Los anillos heterocíclicos condensados con benceno

18 

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Texto completo

(1)

Química Farmacéutica I

1

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos heterocíclicos

condensados con benceno

Química Farmacéutica I

2

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

La condensación de ciclos (I)

X

X

N

X

H

N

X

H

Química Farmacéutica I 3

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

La condensación de ciclos (II)

N

N

N

N

N

N

N

N

Química Farmacéutica I 4

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de

un heteroátomo, condensados con benceno

X

X

Química Farmacéutica I

Condensación de ciclos pi excedentes con

anillo de benceno

X

X

X= NH;

indol

X= O;

benzofurano

X= S;

benzotiofeno

X= NH;

isoindol

X= O;

isobenzofurano

X= S;

isobenzotiofeno

1

1

2

2

3

3

4

4

5

5

6

6

7

7

Química Farmacéutica I

Formas resonantes y puntos de reacción

X

X

¨

¨

(2)

Química Farmacéutica I

7

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Formas resonantes y puntos de reacción

X

X

¨

¨

X:

Pro

pie

dad

es

qu

Pro

pie

dad

es

qu

í

í

mic

as

dife

ren

tes

mic

as

dife

ren

tes

del

he

ter

oci

clo

or

igin

al

del

he

ter

oci

clo

or

igin

al

Química Farmacéutica I 8

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones de los anillos heterocíclicos

de cinco términos, con un heteroátomo,

condensados con benceno

Química Farmacéutica I

9

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reactividad de los anillos

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

-

-

excedente

excedente

Zona pi

Zona pi

-

-

excedente

excedente

X

X

Química Farmacéutica I

10

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a electrófilos: S.HetA.E.

X

en 3 para indol y

benzotiofeno

en 2 para

benzofurano

Punto de reacción dependiente del tipo de heteroátomo

Química Farmacéutica I

11

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (I)

sulfonación

N

H

N

H

SO

3

-SO

3

/Piridina

Piridina como

Piridina como

carrier

carrier

Química Farmacéutica I

12

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (II)

adición de Michael

N

H

H

3

C

O

H

2

C=CHCOCH

3

N

H

(3)

Química Farmacéutica I

13

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (III)

reacción de Vilsmeier (formilación)

N

H

HCON(CH

3

)

2

POCl

3

N

H

H

O

Química Farmacéutica I 14

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (I)

O

N(CH

3

)

2

H

Cl

P

O

Cl

Cl

HC

N(CH

3

)

2

OPOCl

2

1º Formación de agente formilante

Química Farmacéutica I

15

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (II)

N

H

H

O

N

H

HC

N(CH

3

)

2

OPOCl

2

N

H

H

N(CH

3

)

2

OPOCl

2

Química Farmacéutica I 16

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (IV)

reacción de Mannich

N

H

N

H

N(CH

3

)

2

H

2

CO

NH(CH

3

)

2

HCl

Química Farmacéutica I

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para

benzotiofeno (I) reacción de acilación

S

S

O

CH

3

CH

3

COCl/AlCl

3

Química Farmacéutica I

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para

benzotiofeno (II) reacción de nitración

S

NO

2

HNO

3

/AcOH

(4)

Química Farmacéutica I

19

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para

benzofurano (I) reacción de Vilsmeier

O

O

CHO

HCON(CH

3

)

2

/POCl

3

Química Farmacéutica I

20

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para

benzofurano (II) reacción de nitración

O

O

NO

2

HNO

3

/Ac

2

O

Química Farmacéutica I

21

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a nucleófilos

NO

NO

reaccionan con

reaccionan con

nucle

nucleó

ófilos

filos

a menos que

a menos que

est

est

é

é

n sustituidos por

n sustituidos por

grupos que retiran

grupos que retiran

electrones

electrones

(contrarrestan el car

(contrarrestan el car

á

á

cter

cter

pi

pi

-

-

excedente)

excedente)

Química Farmacéutica I

22

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de estrategias de síntesis

de heterociclos de cinco términos,

con un heteroátomo, condensados

con benceno

Química Farmacéutica I

23

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexión (I) posiciones 3/4a

X

X

Química Farmacéutica I

24

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexión (II) posiciones 2/3

(5)

Química Farmacéutica I

25

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexión (III) posiciones 1/2

X

X

Química Farmacéutica I

26

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles

2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (I)

N

H

R'

R

N

H

N

R'

H

R

N

H

NH

2

O

R'

R

+

(I)

Química Farmacéutica I 27

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles

2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (II)

N

H

N

R'

R

N

H

R

R'

NH

3

ZnCl

2

, BF

3

,

PPA, AcOH, ..etc/ Q

Hidrazona

Indol

Indol

-

-

2,3

2,3

-

-

disustituido

disustituido

(I)

Química Farmacéutica I

28

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Las cetonas en la síntesis de indoles de Fischer

O

R'

R

N

H

N

CH

3

CH

3

N

H

CH

3

CH

3

N

H

CH

3

+

*

*

*

*

*

*

*

*

O

CH

3

CH

3

cetonas asimétricas:

obtención de isómeros

AcOH

100 : 0

PPA 50 : 50

MeSO

3

H, P

4

O

10

22 : 78

A

A

> acidez, mayor proporci

> acidez, mayor proporci

ó

ó

n del

n del

indol

indol

menos sustituido

menos sustituido

Química Farmacéutica I

Las hidrazonas en la síntesis de indoles de Fischer

Hidrazonas con sustituyentes en meta respecto al

nitrógeno:

N

H

N

CH

3

G

R

N

H

R

G

G

N

H

R

+

G

G

electroatrayente

electroatrayente

ambos is

ambos is

ó

ó

meros en similar proporci

meros en similar proporci

ó

ó

n

n

G

G

electrodonante

electrodonante

mayoritario el is

mayoritario el is

ó

ó

mero 2,6

mero 2,6

-

-

disustituido

disustituido

Is

Is

ó

ó

mero 2,4

mero 2,4

Is

Is

ó

ó

mero 2,6

mero 2,6

Química Farmacéutica I

Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles

1,2-disustituidos: la síntesis de Madelung

(CH

3

)

3

CO

-

K

+

(II)

N

R

R''

N

R''

R

O

CH

3

orto-

alquiltoluididas

(6)

Química Farmacéutica I

31

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de mecanismo

para indoles 2-sustituidos: la síntesis de Reissert

CH

3

NO

2

O

O

OC

2

H

5

OC

2

H

5

Zn/HCl

N

H

COOC

2

H

5

H

2

C

NO

2

O

O

OC

2

H

5

H

2

C

NH

2

O

O

OC

2

H

5

(II)

Química Farmacéutica I 32

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles

1,2,3-trisustituidos: la síntesis de Bischler

(II)

anilina

α-halocarbonilo

N

R'

R

R''

NH

R''

R'

R

O

X

+

[H

[H

+

+

]

]

Química Farmacéutica I 33

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Propuesta de mecanismo para la síntesis de Bischler

H

+

NH

R''

X

R

O

R'

N

R

O

R'

R''

N

+

H

R''

R

R' OH

..

..

XH

N

R''

R

R' OH H

+

N

+

R''

R'

H

R

N

R''

R'

R

..

..

H

+

H

2

O

H

+

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

Química Farmacéutica I

34

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

propuestas de equivalentes sintéticos para indoles

sustituidos

N

R'

R

R''

R'

R

NH

R''

O

orto-

(2-oxoalquil)anilinas

N

R

R''

R

NH

R''

orto-

alquinilanilinas

(III)

Química Farmacéutica I 35

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Análogos de indol

N

H

O

N

H

O

N

H

O

O

NH

O

oxindol

indoxilo

isatina

isoindolona

Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas

Química Farmacéutica I

36

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Análogos de indol

Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas

N

H

O

N

H

O

N

H

O

O

NH

O

oxindol

indoxilo

isatina

isoindolona

(7)

Química Farmacéutica I

37

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Síntesis de análogos de indol: oxindol (I)

N

H

O

R

N

H

O

R

O

NO

2

O

OC

2

H

5

R

red.

red.

Química Farmacéutica I 38

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Síntesis de análogos de indol: oxindol (II)

Cl

Cl

O

NH

2

R

N

H

R

Cl

O

AlCl

3

N

H

O

R

Química Farmacéutica I 39

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Síntesis de análogos de indol: isoindol-1-onas

NH

O

O

O

N

O

N

O

R

R

O

O

O

RX

RNH

2

red.

Química Farmacéutica I 40

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos heterocíclicos de cinco

términos, de dos heteroátomos,

condensados con benceno

X

N

X

N

Química Farmacéutica I

Condensación de ciclos de cinco términos, de

dos heteroátomos, con anillo de benceno

X= NH;

bencimidazol

X= O;

benzoxazol

X= S;

benzotiazol

X= NH;

benzopirazol

X= O;

benzoisoxazol

X= S;

benzoisotiazol

1

1

2

2

3

3

4

4

5

5

6

6

7

7

X

N

X

N

Química Farmacéutica I

Reactividad de los anillos (I)

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

X

N

X

N

(8)

Química Farmacéutica I

43

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reactividad de los anillos (II)

X

N

activaci

activaci

ó

ó

n de posici

n de posici

ó

ó

n 2

n 2

X

N

activaci

activaci

ó

ó

n de posici

n de posici

ó

ó

n 3

n 3

desactivaci

desactivaci

ó

ó

n

n

electr

electr

ó

ó

filos

filos

reacciones

reacciones

electrof

electrof

í

í

licas

licas

sobre anillo de benceno

sobre anillo de benceno

por presencia de

fragmento C=N

Química Farmacéutica I

44

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexión (I): afectando N/3

X

N

X

N

Química Farmacéutica I 45

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexión (II): afectando X/N-N/3

X

N

a

a

a

a

X

N

N

a

a

a

a

Química Farmacéutica I 46

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexión (III)

X

N

a

a

a

a

X

N

C

C

a

a

a

a

Química Farmacéutica I 47

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis

de benzopirazol, aplicando la desconexión (I)

N

H

NH

2

O

CH

3

N

H

N

CH

3

Química Farmacéutica I 48

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de

benzopirazol, aplicando la desconexión (II)

NH

2

O

OC

2

H

5

N

H

O

OC

2

H

5

N O

NaNO

2

/H

+

N

H

O

OC

2

H

5

NH

2

red

N

H

NH

O

N

H

N

OH

N

H

N

N

H

N

Cl

POCl

3

(9)

Química Farmacéutica I

49

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis

de bencimidazol, aplicando la desconexión (III)

NH

2

NH

2

C

2

H

5

OOC-CH

3

NH

2

N

H

O

CH

3

N

N

H

CH

3 Química Farmacéutica I 50

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos de heterociclos de seis términos, con un

heteroátomo, condensados con benceno

X

X

X

Química Farmacéutica I

51

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Condensación de ciclos de seis términos, de un

heteroátomo, con anillo de benceno

N

N

N

+

quinolina

isoquinolina

sales de quinazolio

Química Farmacéutica I 52

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Las formas resonantes de la quinolina

N

N

N

N

N

Química Farmacéutica I

Las formas resonantes de la isoquinolina

N

N

N

N

N

Química Farmacéutica I

Reactividad de los anillos (I)

N

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

Zona pi

-

-

deficiente

deficiente

Zona pi

Zona pi

-

-

deficiente

deficiente

N

(10)

Química Farmacéutica I

55

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reactividad de los anillos (II)

N

N

anillo benc

anillo benc

é

é

nico

nico

anillo

anillo

pi

pi

-

-

deficiente

deficiente

reacciones

reacciones electrof

electrofí

ílicas

licas

reacciones

reacciones

nucleof

nucleof

í

í

licas

licas

Química Farmacéutica I

56

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones de los anillos heterocíclicos

de seis términos, con un heteroátomo,

condensados con benceno

Química Farmacéutica I

57

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Analogía con otros ciclos

reacciones debidas al

reacciones debidas al

hetero

hetero

á

á

tomo

tomo

paralelas a los

paralelas a los

monoheterociclos

monoheterociclos

analogía con piridina

fuerza b

fuerza b

á

á

sica

sica

formaci

formaci

ó

ó

n N

n N

-

-

ó

ó

xidos

xidos

cuaternizaci

cuaternizaci

ó

ó

n

n

N

N

Química Farmacéutica I

58

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacciones con electrófilos: la

nitración de la quinolina

N

N

NO

2

N

NO

2

nítrico fumante

Química Farmacéutica I 59

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacciones con electrófilos para la

isoquinolina

N

N

NO

2

nítrico fumante

N

SO

3

H

ácido sulfúrico

Química Farmacéutica I 60

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reactividad de los N-óxidos de quinolina e

isoquinolina

N

O

N

O

N

O

NO

2

nítrico fumante

0-10ºC

N

O

NO

2

nítrico fumante

20-50ºC

(11)

Química Farmacéutica I

61

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

reacciones nucleofílicas: puntos de reacción

N

N

Nu

-Química Farmacéutica I

62

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacciones nucleofílicas (I)

N

N

NaNH

2

N

NH

2

NaNH

2

N

NH

2

Química Farmacéutica I 63

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de reacciones de sustitución nucleofílica

N

Cl

H

2

O

N

OH

EtONa

N

OEt

Química Farmacéutica I 64

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Equilibrios prototópicos

N

OH

N

H

O

Química Farmacéutica I

Otras reacciones: oxidación

N

HOOC

N

HOOC

KMnO

4

N

HOOC

N

HOOC

KMnO

4

Química Farmacéutica I

Estrategias de síntesis para heterociclos de

seis términos, con un heteroátomo,

(12)

Química Farmacéutica I

67

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexión para la quinolina (I)

N

R4

R3

R2

N

R4

R3

R2

a’

a

a

a

a

a

1,3-dielectrófilo

1,3-dinucleófilo

Química Farmacéutica I 68

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

N

R4

R3

R2

R4

N

R3

R2

Estrategias de desconexión para la quinolina

(II)

a’

a

a

a

a

a

Química Farmacéutica I 69

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo

para la quinolina

NH

2

C

H

2

C

Cl

O

Cl

N

H

O

H

2

C

Cl

PPA

N

H

O

Oxid

N

H

O

(I)

Química Farmacéutica I 70

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para la

quinolina, cont.

N

H

O

N

OH

POCl

3

N

Cl

H

2

/Pd/C

N

Química Farmacéutica I 71

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas,1

NH

2

O

O

C

H

3

C

H

3

CH

3

O

O

CH

3

N

H

O

CH

3

O

CH

3

O

C

H

3

C

H

3

O

N

O

CH

3

CH

3

C

H

3

C

H

3

H

2

SO

4

c.c.

95ºC

..

Arilamina

1,3-Dicarbonilo

Q

β

-Aminoenona

(I)

Química Farmacéutica I 72

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Propuesta de mecanismo para la ciclación en la

obtención de quinolinas polisustituidas

N

H

O

CH

3

O

CH

3

O

C

H

3

C

H

3

N

H

O

O

CH

3

HO

CH

3

C

H

3

C

H

3

+

..

O

N

O

C

H

3

OH

CH

3

H

C

H

3

C

H

3

O

N

O

CH

3

CH

3

C

H

3

C

H

3

β

-Aminoenona

S.A.E

H

2

O

(13)

Química Farmacéutica I

73

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: la influencia de las condiciones en el producto

final

NH

2

O

CH

3

O

OC

2

H

5

N

H

O

CH

3

OC

2

H

5

N

H

CH

3

O

t. a.

5 días

250ºC

..

..

β

-Aminoacrilato

EtOH

H

2

O

NH

2

O

O

CH

3

OC

2

H

5

N

H

O

O

CH

3

N

H

O

CH

3

250ºC

140ºC

..

..

H

2

O

EtOH

Control termodinámico

Control cinético

(I)

Química Farmacéutica I 74

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 2

anilina

carbonilo-α,β-insaturado

NH

2

O

C

H

3

CH

3

C

H

3

H

N

CH

3

CH

3

CH

3

+

H

+

, t.a.

5 días

(I)

Química Farmacéutica I 75

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Propuesta de mecanismo para la obtención de

quinolinas (I)

NH

2

CH

2

HO

H

NH

2

O

H

H

NH

2

O

H

N

H

HO

H

NH

H

H OH

N

H

H OH

+

+

+

+

+

t. amb.

5 días

..

..

N

H

H OH

2

NH

H

H

N

H

+

+

..

H

2

O

1,2-dihidroquinolina

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

Química Farmacéutica I

76

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Propuesta de mecanismo para la obtención de

quinolinas (II)

N

H

N

1,2-dihidroquinolina

C

6

H

5

NO

2

El paso final de 1,2-dihidroquinolina a quinolina, implica la

oxidación y re-aromatización del anillo que contiene el

heteroátomo

quinolina

Química Farmacéutica I

Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 3

NH

2

C

H

3

CH

2

O

CH

3

N

H

O

CH

3

C

H

3

N

CH

3

C

H

3

ZnCl

2

/FeCl

3

EtOH /

C

6

H

5

NO

2

Q

+

Química Farmacéutica I

Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 4

NH

2

NO

2

O

C

H

3

N

O

NO

2

C

H

3

100-120ºC

H

2

SO

4

(c)

oxidación

As

2

O

3

CH

2

O

H

+

+

(14)

Química Farmacéutica I

79

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: obtención de acroleina

O

H

O

H

OH

O

H

H

2

O+

OH

O

H

OH

O

H

OH

O

H

O

H

H

2

O+

O

H

H

2

C+

O

H

C

H

2

O

H

+

H+

H

2

O

H+

H+

H

2

O

H+

glicerol

acroleina

Química Farmacéutica I 80

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: los sustituyentes sobre la anilina

NH

2

R

R

N

R

N

+

Si R es electroatrayente: isómero

5-sustituido

Si R es electrodonante: isómero 7-sustituido

Química Farmacéutica I

81

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Propuesta de equivalente sintéticos para

quinolinas polisustituidas

(II)

N

R4

R3

R2

NH

2

O

R4

R2

O

R3

H

+

O-acilanilina

Carbonilo

enolizable

Influencia de las condiciones sobre el producto final,

Influencia de las condiciones sobre el producto final,

cuando en el carbonilo R2

cuando en el carbonilo R2

R3

R3

Química Farmacéutica I

82

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1)

CH

3

O

CH

2

CH

3

Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2

R3, en

función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos

productos distintos (control cinético/control termodinámico)

NH

2

O

C

6

H

5

CH

3

O

CH

2

CH

3

N

CH

2

CH

3

C

6

H

5

+

KOH ac.

EtOH / 0ºC

En medio básico y a bajas temperaturas (control cinético) la reacción

transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido

estéricamente:

-CH

2

-O

CH

2

CH

3

CH

2

O

CH

2

CH

3

-base

Química Farmacéutica I 83

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1),

propuesta de mecanismo, medio básico

NH

2

O

C

6

H

5

N

OH

OH

CH

2

CH

3

H

5

C

6

H

CH

2

-O

CH

3

CH

3

N

H

2

O

CH

2

CH

3

O

C

6

H

5

N

H

2

O

CH

3

CH

3

OH

H

5

C

6

HB

N

OH

H

5

C

6

CH

2

CH

3

H

B

-B

-N

C

6

H

5

CH

2

CH

3

..

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

Química Farmacéutica I

84

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2)

CH

3

O

CH

2

CH

3

Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2

R3, en

función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos

productos distintos (control cinético/control termodinámico)

En medio ácido y a temperatura (control termodinámico) la reacción

transcurre más rápidamente por el enol más estable (más sustituido).

ácido

O

CH

3

CH

3

H

+

H

+

O

H

CH

2

CH

3

O

H

CH

3

CH

3

NH

2

O

C

6

H

5

CH

3

O

CH

2

CH

3

N

CH

3

C

6

H

5

CH

3

H

2

SO

4

c.c. (cat.)

(15)

Química Farmacéutica I

85

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2),

propuesta de mecanismo, medio ácido

N

H

2

CH

3

O

H

5

C

6

OH

CH

3

H

NH

2

OH

C

6

H

5

NH

2

OH

OH

CH

3

H

5

C

6

CH

3

O

H

CH

3

CH

3

N

OH

H

5

C

6

CH

3

H

CH

3

N

H

OH

H

5

C

6

CH

3

CH

3

N

C

6

H

5

CH

3

CH

3

base

N

C

6

H

5

CH

3

CH

3

N

H

OH

OH

2

CH

3

H

5

C

6

CH

3

H

+

N

H

OH

2

H

5

C

6

CH

3

CH

3

-H

2

O

-H

+

-H

2

O

..

..

..

..

..

..

+

+

+

+

H

+

+

H

+

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

Química Farmacéutica I

86

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

N

R

R

Estrategia de desconexión, sintones y

equivalentes sintéticos para isoquinolinas (I)

a

a’

N

.

a’

a

R

O

NH

2

H

O

α−

amino

acetaldehido

NH

2

O

O

CH

3

C

H

3

dietilacetal

del acetaldehido

Química Farmacéutica I 87

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

N

R

Estrategia de desconexión, sintones y

equivalentes sintéticos para isoquinolinas (II)

a’

a

N

R

a’

a

NH

2

R

H

O

Química Farmacéutica I 88

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión, sintones y

equivalentes sintéticos para isoquinolina (III)

N

a

a’

a’

a

N

C

C

C

C

Cl

O

O

Cl

NH

2 Química Farmacéutica I

Estrategia de desconexión, sintones y

equivalentes sintéticos para isoquinolina (IV)

N

a’

a

a’

a

C

C

N

C

C

O

H

O

Cl

NH

3

Química Farmacéutica I

N

OH

O

CH

3

CH

3

N

O

CH

3

H

+

N

O

H

H

CH

3

- H

+

CH

3

CH

2

OH

100ºC

+

CH

3

CH

2

OH

+

H

2

SO

4

(c)

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo de

isoquinolina

(I)

O

H

N

H

2

O

O

CH

3

CH

3

N

O

O

H OH

H

CH

3

CH

3

N

O

O

CH

3

CH

3

100ºC

..

H

2

O

Aldimina

Imina

(16)

Química Farmacéutica I

91

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida

(I)

O

H

C

H

3

N

H

2

O

O

C

H

3

CH

3

N

C

H

3

P

2

O

5

/

N

O

O

CH

3

C

H

3

C

H

3

95ºC

160ºC

H

2

SO

4

(c)

+

Química Farmacéutica I 92

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida

N

CH

3

O

CH

3

NH

2

CH

3

O

CH

3

O

O

H

H

+

(III)

glioxal

dietilacetal del

glioxal

O

O

H

O

C

H

3

CH

3 Química Farmacéutica I 93

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para isoquinolina

NH

2

N

H

O

CH

3

P

4

O

10

N

CH

3

N

CH

3

C

H

3

O

Cl

Tetralina

Pd / C

190ºC

Q

Química Farmacéutica I 94

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos heterocíclicos de seis

términos, de dos heteroátomos,

condensados con benceno

N

N

N

N

N

N

Química Farmacéutica I 95

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Condensación de ciclos de seis términos, de dos

heteroátomo, con anillo de benceno

N

N

N

N

N

N

benzopiridazina

benzopiridazina

benzopirazina

benzopirazina

benzopirimidina

benzopirimidina

Química Farmacéutica I

96

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reactividad de los anillos

anillo benc

anillo benc

é

é

nico

nico

reacciones

reacciones

electrof

electrof

í

í

licas

licas

anillo

anillo

pi

pi

-

-

deficiente

deficiente

reacciones

reacciones

nucleof

nucleof

í

í

licas

licas

N

N

N

N

N

N

(17)

Química Farmacéutica I

97

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes

sintéticos para benzopiridazina

N

N

a

a

a

a

a

a

a

a

N

N

O

R

O

R

*

*

*

*

NH

NH

2

2

NH

NH

2

2

.H

.H

2

2

O

O

Química Farmacéutica I 98

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (I)

O

H

O

H

NH

2

NH

2

.H

2

O

N

N

H

2

O

Química Farmacéutica I 99

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (II)

O

OC

2

H

5

O

OC

2

H

5

NH

2

NH

2

.H

2

O

NH

NH

O

O

POCl

3

N

N

Cl

Cl

N

N

OH

OH

N

N

Química Farmacéutica I 100

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de

equivalentes sintéticos para benzopirimidina

N

N

a

a’

a

a’

N

N

C

NH

2

O

NH

2

*

*

ClCOCl

*

*

Química Farmacéutica I

Ejemplo de síntesis para benzopirimidina

NH

2

O

NH

2

ClCOCl

NH

N

H

O

O

N

N

OH

OH

POCl

3

N

N

Cl

Cl

N

N

Química Farmacéutica I

Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de

equivalentes sintéticos para benzopirazina

N

N

NH

2

NH

2

*

*

a

a’

a

a’

N

N

CH

2

CH

2

*

*

O

OC

2

H

5

O

OC

2

H

5

(18)

Química Farmacéutica I

103

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis para benzopirazina

NH

2

NH

2

N

H

N

H

O

O

N

N

OH

OH

N

N

POCl

POCl

33

N

N

Cl

Cl

O

OC

2

H

5

O

OC

2

H

5

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