen agen-tes abrillantadores, como fosfatos insolubles en agua, aglutinantes, detergentes, agentes gelifican-tes, agentes saboreantes y compuestos fluorados, incluido fluoruro estannoso.
Las patentes de los Estados Unidos 3.711.604, 3.919.409, 3.935.306 y 3.980.767 describen for-mulaciones dentr´ıficas que contienen compuestos fluoruros solubles en agua, incluido fluoruro es-tannoso. Las formulaciones de pastas dentr´ıficas incluyen tambi´en agentes gelificantes, como pol´ı-meros de carboxivinilo y abrasivos insolubles, co-mo s´ılice y silicatos.
La patente de los Estados Unidos 4.254.101 describe composiciones que contienen un humec-tante, s´ılice abrasiva, un pol´ımero de carboxivi-nilo, agua y compuestos fluoruros como ingredien-tes opcionales. Como ingredieningredien-tes opcionales ade-cuados, se describe una variedad de compuestos fluoruros, incluido fluoruro estannoso. Tambi´en se relacionan, como ingredientes opcionales, agen-tes antic´alculos que contienen f´osforo.
La patente de los Estados Unidos 4.515.772 describe composiciones orales que contienen, co-mo formulaciones antic´alculos, ciertas sales piro-fosfatos. Como agentes antic´alculos se propone una serie de agentes quelantes, incluidos ´acido eti-lendiaminotetraac´etico, ´acido nitriloac´etico, poli-fosfonatos y carbonildipoli-fosfonatos. Se proporciona una lista extensa de fuentes de iones fluoruros, incluido fluoruro estannoso.
La patente de los Estados Unidos 4.627.977 describe composiciones dentr´ıficas que contienen una cantidad inhibidora de c´alculos de una sal polifosfato deshidratada, molecularmente lineal, y, para inhibir la hidr´olisis de la sal polifosfato en la saliva, una combinaci´on de una fuente que pro-porciona iones fluoruros y un policarboxilato po-lim´erico lineal sint´etico. Se proporciona una lis-ta extensa de fuentes de iones fluoruros, incluido
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 fluoruro estannoso.
Las formulaciones que contienen compuestos estannosos, como fluoruro estannoso, exhiben ex-celentes beneficios cl´ınicos, particularmente en la reducci´on de la gingivitis, pero no se han usado mucho en formulaciones acuosas para el cuidado de la boca debido a problemas de estabilidad por-que el ion estannoso es inestable y tiende a reac-cionar con otros ingredientes de la composici´on para el cuidado de la boca formando compuestos de esta˜no insolubles inactivos con lo que se re-duce la cantidad eficaz de ion estannoso disponi-ble en la composici´on. Las formulaciones comer-ciales actualmente disponibles contienen SnF2en
geles anhidros debido a la inestabilidad del ion estannoso en medios acuosos.
En la t´ecnica se han propuesto numerosas composiciones para el cuidado de la boca con compuestos estannosos y “agentes estabilizantes”. La patente de los Estados Unidos 3.282.792 describe el uso de ´acidos alif´aticos di- y tricarbox´ı-licos hidroxisustituidos, por ejemplo, ´acido c´ıtrico y ´acido m´alico, como estabilizadores del fluoruro estannoso en composiciones dentr´ıficas acuosas.
La patente de los Estados Unidos 3.445.567 describe que se pueden estabilizar composiciones que contienen fluoruro estannoso con sorbitol o con una mezcla de sorbitol y glicerol.
La patente de los Estados Unidos 4.418.057 describe una composici´on para el cuidado de la boca que contiene fluoruro estannoso, formulada como mezcla de gel no acuoso que incluye glicerol anhidro e hidroxietilcelulosa como agente gelifi-cante. Para proteger el ion estannoso se requiere ausencia total de humedad en el gel.
La patente de los Estados Unidos 4.902.497 describe dentr´ıficos que contienen SnCl2 y ´acido
gluc´onico.
La patente de los Estados Unidos 5.004.597 describe una composici´on acuosa que contiene fluoruro estannoso, en la que cloruro estannoso y gluconato estannoso constituyen una reserva es-tannosa para reemplazar al ion estannoso inesta-ble.
La patente de los Estados Unidos 5.017.363 describe composiciones de pastas dentr´ıficas con fluoruro estannoso, que contienen, como agente estabilizante del fluoruro estannoso, un copol´ıme-ro de alquil vinil ´eter y ´acido o anh´ıdrido maleico, estando la composici´on sustancialmente exenta de sales polifosfatos solubles, compuestos que con-tienen s´ılice y compuestos que concon-tienen grupos aldeh´ıdo.
Las patentes de los Estados Unidos 5.145.666 y 5.281.411 describen una composici´on oral de dos componentes, en la que un componente contiene fluoruro estannoso y gluconato estannoso y el se-gundo componente contiene un pirofosfato, man-teni´endose los dos componentes separados antes de su uso.
La patente de los Estados Unidos 5.213.790 describe un dentr´ıfico de dos componentes, en el que un componente contiene fluoruro estannoso y gluconato estannoso y el otro componente con-tiene una fuente de iones citrato.
La patente de los Estados Unidos 5.281.410 describe una composici´on oral de dos componen-tes, en la que un componente contiene fluoruro
es-tannoso y una sal estannosa de un α-hidroxi´acido y el segundo componente contiene una fuente de iones pirofosfatos.
La patente de los Estados Unidos 5.281.411 describe dentr´ıficos que contienen gluconato es-tannoso y monofluorofosfato s´odico y menos de 0,05 % de fluoruro estannoso.
La patente de los Estados Unidos 5.258.173 describe el uso de un antioxidante, como hidroxia-nisol butilado, en dentr´ıficos que contienen fluo-ruro estannoso, para reducir o evitar la conversi´on de iones estannosos a iones est´annicos.
Sumario de la invenci´on
La presente invenci´on proporciona una com-posici´on acuosa para el cuidado de la boca, que contiene un compuesto estannoso, como fluoruro estannoso, y una combinaci´on de una sal pirofos-fato soluble en agua y un compuesto ´acido org´ a-nico que est´an presentes en la composici´on en una cantidad suficiente para estabilizar la concentra-ci´on de ion estannoso. La composici´on que tiene el compuesto estannoso estabilizado exhibe ma-yor actividad antisarro (antic´alculos), antiplaca y antigingivitis.
Como se demostrar´a a continuaci´on, una ca-racter´ıstica esencial y cr´ıtica de la presente inven-ci´on es que la combinaci´on de compuesto ´acido org´anico y sal pirofosfato soluble en agua debe estar presente en la composici´on para el cuidado de la boca de la presente invenci´on para que se pueda estabilizar eficazmente el compuesto estan-noso incorporado.
Descripci´on de las realizaciones preferidas Una composici´on para el cuidado de la boca que contiene un compuesto estannoso “estabili-zado eficazmente” significa que la concentraci´on de ion estannoso en la composici´on despu´es de un almacenamiento de 12 semanas a 40,6◦C perma-nece a un nivel terap´eutico aceptable, esto es, la concentraci´on de ion estannoso remanente en la composici´on para el cuidado de la boca despu´es de dichas condiciones de almacenamiento es equi-valente a aproximadamente el 70 por ciento o m´as de la concentraci´on original de ion estannoso en el momento de formular la composici´on. La estabili-dad del producto despu´es de 12 semanas a 40,6◦C es comparable a la estabilidad del producto des-pu´es de 2-3 a˜nos a temperatura ambiente.
El veh´ıculo usado para la preparaci´on de la composici´on oral de la presente invenci´on incluir´a normalmente agua, humectante, tensioactivo y agente abrillantador. El agua y el humectante constituyen la porci´on l´ıquida de la composici´on. El componente humectante comprender´a preferi-blemente una mezcla de humectantes, como gli-cerol, sorbitol y un polietilenglicol que tiene un peso molecular en el intervalo de 200-1.000 aun-que tambi´en se pueden emplear otras mezclas de humectantes y humectantes individuales.
El contenido de humectante en las composi-ciones orales de la presente invenci´on est´a gene-ralmente en el intervalo de 10 a 80 % en peso y preferiblemente de 40 a 50 % en peso. El conte-nido de agua est´a en el intervalo de 3 a 40 % en peso y preferiblemente de 5 a 30 % en peso.
Las sales estannosas adecuadas que se pueden usar en las composiciones de la presente invenci´on incluyen sales estannosas solubles en agua, como
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
fluoruro estannoso y cloruro estannoso.
El fluoruro estannoso est´a presente en las com-posiciones orales de la presente invenci´on a una concentraci´on de 0,05 a 2 % en peso y preferible-mente de 0,2 a 1 % en peso. Se debe reconocer que se pueden usar sales estannosas y fluoruros solubles separados, para formar in situ fluoruro estannoso, as´ı como a˜nadir sal fluoruro estannoso directamente a la composici´on.
Cuando est´a presente cloruro estannoso en las composiciones orales de la presente invenci´on, la sal est´a presente a una concentraci´on de 0,25 a 5,0 % en peso y preferiblemente de 0,5 a 2 % en peso.
La sal pirofosfato soluble en agua, usada en la presente invenci´on, puede ser cualquiera de los pirofosfatos de metal alcalino solubles en agua, incluidos pirofosfatos de dimetal alcalino y piro-fosfatos de tetrametal alcalino, como pirofosfato dis´odico, pirofosfato dipot´asico, pirofosfato tetra-pot´asico y pirofosfato tetras´odico. La cantidad de la sal pirofosfato incorporada en las composicio-nes de la presente invenci´on var´ıa de 0,5 a 5 % en peso y preferiblemente de 0,5 a 2,0 % en peso.
El t´ermino “compuesto ´acido org´anico” inclu-ye en su significado el ´acido libre o su sal soluble en agua. La concentraci´on de compuesto ´acido org´anico, esto es, del ´acido org´anico libre o de su sal soluble en agua, usado en la pr´actica de la presente invenci´on est´a en el intervalo de 0,01 a 10 % en peso y preferiblemente de 0,5 a 5 % en peso.
Los compuestos ´acidos org´anicos adecuados ´
utiles en la pr´actica de la presente invenci´on in-cluyen ´acidos org´anicos policarbox´ılicos de cali-dad alimentaria, como ´acido c´ıtrico, ´acido l´actico, ´
acido tart´arico, ´acido gluc´onico, ´acido succ´ınico, ´
acido m´alico, ´acido fum´arico y sus sales solubles en agua, como las sales de metal alcalino, inclui-dos citrato s´odico o pot´asico y lactato s´odico o pot´asico.
En las composiciones de la presente inven-ci´on se pueden incorporar espesantes inorg´anicos y son especialmente ´utiles en la pr´actica de la pre-sente invenci´on s´ılices, como Sylox 15, disponible de W.R. Grace Corporation, que es s´ılice fina-mente dividida que tiene una densidad de 0,10-0,20 g/cm3 y un tama˜no medio de part´ıculas
in-ferior a 10 µm (micr´ome-tros) y preferiblemente de aproximadamente 2 µm (micr´ometros) o me-nos. El espesante inorg´anico se puede incorporar en las composiciones de la presente invenci´on a una concentraci´on de 0,5 a 10 % en peso y prefe-riblemente de 1 a 5 % en peso.
Tambi´en se pueden incorporar en las compo-siciones de la presente invenci´on espesantes org´ a-nicos de gomas naturales y sint´eticas como coloi-des. Entre estos se pueden mencionar carragena-no (liquen de Irlanda), goma de xantacarragena-no y car-boximetilcelulosa, que son los preferidos, y tam-bi´en almid´on, polivinilpirrolidona, hidroxietilpro-pilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxipro-pilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos. El espesante org´anico se puede incorporar en las composiciones de la presente invenci´on a una con-centraci´on de 0,1 a 3 % en peso y preferiblemente de 0,2 a 2 % en peso.
los dentr´ıficos de la presente invenci´on para pro-porcionar propiedades espumantes y tambi´en pa-ra ayudar a producir una composici´on uniforme en la que los ingredientes de la composici´on es-t´en distribuidos uniformemente. El material ten-sioactivo es preferiblemente de naturaleza ani´ o-nica, no i´onica o anfol´ıtica y lo m´as preferible-mente ani´onica. Ejemplos adecuados de tensioac-tivos ani´onicos son (alquil superior)sulfatos, co-mo laurilsulfato s´odico o pot´asico, laurilsulfoace-tato s´odico, monosulfatos de monoglic´eridos de ´
acidos grasos superiores, como la sal pot´asica del monoglic´erido monosulfatado de ´acidos grasos de aceite de coco hidrogenado, alquilarilsulfonatos, como dodecilbencenosulfonato pot´asico, sulfoace-tatos grasos superiores, ´esteres de ´acidos grasos superiores de 1,2-dihidroxipropanosulfonato, y las acilamidas alif´aticas superiores sustancialmente saturadas de ´acidos aminocarbox´ılicos alif´aticos inferiores, como las que tienen 12 a 16 ´atomos de carbono en los radicales alquilo o acilo ´acido graso, etc. Ejemplos de las amidas ´ ultimamen-te mencionadas son N-lauroilsarcosina y las sales pot´asicas de N-lauro´ıl-, N-miristo´ıl o N-palmitoil-sarcosina.
Ejemplos de tensioactivos no i´onicos solubles en agua son los productos de condensaci´on de ´
oxido de etileno con diversos compuestos hidro-genados que son reactivos con aqu´el y tienen ca-denas largas hidr´ofobas (por ejemplo, cadenas alif´aticas de 12 a 20 ´atomos de carbono), pro-ductos de condensaci´on (“etox´ameros”) que con-tienen restos hidr´ofilos de polioxietileno, como los productos de condensaci´on de poli(´oxido de eti-leno) con ´acidos grasos, alcoholes grasos, amidas grasas y otros restos grasos y con ´oxido de pro-pileno y poli(´oxidos de propileno) (por ejemplo, materiales Pluronic R ).
El agente tensioactivo est´a presente general-mente en las composiciones de la presente inven-ci´on a una concentraci´on de 0,5 a 5,0 % en peso y preferiblemente de 0,75 a 2,0 % en peso.
Se pueden incorporar abrasivos en los dentr´ı-ficos de la presente invenci´on y los abrasivos feridos son materiales sil´ıceos, como s´ılice y pre-feriblemente una s´ılice hidratada amorfa precipi-tada, como Zeodent 115, comercializada por Hu-ber Corporation, aunque tambi´en se pueden em-plear otros abrasivos, incluidos metafosfato s´odico insoluble en agua, metafosfato pot´asico, al´umina trihidrato anhidra, silicato de aluminio, silicato de zirconio, al´umina calcinada y bentonita. El abrasivo est´a presente generalmente en las com-posiciones de la presente invenci´on a una concen-traci´on de 10 a 40 % en peso y preferiblemente de 15 a 30 % en peso.
Otros componentes que se pueden incorporar en el dentr´ıfico de la presente invenci´on incluyen colorantes, pigmentos, edulcorantes, saboreantes y conservantes. En formulaciones de cremas den-tales blancas el pigmento es preferiblemente di´ o-xido de titanio y la proporci´on de ´este estar´a nor-malmente en el intervalo de 0,2 a 3 % en peso, preferiblemente de 0,5 a 1,0 % en peso. El con-tenido de edulcorante ser´a normalmente el de un edulcorante artificial o sint´etico y su proporci´on normal presente estar´a en el intervalo de 0,1 a 1,0 % en peso, preferiblemente de 0,3 a 0,7 % en 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
peso. El contenido de saboreante, que preferible-mente es un saboreante mixto de menta/mentol, estar´a usualmente en el intervalo de 0,5 a 2 % en peso, preferiblemente de 0,5 a 1,5 % en peso. Se pueden usar colorantes de calidad FD&C en can-tidades apropiadas para proporcionar colores de-seados. El contenido de otros componentes o ad-yuvantes de la f´ormula de la pasta dentr´ıfica nor-malmente no exceder´a de 10 % en peso, frecuente-mente ser´a inferior a 5 % en peso y puede ser tan bajo como 0 %. Ejemplos de dichos adyuvantes incluyen agentes antibacterianos, incluidos difenil ´eteres halogenados como triclos´an y clorhexidina y sales pot´asicas como nitrato pot´asico y citrato pot´asico para el tratamiento de hipersensibilidad de la dentina as´ı como agentes blanqueantes pero-xidados, como per´oxido de hidr´ogeno y per´oxido de urea.
Se puede preparar un dentr´ıfico de acuerdo con la presente invenci´on a˜nadiendo primero com-puestos estannosos mezclados a una porci´on del agua o del humectante a usar en la preparaci´on del dentr´ıfico, que se puede calentar para facili-tar la disoluci´on y preparar una premezcla. La premezcla se dispersa despu´es en el agua y hu-mectante restantes junto con el espesante, edulco-rante, compuesto ´acido org´anico, sal pirofosfato, colorante o pigmento en una mezcladora conven-cional hasta formar una suspensi´on de apariencia uniforme. La mezcla se calienta a 37,8-48,9◦C durante 10-30 minutos para producir una fase de gel homog´eneo. La fase de gel se transfiere a una mezcladora de vac´ıo y se a˜nade y mezcla el ma-terial abrasivo durante 10-30 minutos a gran ve-locidad y bajo un vac´ıo en el intervalo de 5 a 100 mil´ımetros de mercurio (mm Hg), preferible-mente de 5 a 50 mm Hg, para proporcionar una pasta homog´enea. Despu´es se pueden a˜nadir el tensioactivo y el saboreante a la pasta, seguido de mezclado durante otros 5-10 minutos bajo un vac´ıo de 5 a 50 mm Hg. El producto resultante es un dentr´ıfico estable que tiene una textura de pasta dentr´ıfica o de gel y que tiene un pH en el intervalo de 3 a 7, preferiblemente de 5,0 a 6,5, y un sabor satisfactorio.
Como con otras realizaciones de la invenci´on, se pueden preparar sustancialmente de la misma manera composiciones para el cuidado de la boca de la presente invenci´on, con ajustes normales de los componentes y proporciones de la f´ormula co-nocidos por los expertos en la t´ecnica de formu-laciones para el cuidado de la boca. Para prepa-rar colutorios u otras preparaciones l´ıquidas, se pueden disolver o dispersar los ingredientes ac-tivos principales en un medio l´ıquido apropiado, usualmente un medio alcoh´olico acuoso, y nor-malmente se omitir´an materiales insolubles. Se pueden preparar otros tipos de composiciones y preparaciones orales por procedimientos conven-cionales apropiados, con adiciones apropiadas de los ingredientes activos usuales y de los suplemen-tos y adyuvantes usuales apropiados durante el proceso de fabricaci´on.
Los siguientes ejemplos ilustran m´as la pre-sente invenci´on pero se entiende que la invenci´on no est´a limitada a aquellos. Todas las cantidades y proporciones citadas en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas son en peso.
Ejemplo I
Se prepar´o una pasta dentr´ıfica que conten´ıa los ingredientes relacionados en la tabla I siguien-do el procedimiento antes descrito.
TABLA I Por ciento Ingrediente en peso Glicerol 25,946 Carboximetilcelulosa 0,600 Sacarina s´odica 0,200 Sorbitol (70 %) 20,000
Citrato s´odico dihidrato 3,000 ´
Acido c´ıtrico 0,600
Pirofosfato tetras´odico 2,000 Agua desionizada 20,000 TiO2 0,500 SnF2 0,454 SnCl2·2H2O 1,500 Zeodent 115 20,000 Sylox 15 3,000 Saboreante 1,000 Laurilsulfato s´odico 1,200 pH 5,3
Para determinar la estabilidad de la pasta dentr´ıfica del ejemplo I, se analiz´o la pasta den-tr´ıfica preparada, para determinar la cantidad de ion estannoso presente. Despu´es se almacen´o la pasta dentr´ıfica en tubos laminados de pl´astico y se calent´o al aire durante 12 semanas a 40,6◦C. El an´alisis de la pasta dentr´ıfica almacenada, des-pu´es del per´ıodo de doce semanas, indic´o que la pasta dentr´ıfica conten´ıa 0,926 % de ion estannoso extraible por agua o que el 83 % de la concentra-ci´on original de ion estannoso permaneci´o en la pasta dentr´ıfica, demostrando este resultado que el ion estannoso se estabiliz´o eficazmente. Ejemplo II
Se repiti´o el procedimiento del ejemplo I pa-ra prepapa-rar una pasta dentr´ıfica que conten´ıa una concentraci´on menor de pirofosfato s´odico, com-posici´on que se designa “composici´on A”. Los in-gredientes de la composici´on A se relacionan en la tabla II.
Se valor´o la eficacia de la composici´on A en controlar bacterias orales que se sabe tienen un papel en el desarrollo de la placa y gingivitis, cuantificando el nivel de microflora en saliva hu-mana antes y despu´es de un cepillado simple con la pasta dentr´ıfica. En esta valoraci´on, se recogi´o saliva humana no estimulada, justo antes del ce-pillado con la composici´on A y 4 horas despu´es del cepillado. Despu´es de diluirlas con tamp´on est´eril, se colocaron las muestras de saliva en pla-cas que conten´ıan triptipla-casa-soja-agar. Las plapla-cas inoculadas se incubaron anaerobiamente durante 48 horas a 37◦C y se midieron las unidades forma-doras de colonias (CFU) usando un contador de colonias. El n´umero de colonias presentes en las placas antes y despu´es del cepillado se convirti´o en porcentaje de reducci´on de unidades formado-ras de colonias con respecto a una referencia. En este procedimiento de ensayo, cuanto mayor sea
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
el porcentaje de reducci´on de CFU, m´as eficaz ser´a la pasta dentr´ıfica en controlar bacterias de la placa oral. La reducci´on de CFU se indica en la tabla IV.
Con fines comparativos, se repiti´o el procedi-miento del ejemplo II excepto que, en la compo-sici´on de la pasta dentr´ıfica, no se incluyeron el compuesto ´acido org´anico o el pirofosfato s´odico en composiciones separadas. En la tabla II se relacionan los ingredientes de estas composicio-nes de pastas dentr´ıficas comparativas, designa-das “composici´on B” (que no contiene compuesto ´
acido org´anico) y “composici´on C” (que no con-tiene sal pirofosfato). En la tabla II se relacionan tambi´en los ingredientes de la composici´on A. Se valor´o tambi´en la eficacia antiplaca de las com-posiciones B y C en el ensayo de microflora de la saliva usado para evaluar la composici´on A. Estos resultados se indican en la tabla III.
TABLA II
Composici´on de pasta dentr´ıfica
Ingredientes A B C Glicerol 49,046 49,346 49,346 Carboximetil-celulosa 0,600 0,800 0,800 Sacarina s´odica 0,200 0,200 0,200 Sorbitol 8,000 10,000 10,000 Citrato s´odico dihidrato 3,000 - 5,000 Pirofosfato s´odico 0,500 4,000 -Agua desionizada 10,000 10,000 10,000 TiO2 0,500 0,500 0,500 SnF2 0,454 0,454 0,454 SnCl2·2H2O 1,500 1,500 1,500 Zeodent 115 24,000 18,000 18,000 Sylox 15 - 3,000 2,000 Saboreante 1,000 1,000 1,000 Laurilsulfato s´odico 1,200 1,200 1,200 TABLA III
Composici´on % de reducci´on de CFU con respecto a la referencia
cuatro horas despu´es del cepillado
A 39,4
B 0
C 32,3
Los resultados del estudio de la microflora de la saliva indican que el porcentaje de reducci´on de CFU cuatro horas despu´es del cepillado fue mayor con la composici´on A que con las composiciones comparativas B y C.
Ejemplo III
Para determinar si la pasta dentr´ıfica del ejemplo I puede ser eficaz en el control del sa-rro, se realiz´o un ensayo in vitro para determinar su eficacia potencial, en el que primero se cen-trifug´o pasta dentr´ıfica del ejemplo I (7,78 gra-mos) diluida con 100 ml de agua, para obtener un
l´ıquido sobrenadante. Se diluy´o 20X con agua un mililitro del l´ıquido sobrenadante y se suspendie-ron en el l´ıquido sobrenadante diluido siembras de hidroxiapatito (HAP; 68 m2/g) a 37◦C du-rante una noche. Las siembras tratadas se sepa-raron del l´ıquido sobrenadante y se a˜nadieron a una soluci´on de desarrollo de cristales que con-ten´ıa CaCl21,06 mM, KH2PO4 0,63 mM y NaCl
150 mM. Se observ´o el pH de la soluci´on durante un per´ıodo de 60 minutos, indicando una dismi-nuci´on del pH un desarrollo potencial de cristales de HAP (esto es, sarro). En la t´ecnica se sabe (patente de los Estados Unidos 5.139.769) que los agentes que interfieren eficazmente el desarrollo de cristales de HAP ser´an eficaces como agentes de control del sarro. Se us´o la disminuci´on del pH en funci´on del tiempo para medir la veloci-dad de desarrollo de cristales: cuanto mayor sea la disminuci´on del pH, m´as cristales de HAP se formar´an.
Los resultados del ensayo de desarrollo de cris-tales de HAP se indican en la siguiente tabla IV. Con fines comparativos, se repiti´o el ensayo ex-cepto que tambi´en se evaluaron una pasta dentr´ı-fica comercialmente disponible que conten´ıa un agente de control del sarro de eficacia cl´ınica co-nocida y una pasta dentr´ıfica comercial que no
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
conten´ıa agente de control del sarro. Los resulta-dos se resumen en la siguiente tabla IV.
TABLA IV pH
Pasta dentr´ıfica 0 min 30 min 60 min
Ejemplo I 7,4 7,164 7,145
Pasta dentr´ıfica comercial con agente de
con-trol del sarro 7,4 7,035 6,958 Pasta dentr´ıfica
comercial sin agente de
con-trol del sarro 7,4 6,494 6,358 Los resultados mostrados en la tabla IV indi-can que la pasta dentr´ıfica del ejemplo I propor-ciona una eficacia de control del sarro potencial por lo menos igual que una pasta dentr´ıfica co-mercial conocida para exhibir eficacia de control del sarro y es m´as eficaz que una pasta comercial que no contiene un agente de control del sarro.
REIVINDICACIONES
1. Una composici´on acuosa para el cuidado de la boca, que comprende un veh´ıculo que tiene in-corporado un compuesto que libera ion estannoso y una combinaci´on de una sal pirofosfato soluble en agua y un compuesto ´acido org´anico en una cantidad suficiente para estabilizar eficazmente el ion estannoso.
2. La composici´on de acuerdo con la reivindi-caci´on 1, en la que el compuesto que libera iones estannosos es fluoruro estannoso.
3. La composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 2, en la que el fluoruro estannoso est´a presente en la composici´on a una concentraci´on de 0,05 a 2 % en peso.
4. La composici´on de acuerdo con la reivindi-caci´on 1, en la que el compuesto que libera iones estannosos es cloruro estannoso.
5. La composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 4, en la que el cloruro estannoso est´a presente en la composici´on a una concentraci´on de 0,25 a 5 % en peso.
6. La composici´on de acuerdo con la reivindi-caci´on 1, en la que la sal pirofosfato es un piro-fosfato de metal alcalino soluble en agua.
7. La composici´on de acuerdo con la reivindi-caci´on 1, en la que la sal pirofosfato es pirofosfato tetras´odico.
8. La composici´on de acuerdo con la reivindi-caci´on 6, en la que la sal pirofosfato est´a presente en la composici´on a una concentraci´on de 0,5 a 10 % en peso.
9. La composici´on de acuerdo con la reivindi-caci´on 6, en la que la sal pirofosfato est´a presente en la composici´on a una concentraci´on de 0,5 a 2,0 % en peso.
10. La composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 1, en la que el compuesto ´acido org´ ani-co es un ´acido org´anico policarbox´ılico de calidad alimentaria.
11. La composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 10, en la que el ´acido policarbox´ılico es ´
acido c´ıtrico.
12. La composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 1, en la que el compuesto ´acido org´anico es una sal de metal alcalina del ´acido org´anico.
13. La composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 12, en la que la sal es citrato s´odico.
14. La composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 1, en la que el compuesto ´acido org´anico est´a presente en la composici´on a una concentra-ci´on de 0,01 a 10 % en peso.
15. Una composici´on de acuerdo con la reivin-dicaci´on 1, en la que la composici´on incluye una s´ılice como abrasivo.
16. Un m´etodo para la preparaci´on de la com-posici´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, que comprende dispersar el compuesto estannoso en una composici´on acuosa que contiene una com-binaci´on de una sal pirofosfato y un compuesto ´
acido org´anico, siendo la cantidad de la citada combinaci´on suficiente para estabilizar eficazmen-te el ion estannoso duraneficazmen-te el almacenamiento.
17. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en la que el compuesto que libera iones estannosos es fluoruro estannoso.
18. El m´etodo de acuerdo con la
reivindica-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
ci´on 17, en el que el fluoruro estannoso est´a pre-sente en la composici´on a una concentraci´on de 0,05 a 2 % en peso.
19. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en el que el compuesto estannoso es clo-ruro estannoso.
20. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 19, en el que el cloruro estannoso est´a pre-sente en la composici´on a una concentraci´on de 0,25 a 5 % en peso.
21. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en el que la sal pirofosfato es un pirofos-fato de metal alcalino soluble en agua.
22. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en el que la sal pirofosfato es pirofosfato tetras´odico.
23. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en el que la sal pirofosfato est´a presente en la composici´on a una concentraci´on de 0,5 a 10 % en peso.
24. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 21, en el que la sal pirofosfato est´a presente en la composici´on a una concentraci´on de 0,5 a 2,0 % en peso.
25. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en el que el compuesto ´acido org´anico es un ´acido org´anico policarbox´ılico de calidad ali-mentaria.
26. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 25, en el que el ´acido policarbox´ılico es ´acido c´ıtrico.
27. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en el que el compuesto ´acido org´anico es una sal de un ´acido org´anico.
28. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 27, en el que la sal es citrato s´odico.
29. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 25, en el que el compuesto ´acido org´anico est´a presente en la composici´on a una concentra-ci´on de 0,01 a 10 % en peso.
30. El m´etodo de acuerdo con la reivindica-ci´on 16, en el que la composici´on incluye un abra-sivo del tipo de s´ılice.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
