Jorge Pérez Matera, MD
Infectólogo pediatra Hospital Universidad del Norte Hospital Niño Jesús de Barranquilla
Introducción
El concepto de neutropenia y fiebre (NF) fue introducido hace 40 años por Bodey y colabora-dores, quienes establecieron que en pacientes con cáncer aumentaba significativamente la incidencia de infecciones severas cuando tenían bajo número de neutrófilos circulantes.
La presencia de fiebre asociada a un conteo de neutrófilos bajos constituye una verdadera urgencia infectológica, dado que las complicaciones infec-ciosas en este tipo de pacientes representan una importante morbilidad y mortalidad, motivo por el cual es necesario realizar una rápida evaluación e instauración de antibióticos de amplio espectro.
Teniendo en cuenta que más de la mitad de los episodios de NF son debidos a infecciones bacterianas (por hallazgos clínicos y/o micro-biológicos) y ante la dificultad de detectar datos de alarma en la primera evaluación del niño, es fundamental que los pediatras en su práctica clínica conozcan las estrategias diagnósticas y terapéuticas utilizadas en este tipo de pacientes, dentro de las cuales se destaca la instauración de antibioticoterapia empírica, previa toma de cul-tivos, cuya aplicación se encuentra ampliamente protocolizada a nivel mundial.
En los últimos años, se ha demostrado que los pacientes oncohematológicos con neutropenia y fiebre no son un grupo homogéneo, por lo que actualmente se categorizan de acuerdo con el
riesgo (alto o bajo) de sufrir infecciones severas, bacteriemia y/o sepsis. Aquellos que cumplen crite-rios de bajo riesgo podrían recibir un tratamiento antibiótico domiciliario, de menor espectro, más corto e, incluso, por vía oral, en contraste con los de alto riesgo, que requieren un manejo mucho más complejo e intrahospitalario.
Definición
Para considerar un paciente como neutropé-nico febril, tendremos en cuenta las siguientes definiciones:
Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos
(RAN) en sangre periférica de menos de 500/mm3 o entre 500 y 1.000/mm3 con tendencia a una caída brusca del RAN en las siguientes 48 horas. La neutropenia profunda o muy severa implica neutrófilos de menos de 100/mm3.
Fiebre: registro de un pico febril mayor de
38,5°C o dos mayores a 38°C en un intervalo no menor a una hora, tomados en axilas.
Epidemiología
La neutropenia febril es una entidad común en niños afectados con enfermedades oncohema-tológicas durante el manejo con quimioterapia. En pediatría, la leucemia linfoblástica aguda y los linfomas son las patologías más comunes y requieren múltiples ciclos con inmunosupreso-res. Estos pacientes presentan en promedio seis N e u t r o p e n i a f e b r i l e n p e d i a t r í a
episodios de NF durante dos años de tratamiento. Cuando son tratados adecuadamente, el 60-70% de estos niños son curados, pero tan solo 1 de cada 5 de los niños del mundo se benefician con una terapia adecuada.
Los niños con neutropenia febril pueden presentar infecciones virales, bacterianas y fúngicas, siendo las bacterias las responsables de las complicaciones infecciosas más frecuentes y tempranas. Aproximadamente el 50% de los pacientes con NF tiene una infección establecida u oculta y, entre el 10 al 30%, cursa con bacte-riemia. Las infecciones virales inciden en estos niños según el grupo etario y la estacionalidad. Las infecciones fúngicas son características en los cuadros de neutropenia prolongada (más de una semana de duración).
Las fuentes primarias de las infecciones son la mucosa del tracto gastrointestinal, lesionada por la quimioterapia, y la piel o tejidos lesionados por procedimientos (ej., venopunción).
Distintos factores predisponen al desarrollo de infecciones severas que pueden llevar incluso a la muerte en este grupo de pacientes; la neutropenia severa o profunda es el principal factor de riesgo; además, su duración, la agresividad y el tiempo transcurrido de la quimioterapia, hospitalizaciones, procedimientos invasivos e infecciones previas también son determinantes.
Causas
La causa más común de la NF siguen siendo los pacientes con cáncer, de origen hematológico y/o tumores sólidos, los cuales representan cerca del 90% de los casos; de estos, la gran mayo-ría requiere tratamiento inmunosupresor con quimioterapia, lo que conlleva mayor riesgo de presentar esta entidad patológica sobreagregada. No se debe olvidar que existen otras etiolo-gías de NF, que, aunque representan un pequeño porcentaje de la población, también precisan evaluación diagnóstica y terapéutica adecuada.
Entre estas, se destacan en pediatría:
1. Congénitas: neutropenia cíclica, neutropenia severa
congénita o enfermedad de Kostmann y síndrome de Chediak-Higashi.
2. Adquiridas: autoinmune, asociadas a colagenopatías,
déficit nutricional o inmunodeficiencias, hiperes-plenismo e infiltración medular.
3. Infecciosas:
• Bacterianas (salmonelosis, shigelosis, tuberculosis, sepsis grave).
• Virales (parvovirus B19, VIH, VEB, CMV, sarampión, VSR).
• Parasitarias (leishmaniasis y paludismo).
4. Medicamentosas: ibuprofeno, antibióticos
(penicili-na, trimetoprim-sulfa y cloranfenicol), ranitidi(penicili-na, fenitoína y carbamazepinas.
5. Neonatales: prematurez, bajo peso, infecciones
con-génitas, sepsis y enterocolitis necrotizante.
Etiología de las infecciones
El espectro de organismos causantes de infec-ción en pacientes NF es variado y se relaciona con la epidemiología local y la complejidad de cada institución. En las últimas dos décadas, se han observado cambios entre los agentes; estas modifi-caciones han obedecido a diversos factores: nuevos tratamientos quimioterapéuticos que inducen a mucositis o neutropenia de mayor intensidad y duración, mayor sobrevida en los pacientes, mayor implantación de catéteres venosos centrales (que facilitan la entrada de la flora cutánea), mayor número de procedimientos invasivos, hospita-lizaciones prolongadas y presión selectiva por el uso de antimicrobianos.
Las primeras publicaciones de infecciones en NF registraban predominio de infecciones por bacilos Gram negativos, tales como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeru-ginosa, con posterior descenso en la frecuencia
de estos patógenos y un aumento relativo de los gérmenes Gram positivos, (Staphylococcus coagu-lasa negativa, Staphylococcus aureus, Streptococcus grupo viridans). No es infrecuente encontrar
La variación en la flora causante de las infeccio-nes en NF ha venido acompañada de la emergencia de nuevos patrones de susceptibilidad a antimi-crobianos: Enterococcus spp. y Staphylococcus spp.
resistentes a vancomicina, Streptococcus pneumoniae
resistente a penicilina y/o cefalosporinas de tercera generación, S. grupo viridans, con resistencia a β-lactámicos y bacilos Gram negativos productores de β-lactamasas de espectro extendido.
Las infecciones fúngicas habitualmente se pre-sentan como infecciones secundarias y solo el 5% lo hace en el comienzo del episodio. La Candida spp. (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis), seguida de Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. niger), son
los hongos más comunes. En los últimos años, se ha reportado la aparición de infecciones fúngicas emergentes resistentes a los antifúngicos de uso habitual (C. glabrata, Zygomycetes).
Los virus respiratorios, tales como el rinovirus, virus sincitial respiratorio, adenovirus, influenza, parainfluenza y metapneumovirus humano, afectan a los pacientes con neutropenia febril de acuerdo con la edad y las variaciones estacionales, al igual que a niños inmunocompetentes. El virus herpes simple afecta la boca y/o el tracto digestivo en forma secundaria a la administración de la quimioterapia. Las reactivaciones de infección por citomegalovirus no son frecuentes.
Los patógenos bacterianos más comunes en los pacientes neutropénicos febriles se presentan en la tabla 1.
Gérmenes Gram
positivos Gérmenes Gram negativos
Staphylococcus epidermidis Escherichia coli Staphylococcus
aureus, incluidos los
meticilinorresistentes Klebsiella spp. Enterococcus Enterobacter spp. Streptococcus viridans Pseudomonas aeruginosa Streptococcus pneumoniae Citrobacter spp.
Streptococcus pyogenes Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia
Fuente: Anales de pediatría.
Tabla 1. Bacterias más comunes en NF
Enfoque diagnóstico
del niño neutropénico febril
Para poder tener éxito en el manejo de los niños con NF, dadas la gravedad y frecuencia de las complicaciones infecciosas, es imperativo, desde el momento en que los padres consultan, hacer una historia clínica completa que inclu-ya un examen físico exhaustivo en búsqueda de posibles focos infecciosos, utilizar ayudas diagnósticas para aislar agentes etiológicos y detectar comorbilidades. Basados en este ejer-cicio, podemos realizar una categorización de riesgo e instaurar la mejor terapia antimicrobiana empírica posible.En el interrogatorio inicial, debe quedar con-signada la enfermedad de base y estadificación, terapias recibidas (quimioterapia y/o radiotera-pia), tiempo estimado de inmunosupresión y neutropenia por parte de oncohematología. Así mismo, es importante registrar hospitalizaciones e infecciones previas, profilaxis o tratamientos antibióticos recibidos, comorbilidades y compli-caciones no infecciosas, y antecedentes epide-miológicos personales o familiares relevantes. Tanto en el examen físico al ingreso como en los subsiguientes debemos enfatizar en algunos aspectos y recordar que los pacientes neutropé-nicos tienen poca posibilidad de focalizar, por lo que todo signo, aun los menos aparentes, deben ser tenidos en cuenta para mejorar el diagnóstico clínico. Solo el 50% de los pacientes presenta un foco clínico claro al ingreso o evidente durante el curso de la NF cuando recupera los neutrófilos. Las infecciones de piel y tejidos blandos son las más frecuentes, seguidas por las respiratorias (altas y bajas) y gastrointestinales.
En la piel, hacer énfasis en los pliegues, periné, zonas de venopunción e implantación de catéteres, y todo sitio con pérdida de la inte-gridad cutánea. Ante la presencia de lesiones en piel, debemos evaluar posibilidad de toma de muestras para cultivos y/o biopsia. La boca es un sitio donde con frecuencia se asientan
infecciones (caries, abscesos odontógenos, aftas, mucositis y gingivoestomatitis). Una minuciosa auscultación pulmonar, palpación abdominal e inspección del periné y región perianal, así como la fundoscopia, son claves para detectar otras fuentes de infección.
Estudios complementarios
Los exámenes de laboratorios que se deben solicitar durante la evaluación inicial deben incluir:• Hemograma completo con fórmula diferencial/ extendido de sangre periférica
• Reactantes de fase aguda • Pruebas de función hepática • Pruebas de función renal • Cultivos:
– Hemocultivos
– Cultivos de catéteres permanentes – Análisis de orina y urocultivo
– Cultivos en probables sitios de infección (de acuer-do con la clínica)
• Otros análisis (de acuerdo con la clínica) • Imágenes (de acuerdo con la clínica)
La evaluación del hemograma completo es fundamental para determinar la severidad de la neutropenia y categorizar el riesgo de infección o muerte (recuento de monocitos y plaquetas). Los reactantes de fase aguda, como PCR y procalcitonina elevadas, son predictores de alto riesgo de IBI. Las pruebas de función hepática se solicitan ante la sospecha de sepsis o comor-bilidades (determinan riesgo de IBI o muerte). Los niveles de urea, creatinina y electrolitos en sangre se requieren para detectar nefrotoxi-cidad por quimioterapia u otros tratamientos. Las muestras de orina deben ser tomadas sin utilización de sondaje, dado el mayor riesgo de bacteriemia asociada al procedimiento en los huéspedes inmunocomprometidos.
En todos los pacientes, es mandatorio extraer mínimo dos muestras para hemocultivos, en sitios diferentes de venopunción, con un intervalo no menor a 20 minutos. En niños con
catéteres implantables o semiimplantables, se toman muestras de cada lumen del catéter para determinar bacteriemia asociada al catéter (a través de técnicas de hemocultivos cuantitativos o de tiempos diferenciales) en forma simultánea a los hemocultivos periféricos. El volumen de sangre tomado y la proporción con el medio de cultivo (1:5 a 1:10), la utilización de los métodos automatizados para detección rápida de microorganismos y una fluida comunicación con el microbiólogo mejoran los aislamientos microbianos en los cultivos.
Si se encuentran signos inflamatorios o secreción en sitio de implantación de catéteres o cualquier otro tipo de lesión en piel suscep-tible de estudios microbiológicos o patológicos, deben tomarse muestras. En los niños con sintomatología gastrointestinal, está indicado realizar coproparasitológico y coprocultivo. La toma de muestra de líquido cefalorraquídeo para citoquímico, citológico, Gram y cultivos solo se realiza en pacientes con compromiso de sistema nervioso central.
La radiografía de tórax de ingreso sigue sien-do discutida. En la mayoría de las instituciones que atienden niños con NF, se toma como refe-rencia para comparar con posteriores estudios, si se requieren durante la hospitalización. En pacientes con dolor abdominal sugestivo de enteritis (tiflitis), es conveniente realizar Rx simple de abdomen de pie, ecografía o TAC. Otras imágenes diagnósticas se solicitarán conforme con la evolución clínica del paciente.
Categorización del
riesgo de los pacientes
Según los estudios adelantados en la década de 1980 por Talcott y Klastersky en adultos, en los cuales evidenciaron la gran heterogeneidad de los pacientes con neutropenia febril, se reportó que no todos los episodios revisten la misma gravedad o conllevan la misma mortalidad, por lo que el enfoque terapéutico se hace en función de las características de la enfermedad de base
y del riesgo de presentar complicaciones. Los distintos estudios para la categorización del riesgo en población pediátrica buscan identificar los factores que predisponen a infección bac-teriana invasiva (IBI), sepsis o muerte durante los episodios de NF, y poder dar un manejo proporcional a la gravedad determinada.
Dentro de los factores que debemos analizar desde el ingreso del paciente, tenemos:
• Neutropenia: la severidad y tiempo de duración
están directamente relacionados con mayor ries-go de infecciones. Los niños que presenten neu-tropenias profundas (RAN < 100/mm3 y RAM
< 100/mm3) y mayores de 7 a 10 días deben
ser categorizados como de alto riesgo. La valo-ración por oncohematología es indispensable para calcular la duración esperada de la neutro-penia, con base en la quimioterapia instaurada de acuerdo con la enfermedad subyacente.
• Fiebre: registros térmicos superiores a 39°C están
asociados a mayor riesgo. Rackoff y colaborado-res demostraron que la temperatura < 39°C y el RAM > 100/mm3 eran predictores de bajo riesgo.
• Foco clínico: aquellos pacientes con foco
estable-cido, tales como en infecciones en cara, cavidad oral, periné o asociadas a catéter central, tienen mayor riesgo de mortalidad, así como aquellos niños con signos clínicos de sepsis.
• Bacteriemia: diversos grupos señalan la
bacte-riemia como un elemento determinante de alto riesgo de complicaciones; hasta un 30% de los niños NF en las diferentes series presentan bac-teriemia. Rackoff y colaboradores establecieron que los niños con registros altos de fiebre y neu-tropenia grave tenían mayor riesgo de padecer bacteriemia. La mayor disponibilidad de equipos automatizados para cultivos que emiten resulta-dos en pocas horas (8-12 h) permite determinar o descartar de forma precoz la bacteriemia como factor de riesgo.
• Comorbilidades: las complicaciones no infecciosas
incrementan sustancialmente el riesgo de mor-talidad en los niños con NF. Las comorbilidades más frecuentemente observadas son: sangrados incoercibles (aumentan hasta 300 veces el riesgo de muerte), trastornos metabólicos, dificultad
respiratoria, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, trastornos del estado de conciencia e hipertensión endocraneana, refractarios al tra-tamiento instituido.
• Estudios complementarios: además de la
neutro-penia, la trombocitopenia (plaquetas < 50.000/ mm3) y proteína C reactiva (PCR) sérica elevada
por encima de 90 mg/l se correlacionan de forma significativa con mayor incidencia de infeccio-nes bacterianas severas. Otros estudios, como procalcitonina, interleuquinas (ej., IL-8) y factor de necrosis tumoral, son de ayuda para hacer diagnóstico precoz de sepsis; sin embargo, solo están disponibles en algunas instituciones con atención de pacientes oncohematológicos.
• Otros factores por considerar como determinantes de
alto riesgo son: edad menor de un año o mayor de
12, tipo de enfermedad de base (leucemia, trata-miento en fase de inducción, recaídas, segundo tumor) y episodio de NF intrahospitalario.
Pacientes con bajo riesgo de infecciones bacterianas invasivas: se considera un paciente de bajo riesgo de IBI cuando la expectativa de neutropenia es menor a siete días, tempera-tura < 39°C al ingreso, buen estado general, sin celulitis del catéter, perineal o de cara, sin mucositis grave, gingivitis necrotizante o ente-ritis, sin bacteriemia, sin signos asociados de comorbilidad, ausencia de CVC, enfermedad de base en remisión, evidencia temprana de recuperación medular.
Pacientes con alto riesgo de infecciones
bacterianas invasivas: el último consenso de
la Sociedad Latinoamericana de Infectología, publicado en el 2011, sintetiza la categorización de los niños durante un episodio de NF como alto riesgo de IBI, sepsis o muerte, si presenta los siguientes factores:
• Edad > de 12 años.
• Tipo de cáncer: leucemia, enfermedad de base en inducción, recaída o segundo tumor. • Intervalo entre el término del último ciclo de
quimioterapia y el inicio de la fiebre < 7 días. • Predicción de duración de la neutropenia > 7 días.
• Fiebre > 39°C axilar. • Signos clínicos de sepsis. • Compromiso respiratorio y/o intestinal. • Comorbilidad asociada. • RAN ≤ 100/mm3. • RAM ≤ 100/mm3. • Recuento de plaquetas ≤ 50.000/mm3. • Proteína C reactiva sérica ≥ 90 mg/l. • Interleuquina-8 > 300 pg/ml. • Presencia de bacteriemia.
Diferentes investigadores han trabajado para generar escalas de riesgo de IBI, sepsis o muerte en niños NF, que han permitido simplificar el manejo de aquellos pacientes de bajo riesgo. En Latinoamérica, Santolaya y colaboradores imple-mentaron hace más de 20 años un modelo para predecir el riesgo de IBI en niños NF en Chile, identificando cinco factores de riesgo (PCR > 90 mg/l, hipotensión, leucemia como tipo de cáncer, trombocitopenia < 50.000/mm3 y quimioterapia reciente). La sensibilidad, especificidad, valor
predictivo positivo y negativo de este modelo fue del 92, 76, 82 y 90%, respectivamente.
En Argentina, Paganini y colaboradores, en un estudio multicéntrico prospectivo donde incluyeron 981 pacientes y 1.520 episodios de NF, validaron una escala de riesgo para
mortalidad incluyendo tres factores de riesgo, a los cuales les asignaron diferentes puntajes:
1) enfermedad de base en estado avanzado (3 pun-tos), 2) comorbilidad (2 puntos) y 3) bacteriemia (1 punto), categorizando como de alto riesgo a
los niños con un puntaje mayor de 4. La escala mostró alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo.
Manejo empírico inicial de
niños con NF
La instauración rápida del tratamiento anti-microbiano es determinante en la evolución satisfactoria de los pacientes y, a su vez, para evitar la mortalidad asociada al retraso en el tratamiento de los pacientes que tienen una infección grave.
La selección de la terapia empírica inicial se basa en la evaluación clínica al ingreso, la catego-rización del riesgo del paciente y la epidemiología de cada institución; debe incluir antibióticos de amplio espectro, de baja toxicidad y costo-benéficos. Los pacientes categorizados como de alto riesgo siempre deben ser hospitalizados para terapia endovenosa, mientras que los niños de bajo riesgo pueden recibir una terapia secuencial parenteral-oral ambulatoria (algoritmo 1).
Neutropenia y fiebre
Categorización del riesgo de IBI o sepsis
Alto riesgo Bajo riesgo
Hospitalizado
Sin sepsis Con sepsis o riesgo de
infecciones por S. aureus o S. Pneumoniae resistente β-lactámico antipseudomonal o carbapenem + amikacina + vancomicina Monoterapia: β-lactámico antipseudomonal o carbapenem Terapia combinada: β-lactámico antipseudomonal o carbapenem + amikacina Parenteral: ambulatorio vs. hospitalizado Ceftriazone con o sin
amikacina
Fuente: elaborado por el autor.
Opciones terapéuticas para
pacientes de alto riesgo
Existen diferentes opciones exitosas, siendo un β-lactámico (cefalosporinas de tercera y cuarta generación) combinado con un aminoglucósido el esquema más experimentado.
1. Monoterapia
El uso de las cefalosporinas de tercera genera-ción con acgenera-ción antipseudomónica (ceftazidima), cefalosporinas de cuarta generación, penicilinas antipseudomónicas (piperacilina/tazobactam o ticarcilina/ácido clavulánico) y carbapenémicos como monoterapia ha demostrado ser exitoso en el tratamiento empírico inicial de la NF, como la terapia combinada, con ventajas de menor toxicidad y menor costo.
• El antibiótico debe seleccionarse teniendo en cuenta los datos epidemiológicos y la suscepti-bilidad a antimicrobianos de cada institución. • Los carbapenémicos están recomendados como
monoterapia en enteritis (tiflitis) neutropénica, sep-sis con foco enteral, infecciones por Bacillus cereus
y niños con historia de recepción de cefalosporinas de tercera generación en la semana previa.
2. Terapias combinadas
• β -lactámicos o carbapenémicos con aminoglu-cósidos: en los pacientes de alto riesgo, se reco-mienda tratamiento antimicrobiano empírico con cobertura frente a Pseudomonas aeruginosa.
La asociación de un aminoglucósido (amikaci-na) ofrece ciertas ventajas: amplía el espectro antibacteriano, posee rápido efecto bactericida y reduce la emergencia de cepas resistentes a antimicrobianos. Los principales problemas son la nefrotoxicidad, la ototoxicidad y la hipopotasemia.
• Asociación de glucopéptidos: no se recomienda el agregado de vancomicina de forma rutinaria en el manejo empírico de la NF, debido a que no modifica la morbimortalidad, aumenta los efectos tóxicos y el riesgo de emergencia de resistencia en gérmenes como estafilococos y enterococos.
El uso de la vancomicina está limitado a las si-guientes situaciones:
– Evidencia clínica de sepsis o de compromiso hemodinámico.
– Sospecha de infecciones asociadas a catéteres centrales.
– Infecciones osteoarticulares, endocarditis e infec-ciones de piel y tejidos blandos (en áreas con tasa de S. aureus meticilinorresistente de la comunidad mayor del 15%).
– Sospecha de meningitis o infección asociada a de-rivaciones del sistema nervioso central.
– Infecciones documentadas por S. pneumoniae resis-tente a cefalosporinas de tercera generación en los últimos tres meses.
– Cultivos positivos para bacterias Gram positivas antes de su identificación final.
– Infecciones documentadas por S. aureus meticilinorresistente.
3. Regímenes específicos
• Cobertura para anaerobios: la utilización de an-tianaerobios se aconseja ante la sospecha clínica de participación de bacterias anaerobias: absce-sos o infecciones en boca o periné, enteritis y celulitis necrotizante. Los agentes por utilizar son carbapenémicos: metronidazol, ornidazol o clindamicina.
• Uso de aciclovir: ante la presencia de infecciones herpéticas (VZV o HSV), está indicado el uso de aciclovir endovenoso. El diagnóstico puede estar basado en clínica o estudios virológicos. • Infiltrados pulmonares intersticiales: frente a
la presencia de infiltrados pulmonares difusos, debemos considerar dentro de la etiología las infecciones virales, P. jirovecii y M. pneumoniae.
En lo posible, deben realizarse estudios para de-terminar la etiología (a través de aspirado de se-creciones respiratorias o lavado broncoalveolar) previo al agregado de macrólidos y clotrimazol al esquema antibiótico empírico elegido. • Cobertura antifúngica: la cobertura antifúngica
empírica debe iniciarse entre el quinto y séptimo día del comienzo del episodio de NF y debe ir dirigida principalmente contra Candida spp. y Aspergillus spp. La anfotericina B
nefrotóxico es menor en niños que en adultos y se puede reducir hidratando adecuadamente al paciente y administrando en infusión en 4 a 6 horas. Hoy disponemos de diferentes antimicóti-cos, como fluconazol, voriconazol, posaconazol, equinocandinas (caspofungina, anidulafungi-na y micafungianidulafungi-na) y anfotericianidulafungi-na B lipídicas. El fluconazol no debe ser seleccionado en niños que lo han recibido como profilaxis ni ante la sospecha de especies de Candida resistentes o Aspergillus spp. El voriconazol es la elección para Aspergillus y, ante la presencia de zygomicetos,
están indicados la anfotericina B lipídica a altas dosis o el posaconazol.
Antes del inicio de antimicóticos, deben hacerse esfuerzos en la búsqueda de enfermedad fúngica invasiva (EFI) mediante examen físico minucio-so que incluya fondo de ojo, rastreo de hifas o pseudohifas en orina, hemocultivos en medios adecuados, pruebas seriadas para antígeno galac-tomanano (Aspergillus spp.), estudios de imágenes
(TAC cerebral, pulmonar, senos paranasales, ab-dominal) y biopsias-cultivos de piel o parénqui-mas, de acuerdo con hallazgos clínicos.
Opciones terapéuticas para
pacientes de bajo riesgo
Los niños categorizados como de bajo riesgo de IBI tienen poca incidencia de infec-ciones por P. aeruginosa, por lo que el esquema
inicial no debe incluir tratamiento para este germen. Durante las últimas dos décadas, se han publicado estudios randomizados que muestran los beneficios (mayor comodidad, menores complicaciones en el paciente y menor costo para el sistema de salud) y eficacia de esquemas acortados y terapia secuencial parenteral-oral en niños con NF de bajo riesgo. Este tratamiento debe iniciarse con antibióticos endovenosos (en el hospital o ambulatorio) y, después de 24-48 horas, según la evolución clínica y de resultados de cultivos, se podrá continuar en casa con medicamentos orales. Los regímenes recomendados para este grupo de pacientes son ceftriazone con o sin amika-cina, seguidos de amoxicilina-clavulanato,
cefuroxime-axetil, cefixime o ciprofloxacina (esta última en mayores de 18 años).
Para la elección de esta modalidad terapéu-tica, la institución debe disponer de camas y un equipo médico durante 24 horas, entrenado para la atención de pacientes oncohematológicos. La familia debe cumplir requisitos básicos: capa-cidad de alarma ante cambios en el paciente, adecuadas condiciones sanitarias, fácil transporte y disponibilidad de comunicación. Los niños tratados con este esquema requieren seguimiento estricto hasta haber superado el episodio de NF.
Seguimiento del niño
neutropénico febril
Todo paciente con episodio de NF debe seguirse hasta que la fiebre desaparezca y se recupere de la neutropenia severa. El tiempo promedio de duración de la fiebre es de 2-3 días en la categoría de bajo riesgo y entre 5 y 7 días en los de alto riesgo.
Las variables que debemos revisar de forma sistemática son:
• Evaluación clínica: curva térmica, aspecto
gene-ral, estado hemodinámico y búsqueda de foco clínico (diariamente).
• Exámenes de laboratorio: solicitar hemograma
ca-da 48-72 horas (o antes de acuerdo con la evolu-ción clínica) hasta recuperar RAN (> 500/mm3),
RAM (> 100/mm3) y plaquetas (> 50.000/mm3).
• Microbiología: revisar diariamente el crecimiento
de gérmenes y el patrón de sensibilidad. En ca-so de aislamientos positivos, ajustar el esquema antibiótico según antibiograma y repetir cultivos para verificar respuesta al tratamiento instaurado.
Pacientes de bajo riesgo
Los pacientes que a su ingreso fueron catego-rizados como de bajo riesgo requieren evaluación entre las 24 y 48 horas, dado que cambios en las variables (clínicas y paraclínicas) mantienen o cambian la categoría y direccionan la terapia: ambulatoria o parenteral (algoritmo 2).
Pacientes de alto riesgo
Después de 72 horas de instaurada la terapia empírica, se debe evaluar la respuesta clínica, los cambios en el hemograma y los resultados de los cultivos para hacer ajustes al manejo (algoritmo 3).
• Niños con evolución favorable: mejoría clínica,
des-aparición de la fiebre y cultivos negativos, el tra-tamiento antibiótico parenteral debe continuarse mínimo siete días, dos días afebril y con RAN en ascenso (ideal: > 500/mm3). Ante la presencia de
foco clínico y/o etiología determinada, el esquema y tiempo de antibiótico se adecuarán a los hallazgos. En el niño afebril pero que persiste con neutrope-nia grave (RAN < 500/mm3), el tiempo mínimo de
tratamiento no está estandarizado, siendo 14 días el sugerido por muchos expertos.
• Niños con evolución desfavorable: nueva valoración
clínica exhaustiva, análisis de laboratorios y nueva toma de hemocultivos. Mantener el mismo esque-ma terapéutico o ajustar la terapia a los hallazgos clínicos, microbiológicos y epidemiología local; en-tre el quinto y séptimo día debe revisarse respuesta. En la evaluación entre el quinto y séptimo día, aquellos pacientes que tienen mejoría clíni-ca deben continuar el tratamiento de niños con evolución favorable ya descrita. Si persiste la fiebre
pero con recuperación de neutropenia, continuar antibiótico por cinco días más y se revalorará la
conducta. Los niños con fiebre y neutropenia per-sistente deben ser evaluados en búsqueda de foco clínico y microbiológico, con particular énfasis en infecciones fúngicas invasivas. Los antibióticos se adecuarán a los hallazgos clínicos y debe iniciarse terapia antimicótica (ver cobertura antifúngica). A los 14 días, se podrán suspender los antibióticos si el paciente se encuentra estable y sin foco clínico. La duración de la terapia para hongos dependerá de la curva térmica, presencia de foco clínico, resultados de estudios de laboratorio y de hallazgos en imágenes solicitadas (algoritmo 4).
Paciente de bajo riesgo: evaluación a las 24-48 h
Conserva categoría de bajo riesgo
Pasar de antibiótico parenteral a vía oral Suspender antibiótico después de 24 h afebril
y RAN > 100/mm3
Tratamiento oral de acuerdo con foco
Cambia a categoría de alto riesgo
Sin foco
clínico Con foco clínico
Paciente de alto riesgo: evaluación después de 72 h Evolución favorable No foco clínico No etiología Tratamiento mínimo 7 días, afebril 48 horas y RAN en ascenso Ajustar tratamiento según hallazgos Foco clínico o etiología determinada Evolución no favorable Valoración clínica, análisis de laboratorio y cultivos Mantener o ajustar tratamiento según hallazgos Revaloración entre el 5o-7o día
Neutropenia y fiebre evaluación entre 5o y 7o día
Evolución favorable:
ver algoritmo 3 Fiebre persistente
RAN > 500/mm3 RAN < 500/mm3 Suspender antibióticos al 5o día de RAN > 500/mm3 Revalorar Búsqueda de EFI, reajustar antibióticos y agregar antifúngicos A los 14 días suspender
antibióticos si está estable y sin foco
Algoritmo 2
Algoritmo 3
Algoritmo 4
Fuente: elaborado por el autor.
Fuente: elaborado por el autor.
Medidas de apoyo terapéutico
• Profilaxis antimicrobiana
La utilidad de los antibióticos preven-tivos no ha sido demostrada en niños NF, además tienen el agravante de inducir resistencia bacteriana. Es aceptado el uso de clotrimazol como profilaxis para P. jiro-vecii, en niños con deficiencia de inmunidad
celular por quimioterapia o corticoterapia prolongada.
El uso de terapia antifúngica profiláctica no se recomienda. Está indicada en pacientes que han cursado con EFI documentada o probable durante episodios previos de NF.
Los niños susceptibles expuestos a virus de varicela (VZV) deben recibir gammaglo-bulina específica dentro de los primeros tres días de la exposición; dado que no siempre está disponible el producto, como alternativa se puede utilizar aciclovir por una semana a partir del octavo día del contacto. La dosis recomendada es de 80 mg/kg/día.
• Factor estimulante
de granulocitos
El beneficio esperado con la aplicación de factor estimulante de granulocitos es acortar la duración de la neutropenia y prevenir los episodios de NF y sus consecuencias. Está indicado bajo ciertas condiciones:
– Empeoramiento clínico predecible: neu-monía, episodios de hipotensión, celulitis o sinusitis severa, infección micótica sistémica, sepsis con falla multiorgánica.
– Expectativa de freno medular prolongado. – Paciente con neutropenia severa y con infección documentada que no responde a terapia antimicrobiana adecuada.
• Medidas generales
Además de las precauciones universales esta-blecidas para todos los pacientes hospitalizados, en el niño NF deben cumplirse otras medidas de aislamiento para su protección:
– Habitación individual: los pacientes deben ser hospitalizados en habitación individual para evitar la exposición a enfermedades infecciosas. Los niños con infecciones por VZV no deben ser hospitalizados en unidades de oncohematología. – Higiene de manos: antes y después del contacto con el paciente. – Guantes, batas y mascarillas: deben ser utilizados conforme con lo establecido en las precauciones universales. Se recomienda el uso de mascarilla para el personal de salud que cursa con infec-ción respiratoria y para el paciente si sale de su habitación para estudios y procedimientos. – Cuidados de la piel: extremar el cuidado de la piel para evitar heridas. Instruir e implementar medidas de higiene personal. – Procedimientos invasivos: deben ser evitados. Si son necesarios, extremar medidas de asepsia y antisepsia. – Filtros HEPA: necesarios en paciente con alto riesgo de aspergilosis invasora. – Restricción de visitas: los acompañantes no deben estar cursando enfermedades transmisibles. No se aconseja la visita de menores. – Agua y comida: se sugiere el consumo de agua hervida, alimentos cocidos y frutas lavadas y peladas.
– Limpieza: la habitación debe estar visiblemente limpia. Hacer aseo diario, procurando la remoción de microorganismos utilizando desinfectantes hospitalarios.
– Otras recomendaciones: no permitir flores ni plantas en la habitación, evitar el contacto y manipulación de mascotas, los objetos y juguetes de uso diario deben ser lavables y mantenerse limpios. Para equipos electrónicos y teléfonos celulares, no hay recomendaciones publicadas, pero lógicamente deben estar limpios y ser de uso exclusivo del paciente.
Fuente: elaborada por el autor.
Lecturas recomendadas
1. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966;64(2):328-40.
2. Klaassen RJ, Goodman TR, Pham B, Doyle JJ. “Low-risk” prediction rule for pediatric oncology patients presenting with fever and neutropenia. J Clin Oncol 2000;18(5):1012-9. 3. López P, López E. Neutropenia febril en pediatría. Infectio
2008;12(1):64-71.
4. Paganini HR, Santolaya ME, et ál. Diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril en niños con cáncer. Consenso de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica. Rev Chil Infect 2011;28 (Supl 1):10-38.
5. Paganini HR, Aguirre C, Puppa G, Garbini C, Javier RG, Ensinck G, et al. A prospective, multicentric scoring system to predict mortality in febrile neutropenic children with cancer. Cancer 2007;109(12):2572-9.
6. Paganini HR. En: Paganini HR. Infectología pediátrica. Buenos Aires: Ed. Científica Interamericana; 2007. p. 672-79.
Antibióticos Dosis (mg/kg/día) Intervalo (horas) Vía de administración
Ceftriaxona 75-100 24 EV-IM Cefotaxima 100-300 6 EV Ceftazidima 100-150 8 EV Cefoperazona 100 6-8 EV Cefipima 100-150 8 EV Cefurixima-axetil 30-50 12 VO Cefixima 8 24 VO Piperazilina-tazobactam 240 8 EV Amoxicilina-clavulanato 50-100 8-12 VO Imipenem 60-100 6-8 EV Meropenem 60-120 6-8 EV Amikacina 15-20 24 EV-IM Vancomicina 40-60 6-12 EV Metronidazol 30 8 VO-EV Clotrimazol 40 (TMP) 6 VO-EV Claritromicina 10-20 12 VO-EV Eritromicina 40 6 VO Ciprofloxacina 20-30 12 VO
* Dosificación e intervalos para P. jirovecii.
Tabla 2. Antibióticos de uso en niños con neutropenia y fiebre
7. Paganini HR. Enfoque clínico y tratamiento en los niños con neutropenia y fiebre. Arch Argent Pediatr 2007;105(3):225-35. 8. Santolaya ME, Álvarez AM, Becker A, Cofré J, Enríquez N,
O’Ryan M, et al. Prospective, multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia, and fever. J Clin Oncol 2001;19(14):3415-21.
9. Santolaya ME, Álvarez AM, Avilés CL, Becker A, Cofré J, Cumsille MA, et al. Early hospital discharge followed by outpatient management versus continued hospitalization of children with cancer, fever and neutropenia at low risk for invasive bacterial infection. J Clin Oncol 2004;22(18):3784-9. 10. Sasse EC, Sasse AD, Brandalise S, Clark OA, Richards S. Colony stimulating factors for prevention of myelosupressive therapy induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD004139.
examen consultado
12. ¿Cuál de las siguientes es la definición correcta de un episodio de neutropenia febril?A. RAN en sangre periférica de menos de 1.500/mm3 y un pico febril mayor de
39°C tomado en axila
B. RAN en sangre periférica de menos de 1.500/mm3 y un pico febril mayor
de 38,5°C o dos mayores a 38°C en un intervalo no menor a una hora, tomados en axilas
C. RAN en sangre periférica de menos de 500/mm3 y un pico febril mayor
de 38,5°C o dos mayores a 38°C en un intervalo no menor a una hora, tomados en axilas
D. RAN en sangre periférica de menos de 500/mm3 y un pico febril mayor
de 39°C o dos mayores a 38,5°C en un intervalo no menor a una hora, tomados en axilas
13. La fuente primaria de las infecciones en NF es:
A. la mucosa del tracto gastrointestinal lesionada por la quimioterapia y la piel o tejidos lesionados
B. la infección cruzada con otros pacientes inmunosuprimidos
C. la infusión de quimioterapia D. las infecciones transmitidas por
personal de salud a través de manos contaminadas
14. Los siguientes factores permiten categorizar a los pacientes como de alto riesgo de IBI, excepto:
A. predicción de duración de la neutropenia: menor a siete días B. fiebre > 39°C axilar
C. signos clínicos de sepsis
D. RAN ≤ 100/mm3 y RAM ≤ 100/mm3
examen consultado
15. La cobertura antimicrobiana inicial en el niño NF no va dirigida a: A. P. aureginosa B. Klebsiella spp. C. E. coliD. Streptococcus grupo viridans E. Candida spp.
16. En el tratamiento empírico inicial de los pacientes NF, la monoterapia ofrece las siguientes ventajas:
A. menor riesgo de hipopotasemia B. mejor cobertura frente a gérmenes
Gram positivos
C. acelera el efecto bactericida D. reduce la emergencia de cepas
resistentes a antimicrobianos
17. El tiempo mínimo de tratamiento antibiótico en los niños NF de alto riesgo con buena evolución y sin foco aparente es: A. 5 días B. 7 días C. 10 días D. 14 días 18. En la profilaxis antimicrobiana, es incorrecto:
A. el clotrimazol está indicado para P. jirovecii en niños con inmunodeficiencia celular
B. los antimicóticos están indicados en pacientes que han cursado con EFI documentada o probable durante episodios previos de NF
C. el aciclovir es una opción de
profilaxis para niños expuestos a VZV D. todos los niños después de un
episodio de NF deben quedar en profilaxis antibiótica
