ESPA ˜NA
A61K 31/505, //(C07D 471/04
C07D 239:00, C07D 221:00)
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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86 N´umero de solicitud europea: 94915538.6 k
86 Fecha de presentaci´on : 22.04.94 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 697 019 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 21.02.96
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54 T´ıtulo: Pamoato de risperidona.
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30 Prioridad: 28.04.93 EP 93201216 k
73 Titular/es: Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutsebaan 30
2340 Beerse, BE
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.05.98
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72 Inventor/es: Mesens, Jean, Louis y Peeters, Jozef
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.05.98
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74 Agente: Aragon´es Forner, Rafael Angel
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Pamoato de risperidona
El documento EP-O .196. I32 describe el compuesto 3-[2 - [4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3 -il) -1-piperidinil] etil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona, que se conoce gen´ erica-mente como risperidona y es un potente antipsic´otico. Desafortunadamente, las actuales formulaciones de risperidona producen s´olo niveles plasm´aticos eficaces durante un per´ıodo de tiempo limitado. Formas de dosificaci´on inyectables de risperidona de acci´on prolongada ser´ıan valiosas para la terapia de mante-nimiento y aumentar´ıan la aceptaci´on del paciente.
Los neurol´epticos de acci´on prolongada disponibles actualmente incluyen soluciones en aceites, por ejemplo, aceite de s´esamo, de derivados ´ester de los compuestos neurol´epticos escasamente solubles en agua. Los ensayos para prolongar la actividad de algunos neurol´epticos fenotiaz´ınicos particulares me-diante el uso de sales escasamente solubles en agua tales como los pamoatos han sido poco satisfactorios (por ejemplo, Florence et al., 1976, -J. Pharm. Sci., 65 (11), 1665-1668). Inesperadamente, la utilizaci´on de la sal pamoato de risperidona en perros prolong´o significativamente la liberaci´on de risperidona, pro-duciendo niveles plasm´aticos de risperidona y su metabolito activo que fueron eficaces durante varias semanas contra el v´omito inducido por apomorfina.
Consecuentemente, la presente invenci´on est´a relacionada con las sales de adici´on de ´acido pamoico de risperidona. En particular, la invenci´on se refiere al compuesto que tiene la f´ormula
El per´ıodo de tiempo durante el que se obtienen niveles plasm´aticos eficaces depende de las carac-ter´ısticas f´ısicas de la muestra de polvo de pamoato de risperidona, tales como tama˜no de part´ıcula y forma cristalina.
La risperidona, su preparaci´on y su actividad farmacol´ogica se describen en el documento EP-0.196.132. La sal pamoato de risperidona se puede preparar por tratamiento de la risperidona con ´
acido pamoico o una sal derivada del mismo, por ejemplo, pamoato dis´odico, en un disolvente inerte en la reacci´on. En particular, el pamoato de risperidona se puede preparar por adici´on de una soluci´on de risperidona en un disolvente apropiado, por ejemplo, etanol, a una soluci´on de ´acido pamoico en un disolvente apropiado, por ejemplo, N N-dimetilformamida, y agitaci´on de la mezcla hasta precipitaci´on de la sal pamoato de risperidona. El producto de reacci´on puede aislarse del medio y, en caso necesa-rio, purificarse despu´es de acuerdo con metodolog´ıas generalmente conocidas en la t´ecnica tales como, por ejemplo, extracci´on, cristalizaci´on y cromatograf´ıa. Se pueden preparar formas micronizadas de los compuestos objeto de la invenci´on por m´etodos de micronizaci´on conocidos en la t´ecnica, por ejemplo, molienda en molinos apropiados y tamizado a trav´es de tamices apropiados.
En un aspecto particular, la invenci´on se relaciona con las sales mixtas de adici´on de ´acido pamoico de la risperidona, por ejemplo, la sal pamoato monos´odica de risperidona.
Los compuestos objeto de la invenci´on son potentes antagonistas de los neurotransmisores y en parti-cular de la dopamina. La antagonizaci´on de dicho neurotransmisor suprime una diversidad de fen´omenos inducidos por la liberaci´on, en particular la liberaci´on excesiva, de dopamina. Se sabe que los blo-queadores del receptor central de dopamina tienen propiedades neurol´epticas, por ejemplo, contrarrestan los s´ıntomas positivos de la esquizofrenia, p.ej., alucinaciones, delirio, excitaci´on grave y trastornos de
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conducta. Las indicaciones terap´euticas para utilizaci´on del presente compuesto se encuentran principal-mente, por lo tanto, dentro del ´area del SNC, particularmente como agentes antipsic´oticos potentes y, especialmente, como agentes ´utiles para el tratamiento de psicosis cr´onicas. Los presentes compuestos exhiben tambi´en antagonismo central a la serotonina. Los antagonistas de la serotonina de acci´on central mejoran los s´ıntomas negativos de la esquizofrenia, por ejemplo, anergia, apat´ıa, aislamiento social y humor depresivo, y reducen tambi´en la incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) en el curso del tratamiento de mantenimiento con neurol´epticos cl´asicos, a saber, antagonistas de la dopamina. Los antagonistas combinados de dopamina y serotonina son especialmente interesantes, dado que pro-porcionan alivio tanto de los s´ıntomas positivos como de los negativos de la esquizofrenia con bajo riesgo de EPS.
Los compuestos objeto de la invenci´on presentan la ventaja de ser antagonistas de dopamina de acci´on prolongada por la liberaci´on sostenida de risperidona de las sales pamoato escasamente solubles en agua. Esto se puede evidenciar, por ejemplo, midiendo los niveles plasm´aticos despu´es de administraci´on intra-muscular o subcut´anea a perros y por el efecto antiem´etico de larga duraci´on ejercido por los presentes compuestos sobre perros tratados con el agonista de dopamina, apomorfina. Por lo tanto, los compuestos objeto de esta invenci´on permiten la administraci´on a intervalos relativamente largos, por ejemplo, varias semanas, dependiendo el tiempo real de la administraci´on de la naturaleza f´ısica del compuesto utilizado y de la situaci´on del paciente que se va a tratar. Consecuentemente, los presentes compuestos permiten una terap´eutica m´as eficaz: la liberaci´on sostenida facilita el mantenimiento de una concentraci´on plasm´atica estable a un nivel eficaz y no t´oxico, y la v´ıa de administraci´on aumenta la aceptaci´on del paciente que se va a tratar con la medicaci´on prescrita.
A diferencia de la mayor parte de los neurol´epticos de acci´on prolongada actualmente disponibles que est´an formulados usualmente en un aceite para administraci´on intramuscular, los compuestos objeto de la invenci´on tienen la ventaja de que se pueden formular tanto en disolventes lip´ofilos (por ejemplo, un aceite) como lip´ofobos (por ejemplo, un medio acuoso) y se pueden administrar por diversas v´ıas, por ejemplo, intramuscular o subcut´anea.
A la vista de sus ´utiles propiedades farmacol´ogicas, los compuestos objeto de la invenci´on se pueden formular, para fines de administraci´on, en diversas formas farmac´euticas. Para preparar las composicio-nes farmac´euticas de esta invenci´on, una cantidad eficaz de los compuestos objeto de la invenci´on como ingrediente activo se combina en mezcla ´ıntima con un excipiente farmac´euticamente aceptable, pudiendo adoptar el excipiente una amplia diversidad de formas que dependen de la forma de preparaci´on deseada para la administraci´on. Estas composiciones farmac´euticas se encuentran deseablemente en forma de dosificaci´on unitaria adecuada, preferiblemente, para administraci´on subcut´anea o intramuscular. Para las ´ultimas v´ıas de administraci´on, los compuestos objeto de la invenci´on se suspenden preferiblemente en un disolvente acuoso, que puede comprender adem´as un agente humectante, tal como los derivados de polioxietileno de ´esteres de sorbit´an, por ejemplo, polisorLato 80 (= Tween 80 R ) y polisorLato 20
(=Tween 20 R ), lecitina, ´eteres de polioxietileno y polioxipropileno, desoxicolato de sodio, y similares; un
agente de suspensi´on tal como un derivado de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa s´odica e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosano, dextranos, gelatina, polieti-lenglicoles, ´eteres de polioxietileno y polioxipropileno y similares; un ´acido, por ejemplo, ´acido clorh´ıdrico, y similares; una base, por ejemplo, hidr´oxido de sodio, y similares; un tamp´on que tenga una mezcla de cantidades apropiadas de un ´acido tal como ´acido fosf´orico, succ´ınico, tart´arico, l´actico, ac´etico, maleico o c´ıtrico, y una base, en particular hidr´oxido de sodio o hidrogenofosfato dis´odico; un conservante, por ejemplo, ´acido benzoico, alcohol benc´ılico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno Mutilado, clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de benzotonio, cloruro de miristil-γ-picolinio, acetato de fenilmercurio, timerosal y similares; un agente de ajuste de la tonicidad, por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, sulfato de sodio, y similares.
Alternativamente, los compuestos objeto de la invenci´on se pueden formular en un aceite. Los aceites apropiados para este prop´osito son aceites fijos, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de s´esamo, aceite de semilla de algod´on, aceite de ma´ız, aceite de c´artamo, aceite de ricino, oleato de etilo, aceite de haba de soja, ´esteres sint´eticos de glicerol de ´acidos grasos de cadena larga o de ´acidos de cadena media, y mezclas de estos y otros aceites.
Tambi´en se pueden a˜nadir a la composici´on agentes espesantes, por ejemplo, monoestearato de alu-minio, etilcelulosa, triglic´eridos, aceite de ricino hidrogenado, y similares.
A la vista de la utilidad de los compuestos objeto de la invenci´on en el tratamiento de enfermeda-des psic´oticas es evidente que la presente invenci´on proporciona un m´etodo de tratamiento de animales
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de sangre caliente, en particular seres humanos, que padecen enfermedades psic´oticas, comprendiendo dicho m´etodo la administraci´on de una cantidad farmac´euticamente eficaz de los compuestos objeto de la invenci´on mezclados con un excipiente farmac´eutico. En un aspecto adicional, la presente invenci´on se refiere a la utilizaci´on de los compuestos objeto de la invenci´on como medicamento, particularmente como antipsic´otico. En general, se contempla que una cantidad eficaz ser´ıa de 0,05 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, m´as preferiblemente de 0,5 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invenci´on. Ejemplo 1
Una soluci´on de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil] etil]-´ o,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4Hpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,048 moles) en etanol (600 ml) se a˜nadi´o a una soluci´on de ´acido pamoico (0,048 moles) en N,N-dimetilformamida (400 ml). La mezcla se agit´o durante 3 horas. El precipitado resultante se filtr´o por succi´on, se lav´o con etanol y se sec´o, dando 31 g (81 ) de 4,4’-metilenobis [3-hidroxi-2-naftalenocarboxilato] de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil] -6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1); p.f. 269,2◦C. Ejemplo 2 F1:Suspensi´on acuosa monopamoato de risperidona 25 mg polisorbato 20 1 mg alcohol benc´ılico 10 mg agua purificada c.s. 1 ml
Se mezclaron ´ıntimamente y se homogeneizaron el monopamoato de risperidona, el polisorbato 20, el alcohol benc´ılico y el agua purificada, dando as´ı una suspensi´on acuosa.
De forma similar se prepararon: F2:Suspensi´on acuosa monopamoato de risperidona 50 mg polisorLato 20 2 mg alcohol benc´ılico 15 mg carboximetilcelulosa s´odica 20 mg Agua purificada c.s. 1 ml F3:Suspensi´on en aceite monopamoato de risperidona 50 mg aceite de s´esamo c.s. 1 ml Ejemplo 3
La acci´on prolongada de la sal monopamoato de risperidona en relaci´on con la risperidona como base libre se estableci´o por el procedimiento siguiente.
El ensayo de la apomorfina en perros
El m´etodo utilizado fue descrito por P.A.J. Janesen y C.J.E. Niemegeers en Arzneim.-Forech. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959). Se administraron una suspensi´on de risperidona como base libre en aceite de s´esamo y las composiciones de monopamoato de risperidona F1, F2 y F3 a tres perros beagle a una dosis comprendida entre 2 y 2,5 mg/kg. La formulaci´on de risperidona como base libre, as´ı como F1 y F3, se administraron intramuscularmente, mientras que F2 se administr´o por v´ıa subcut´anea. Posterior-mente, y con varios intervalos de tiempo, se suministr´o a los animales una dosis est´andar de 0,31 mg/kg (subcut´anea) de apomorfina, que es un potente agonista de la dopamina e induce v´omito. El efecto antiem´etico del compuesto de ensayo se utiliz´o como indicaci´on de su actividad.
La tabla que figura a continuaci´on resume el per´ıodo, medio de actividad (d´ıas) que se obtuvo en los tres animales de ensayo. Periodo medio de actividad (d´ıas)
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Per´ıodo medio de actividad (d´ıas) Risperidona en aceite de s´esamo 3 3
F1 22
F2 18
F3 12
En la Tabla se ve con claridad que la administraci´on de pamoato de risperidona dio lugar a un per´ıodo de actividad significativamente m´as largo cuando se compar´o con la administraci´on de la risperidona como base libre.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES
1. Una sal de adici´on de ´acido pamoico de risperidona, que tiene la f´ormula
2. Una composici´on que comprende un excipiente farmac´euticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad farmac´euticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 1.
3. Una composici´on de acuerdo con la reivindicaci´on 2, en una forma de dosificaci´on inyectable. 4. Una composici´on de acuerdo con la reivindicaci´on 3, que se encuentra en forma de una suspensi´on acuosa.
5. Una composici´on de acuerdo con la reivindicaci´on 4, que comprende adem´as alcohol benc´ılico, un ´
ester de sorbit´an y agua.
6. Una composici´on de acuerdo con la reivindicaci´on 5, que comprende adem´as un derivado de la celulosa.
7. Un proceso para preparar una composici´on de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque una cantidad farmac´euticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 1 se mezcla ´ıntimamente con un excipiente farmac´euticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 1, para utilizaci´on como medicamento.
9. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 1, caracterizado por el tratamiento de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona con ´acido pamoico en un disolvente inerte en la reacci´on.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
