Trastorno del metabolismo de los lípidos

Trastorno del metabolismo de los lípidos

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de mortalidad y la segunda causa de años potenciales de vida perdida y de mortalidad prematura, después del cáncer. La relación entre lípidos plasmáticos, placa de ateroma y alimentación es conocida desde hace décadas. Los avances de investigaciones recientes demuestran la importancia existente entre un tipo determinado de alimentación y forma de vida, el control o no de la dislipemia y el posible desarrollo de enfermedad cardiovascular.

Los ácidos grasos son los componentes de la alimentación que modifican de forma consistente las concentraciones de lípidos plasmáticos. En concreto, la ingestión de ácidos grasos saturados es el factor dietético más estrechamente relacionado con el aumento de los niveles de colesterol total y LDL, frente al papel protector que desarrollan los ácidos grasos monoinsaturados y polinsaturados.

Dislipemias: hipercolesterolemia e

hipertrigliceridemia

D

Las dislipemias se refieren genéricamente a una elevación de los niveles plasmáticos de lípidos. Este término incluye la hiperlipemia, que hace referencia a los niveles elevados de colesterol (hipercolesterolemia) y de triglicéridos (hipertrigliceridemia), o de ambos a la vez, mientras que las hiperlipoproteinemias se deben a elevaciones concretas de quilomicrones (VLDL, IDL, LDL y HDL), aunque en la actividad asistencial cotidiana se utilicen estos términos indistintamente.

E

Los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos están influidos por determinantes genéticos y ambientales (fundamentalmente alimentarios). Desde un punto de vista fisiopatológico, las hiperlipemias se clasifican en:

 Primarias, que se manifiestan como resultado de una alteración genética afectada por factores ambientales.

o Poligénicas: debidas a factores genéticos y factores ambientales claramente relacionados con la alimentación y la actividad física. Es bien conocido que los niveles de colesterol plasmático se elevan con la ingestión de colesterol y, sobre todo, con la ingestión de ácidos grasos saturados.

o Monogénicas, la más frecuente es la hipercolesterolemia familiar, que se debe a un defecto –bien por existir menor número o por mal funcionamiento– de los receptores de las LDL, que impiden que el colesterol sea vehiculizado y eliminado correctamente. En otras ocasiones pueden deberse a defectos específicos de apoproteínas como la B-100 o la E, que determinan la falta de unión con los receptores específicos, lo que limita sus funciones.

 Secundarias La dislipidemia secundaria más frecuente es la asociada a diabetes mellitus que puede mostrar cualquier tipo de perfil lipoproteico. El hipotiroidismo es la segunda causa de dislipidemia secundaria, y en él la alteración más frecuente es el colesterol LDL elevado. Otras causas relevantes de hiperlipemia secundaria son: la enfermedad renal, el consumo de alcohol, hepatopatías crónicas y agudas, obesidad, síndrome de Cushing y ciertos fármacos.

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La expresión clínica de los cuadros de dislipemia se relaciona con el tipo de grasa elevado. En las dislipemias que cursan con hipercolesterolemia, el espectro clínico abarca desde el grupo de pacientes asintomáticos –la mayoría– hasta los que presentan algún signo de aterosclerosis por la aparición de episodios cardio y cerebrovasculares. En algunos casos de hipercolesterolemia grave (hipercolesterolemia familiar homo y heterocigoto, disbetalipoproteinemia), se observa el depósito de grasa, en ocasiones en lugares visibles como párpados, codos, rodillas etc., denominadas xantomas.

Los pacientes con hipertrigliceridemia son también asintomáticos y suelen ser diagnosticados de forma accidental. Aunque en los casos de hipertrigliceridemias graves no es infrecuente el desarrollo de episodios de pancreatitis aguda, en general, estos cuadros se han relacionado con cifras superiores a los 2.000 mg/dL de triglicéridos.

Existe una serie de signos clínicos más específicos descritos en pacientes con dislipemias graves de importante carga genética:

 El arco corneal precoz es patológico cuando se describe en pacientes menores de 40 años. Se diferencia del arco senil porque está separado de una banda clara y porque el depósito de lípidos no se extiende más allá de la terminación de la membrana de Bowman (una de las cinco capas de la córnea). Es habitual en la hipercolesterolemia familiar acompañando también a la cardiopatía isquémica.

 Lipemia retinalis se describe como la presencia de vasos retinianos de aspecto blanquecino, en vez del color rosado habitual. Refleja siempre la existencia de hipertrigliceridemia importante por aumento de los quilomicrones.

 Los xantomas son depósitos de células espumosas (histiocitos con alto contenido de lípidos en su interior). No son específicos de ningún tipo de hiperlipemia y pueden no estar presentes. Existen distintos tipos y no se conoce bien la razón por la que los lípidos se depositan en codos, rodillas y tendones, fundamentalmente, y en válvulas cardiacas o sistema nervioso central de forma excepcional.

 Los xantelasmas son una variante de xantomas planos que se localizan en los párpados. Suelen aparecer en los casos de hipercolesterolemia, aunque también se han descrito en casos de hipertrigliceridemia.

El diagnóstico debe ir dirigido a detectar a los individuos de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis y pancreatitis. Las determinaciones fundamentales para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con dislipemia incluyen colesterol total, cLDL, cHDL y triglicéridos, si bien es cierto que, a medida que se conoce más acerca de las bases moleculares y sus implicaciones fisiopatológicas, se han ido añadiendo nuevas técnicas como la determinación de apo B.

Otras determinaciones fundamentales, sobre todo en la detección de las hiperlipemias secundarias, son el hemograma, glucosa, ácido úrico, urea y creatinina, transaminasas, insulinemia y TSH.

Se recomienda que se realice una segunda determinación de colesterol mediante métodos enzimáticos (ya que es muy variable en función de factores como la actividad física o el estado postpandrial), porque son los que tienen menor variabilidad. Esta posible variabilidad en las determinaciones analíticas se mide a través del cociente de variación, es decir, el cociente entre la desviación estándar y la media de los valores de colesterol. Para la determinación de colesterol, el NCEP (National Cholesterol Educational Program) recomienda que no sea superior al 5%, siendo el ideal el 3%. Para los triglicéridos, la variabilidad biológica es mucho mayor y puede llegar al 20%.

Se recomienda efectuar las determinaciones sin haber alterado la alimentación o estilo de vida del paciente en las 2-3 semanas previas, en situación basal, con un ayuno de 12 horas (por los valores modificables de triglicéridos, quilomicrones y VLDL, siendo imprescindible en la determinación de LDL).

Las determinaciones de colesterol total, HDL y triglicéridos deben realizarse por métodos enzimáticos, que son los que tienen un coeficiente de variabilidad menor. El valor de las LDL se calcula mediante la ecuación matemática de Friedewald, siempre que los TG sean menores de 400 mg/dL.

cLDL= Colesterol total – (cHDL + TG/5)

La observación del suero, tras reposo a 4oC, separación y cuantificación si fuese preciso por ultracentrifugación, permite detectar los quilomicrones; además, con esta última técnica, es posible identificar también las VLDL.

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Junto con la dislipemia existen otros factores de riesgo cardiovascular fundamentales. Éstos están claramente definidos y deben ser siempre considerados conjuntamente en cualquier medida intervencionista preventiva o curativa. Estos factores de riesgo cardiovascular son la edad (>45 años en varones y >55 en mujeres), la hipertensión arterial, la obesidad, la diabetes mellitus y el tabaquismo, todos ellos, excepto la edad, junto con la dislipemia, son susceptibles de ser modificados con la introducción de hábitos de vida saludables.

El tabaco es el responsable de más del 50% de las muertes previsibles, la mitad producida por episodios cardiovasculares. El tabaquismo se asocia fundamentalmente con los episodios coronarios agudos.

La hipertensión arterial es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, renal o enfermedad cerebrovascular. Además, su asociación

habitual con obesidad, insulinorresistencia y diabetes mellitus aumenta considerablemente el riesgo cardiovascular. Se estima que cerca del 40% de estos pacientes tiene niveles de colesterol mayores de 240 mg/dL.

Las personas con diabetes mellitus tipo 1 y 2 tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedad cardiovascular. La enfermedad macrovascular, sobre todo presente en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, es una complicación mayor que produce cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica e ictus, siendo estas las causas más importantes de morbimortalidad en la población diabética.

La obesidad, hoy considerada por la OMS como la epidemia del siglo XXI por su elevada prevalencia creciente, es uno de los factores de riesgo más importantes. Existe una estrecha correlación entre el IMC >30 kg/m2 y el aumento del riesgo cardiovascular. En varones, un 10% de aumento de peso provoca un incremento de un 30% de riesgo coronario. La obesidad eleva la concentración de colesterol de las LDL y de los triglicéridos y disminuye la de colesterol de las HDL. Además, la diabetes mellitus es 2 veces más frecuente en pacientes con obesidad leve y hasta 10 veces más en aquellos con obesidad grave. Las enfermedades coronarias, los accidentes cerebrovasculares y la diabetes son la principal causa de mortalidad en los obesos. Por último, cabe recordar que debe siempre evaluarse la actividad física que desarrolla el individuo. Es importante conocer el tipo de ejercicio que realiza, la duración, la frecuencia y la intensidad. Se considera un individuo sedentario aquel que dedica menos de tres sesiones de 30 minutos por semana a un ejercicio físico.

Aterosclerosis

Los niveles elevados de colesterol de la fracción de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), constituyen uno de los principales factores de riesgo de desarrollo del proceso aterogénico. Estas lipoproteínas son captadas por el endotelio, donde pueden ser modificadas químicamente, dando lugar a las LDL oxidadas (LDLox). Una vez formadas, las LDLox pueden dañar directamente el endotelio produciendo disfunción endotelial.

Las LDLox alteran la membrana celular y pueden modificar su permeabilidad, facilitando así la entrada pasiva de partículas lipoprotéicas en la íntima de la arteria. Uno de los parámetros asociados con la disfunción de la célula endotelial es el aumento de la adherencia y migración al espacio subendotelial de los monocitos y linfocitos T. Éste se produce como consecuencia de la expresión en el endotelio de moléculas específicas de adhesión.

Una vez que los monocitos y los linfocitos T alcanzan la íntima, las LDLox de origen endotelial y otras sustancias asociadas con la aterogénesis van a participar en la transformación del monocito a macrófago y su posterior activación. La captación de LDLox por los macrófagos no está regulada por el nivel intracelular de colesterol, lo que permite la acumulación excesiva de colesterol esterificado en vesículas lipídicas que se depositan en el citoplasma y que confieren al macrófago el aspecto de célula espumosa. La presencia masiva de células espumosas en la íntima constituye la primera lesión morfológicamente visible, la estría grasa. Los macrófagos activados y las células espumosas van a liberar una gran variedad de moléculas que inducen el reclutamiento de nuevos monocitos y linfocitos y la migración de células del músculo liso hacia

la íntima vascular, donde estimulan su proliferación, la síntesis de tejido conectivo y la liberación de factores de crecimiento y mediadores de inflamación.

Asimismo, los mácrofagos activados liberan especies reactivas derivadas del oxígeno como H2O2 y O2-, con gran capacidad para oxidar las LDL del vaso. En la lesión aterosclerótica temprana, los factores liberados por el endotelio, el músculo liso y las células espumosas van a provocar una amplificación en cascada de los fenómenos descritos hasta este momento. Debido a la acumulación elevada de macrófagos en la íntima del vaso, el endotelio sufre una distorsión mecánica, que se acompaña de la lesión química producida por los lípidos oxidados, los radicales libres del oxígeno y las proteasas liberadas por los macrófagos. De este modo, los macrófagos pueden erosionar la superficie endotelial, causando microulceraciones. La lesión del endotelio permite a las plaquetas adherirse a la pared arterial, liberando nuevos mitógenos y citocinas que contribuyen a la migración y proliferación del músculo liso.

Finalmente, la estría grasa se transforma en una placa fibrosa que irrumpe en el interior del vaso y que, en función del grado de desarrollo que ésta alcance, limitará en menor o mayor grado el flujo sanguíneo. La degeneración necrótica de la placa ateromatosa, debida a la acumulación de lípidos y residuos de células muertas en un estadio más avanzado de la patología, favorece la trombosis característica de las placas complejas.

En resumen, la hipercolesterolemia induce disfunción endotelial y ésta, a su vez, va a suponer el comienzo del proceso aterogénico. La reducción de los lípidos influye en la estabilización de la placa, porque restaurar la lesión endotelial es una circunstancia que se considera fundamental en la evolución del desarrollo de la lesión aterosclerótica.

Por todo ello, las nuevas terapias se centran actualmente en:  reducir la inflamación,

 mejorar la función endotelial y  estabilizar la placa aterosclerótica.

Tratamiento

Es evidente que el mejor tratamiento de las dislipemias y la aterosclerosis es su prevención, así como el control de los factores de riesgo mediante la instauración en la población de hábitos de vida saludables. A partir de los años ochenta, se han desarrollado múltiples líneas de investigación a la luz de los grandes estudios epidemiológicos de intervención. A continuación, se revisan las propuestas terapéuticas actuales y las futuras, con especial interés en las recomendaciones alimentarias y sus implicaciones en la prevención y su tratamiento.

O

Los objetivos terapéuticos incluyen:

– Modificar el perfil lipídico normalizando o controlando los niveles plasmáticos de colesterol total <200 mg/dL (5,2 mmol/L), cLDL <100 mg/dL (3,4 mmol/L) y HDL _35 mg/dL (0,9 mmol/L) y de triglicéridos <200 mg/dL (<2,3 mmol/L).

– En pacientes con cardiopatía isquémica (prevención secundaria), disminuir los niveles de colesterol LDL <100 mg/dL y de triglicéridos <150 mg/dL.

– Evitar la aparición de aterosclerosis y episodios relacionados (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, amputaciones de miembros, etc.). – Detener la progresión de la aterosclerosis y evitar la aparición de episodios relacionados. – Mejorar las expectativas y la calidad de vida.

R

Las recomendaciones alimentarias constituyen el pilar básico del tratamiento de la dislipemia. Desde el punto de vista dietético, se intenta desarrollar el concepto de dieta integral o única en el tratamiento, ya que se considera que el perfil aterogénico viene definido por la elevación de los niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos, y descenso del colesterol HDL.

En primer lugar, se debe intentar alcanzar el peso adecuado del paciente. Habitualmente, el paciente dislipémico es obeso. Por ello, deberá iniciar una dieta hipocalórica que al reducir su peso le permita normalizar los niveles lipídicos.

Deberá inculcarse al paciente la necesidad de realizar ejercicio físico de forma sistemática. Es fundamental conocer la alimentación habitual del paciente, para poder corregir los errores alimentarios que pudieran existir. Las recomendaciones deben asegurarles una alimentación equilibrada y variada que permita aportar todos los macro y micronutrientes esenciales. Se recomendará aportar hidratos de carbono de absorción lenta o complejos, evitando los de absorción rápida.

Asimismo, se asegurará la ingestión de alimentos ricos en fibra (frutas, verduras, legumbres, cereales integrales, etc.), que permitan aportes de 25-30 g/día de fibra.

Se reducirá el consumo de grasa total a menos del 30% de las calorías de la dieta. Se acepta que el consumo sea de un 35% de las calorías totales si más del 15-20% son ácidos grasos monoinsaturados (como el ácido oleico). Pero nunca se debe aceptar más de un 10% del aporte de grasa saturada en prevención primaria y más de un 7% en prevención secundaria. Un 15-20% será grasa monoinsaturada y menos de un 7% de grasa polinsaturada.

Se recomienda limitar la ingestión de alimentos ricos en colesterol. Se indicarán consumos inferiores a 300 mg/día en prevención primaria y menores de 200 mg/día en prevención secundaria; del mismo modo que se limitará el consumo de alcohol a 30 g/día.

Además de estas modificaciones específicas para el control de las dislipemias, es fundamental evitar el consumo de tabaco y reducir la ingestión de sal común o de otras sales de sodio incluidas en otros alimentos, en los pacientes que además sean hipertensos.

J

Los distintos nutrientes y componentes de la alimentación pueden modificar el perfil lipídico, pero probablemente sea la grasa, y en concreto la lipemia posprandial, la que mayor influencia tiene sobre los valores de lípidos plasmáticos.

Los ácidos grasos saturados no sólo elevan las concentraciones de lipoproteínas, sino que modifican su estructura. Son capaces de generar lipoproteínas de baja densidad (LDL) densas y con mayor susceptibilidad para la oxidación. Además, los ácidos grasos modulan la cascada de la trombogénesis, de manera que los ácidos grasos saturados favorecen el desarrollo de tromboxanos y aumentan la hipercoagulabilidad o hipofibrinólisis, creándose un cierto estado procoagulante con hiperagregabilidad plaquetaria. Sin embargo, los ácidos grasos monoinsaturados, con su representante fundamental el ácido oleico, componente base del aceite de oliva y que forma parte además de otros alimentos (frutos secos, aguacate, jamón ibérico, cacao puro, etc.), tienen un efecto hipocolesterolemiante, por lo que disminuyen la tasa de colesterol de las LDL y mantienen o aumentan las concentraciones de colesterol en las HDL. Los ácidos grasos polinsaturados, por su parte, también disminuyen las concentraciones de colesterol y de triglicéridos, pero producen unas LDL más susceptibles de ser oxidadas que las que se detectan cuando el aporte graso mayoritario es el ácido oleico (ácido graso monoinsaturado). Muchos autores sugieren que la ingestión de ácidos grasos polinsaturados debe ir asociada a antioxidantes como la vitamina E, que modula los procesos de oxidación inducidos por la dieta.

Dentro del grupo de los ácidos grasos polinsaturados existen dos series con acciones fisiopatológicas diferentes. La serie omega 3, cuyo precursor es el ácido alfa linolénico (C 18:3, n-3), y la serie omega 6, cuyo precursor es el ácido linoleico (C 18:2, n-6). Ambos ácidos grasos son esenciales y deben ser aportados por la dieta, ya que no pueden ser sintetizados. A los de la serie omega 6, presentes en los aceites de semillas como soja, girasol o maíz, se les ha atribuido la capacidad de reducir la concentración de colesterol en las HDL, aunque sólo se ha comprobado con grandes consumos. Sin embargo, el exceso de omega 6 produce desajustes en la producción de eicosanoides y leucotrienos, implicados en los procesos de agregación plaquetaria y respuesta inflamatoria. Por otro lado, los de la serie omega 3, presentes en los pescados azules y aceites de mamíferos marinos, disminuyen las concentraciones de triglicéridos y de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de baja densidad (LDL), además modulan el metabolismo del ácido araquidónico reduciendo la agregabilidad plaquetaria. Según la configuración de la estructura química de los ácidos grasos, y desde el punto de vista de la alimentación, se debe considerar que en el desarrollo de la placa de ateroma también influye este aspecto. La mayoría de los ácidos grasos que se consumen se encuentran en los alimentos en forma de isómero cis; sin embargo, se calcula que entre un 2 y un 5% de la grasa ingerida en la alimentación habitual tiene una configuración trans. Estas últimas están presentes en las grasas deshidrogenadas como las margarinas, algunos productos de repostería o pastelería industrial, la grasa invisible de las golosinas y aperitivos, o alimentos procesados total o parcialmente.

Otro componente alimentario fundamental en el desarrollo de la dislipemia y la aterosclerosis es el propio colesterol, incluido en los alimentos grasos. Se absorbe –a nivel intestinal– un 30-40% del que se ingiere, aunque con grandes variaciones interindividuales. La absorción de colesterol de la dieta, como ya se ha visto, retroalimenta su síntesis.

En los últimos años, se ha dado gran importancia a los antioxidantes de la dieta; los carotenoides, flavonoides, vitamina E y el ácido ascórbico adquieren un papel fundamental, pues regulan la oxidación de las lipoproteínas. Ésta ha sido reconocida como la causa fundamental de que ciertas poblaciones que ingieren un elevado contenido en grasas en su

alimentación no presenten una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular. Estos antioxidantes son ingeridos con el consumo de frutas y verduras.

Junto a estos antioxidantes, los esteroles vegetales (sitosterol, sitostanol y escualeno) presentes en los aceites vegetales mono y polinsaturados, y en los procesos de refinado del aceite, tienen un efecto sobre las dislipemias porque limitan la absorción del colesterol de la dieta. La fibra soluble es capaz de disminuir la fracción de colesterol de las LDL sin alterar las demás lipoproteínas.

Este específico y selectivo fenómeno se podría explicar por efecto de la solubilidad de las micelas, al secuestrar los ácidos biliares, por el enlentecimiento del tránsito intestinal y la presencia de esteroides vegetales que compiten en la absorción de la grasa alimentaria. Otros elementos, como los componentes sulfurados de las plantas (puerros, ajos, cebolla etc.), presentan un efecto inhibitorio directo de la síntesis de colesterol, en algunos casos se ha descrito inhibición de la agregabilidad plaquetaria y disminución del tiempo de coagulación. En general, las proteínas no tienen influencia directa sobre las lipoproteínas; sin embargo, los hidratos de carbono modulan la síntesis de VLDL. Un exceso de hidratos de carbono de absorción rápida, o simples, produce una elevación de triglicéridos por aumento en la síntesis de VLDL y reduce las concentraciones de colesterol en las HDL.

T

En un importante número de pacientes, además de las recomendaciones alimentarias, es necesario instaurar tratamiento farmacológico para mejorar el patrón lipídico y controlar el resto de los factores de riesgo cardiovascular. Los agentes hipolipemiantes más utilizados en la actualidad son:

1. Derivados del ácido fíbrico: que han demostrado su eficacia en la reducción de las tasas de triglicéridos y aumentando las cifras de cHDL. Todos los fibratos reducen la síntesis de VLDL. 2. Las estatinas (fluvastatina, simvastatina, pravastatina y atorvastatina) son fármacos que han demostrando su eficacia en la reducción de cifras de colesterol LDL, por lo que son de elección en las hipercolesterolemias.

3. Las resinas de intercambio iónico o secuestradores de sales biliares, como la resincolestiramina y el colestipol, que actúan como quelantes del colesterol alimentario, son menos eficaces que las anteriores para conseguir los mismos objetivos terapéuticos y además son peor toleradas.

4. Nuevos fármacos en estudio que incluyen –además de nuevas formulaciones de fibratos, estatinas y secuestradores de sales biliares– nuevas moléculas en investigación, como los activadores de los receptores de LDL, inhibidores de la acción de los macrófagos y los monocitos, sustancias que evitan la oxidación de las LDL (betacarotenos, tocoferol, etc.) y terapia génica, entre otras.