Seguridad cardiovascular de venlafaxina retard
en pacientes depresivos. Un estudio
de farmacovigilancia
E. Baca Baldomeroa, S. Cervera Enguixby Grupo de Estudio Teseo
aServicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España. bServicio de Psiquiatría. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
FUNDAMENTO: Los efectos indeseables de los fármacos antidepresivos sobre el sistema
cardiovascular pueden complicar los tratamientos antidepresivos a largo plazo. Se pretende evaluar la seguridad cardiovascular de la venlafaxina retard en pacientes con trastornos depresivos.
PACIENTES Y MÉTODOS: Análisis sobre la seguridad cardiovascular realizado a partir de los datos extraídos de un estudio abierto, observacional y prospectivo llevado a cabo por 882 médicos de atención primaria. Se incluyó en el estudio a pacientes de 18-70 años y sintomatología depresiva susceptible de tratamiento, con una puntuación mínima en la escala de Hamilton para la depresión (HAM-D17) de 14. Venlafaxina retard se administró en dosis de 75 o 150 mg/día durante 24 semanas. Se realizaron exámenes físicos completos con toma de constantes vitales.
RESULTADOS: Se analizan los datos de 4.320 pacientes, 493 de los cuales presentaban hipertensión arterial basal controlada con fármacos. El tratamiento con venlafaxina retard no produjo modificaciones clínicamente relevantes en la presión arterial sistólica, diastólica y en la frecuencia cardíaca, en comparación con los datos basales. Mientras que en los pacientes previamente hipertensos la presión arterial sistólica y diastólica disminuyó durante el estudio de forma significativa (p < 0,0001), en los pacientes normotensos la presión arterial sistólica se incrementó en 0,3 ± 10,5 mmHg (p = 0,046) y la diastólica en 0,1 ± 7,6 mmHg (p = 0,323), manteniéndose dentro de los límites normales.
CONCLUSIONES: Venlafaxina retard, en dosis de 75-150 mg/día, no ejerce una influencia destacada en las cifras tensionales y en la frecuencia cardíaca.
Palabras clave:
Depresión. Seguridad cardiovascular. Venlafaxina retard.
Cardiovascular safety of venlafaxine retard
in patients with depression. A
pharmacovigilance study
BACKGROUND: The undesirable effects of antidepressants on the cardiovascular system can complicate long-term antidepressant treatment. The aim of this study was to evaluate the cardiovascular safety of venlafaxine retard in patients with
depressive disorders.
PATIENTS AND METHODS: The cardiovascular safety of venlafaxine retard was analyzed in an open, observational, prospective study performed by 882 primary care physicians. Patients aged 18 to 70 years with treatment-susceptible depressive disorders and a minimum Hamilton Depression Scale (HAM-D17) score of 14. Venlafaxine retard was administered at a dose of 75 or 150 mg per day for 24 weeks. Complete physical examinations with measurement of vital signs were performed.
RESULTS: Data from 4,320 patients were analyzed. Of these, 493 had pharmacologically controlled hypertension at baseline. Treatment with venlafaxine retard produced no clinically relevant modifications in systolic or diastolic blood pressure or cardiac frequency compared with baseline data. In patients with prior hypertension, systolic and diastolic blood pressure significantly decreased throughout the study period (p < 0.0001), while in normotensive patients systolic blood pressure increased by 0.3 ± 10.5 mmHg (p = 0.046) and diastolic pressure increased by 0.1 ± 7.6 mmHg (p = 0.323), remaining within normal limits.
CONCLUSIONS: Venlafaxine retard at doses of between 75 and 150 mg/day does not have a notable influence on blood pressure or cardiac frequency.
Key words:
Depression. Cardiovascular safety. Venlafaxine retard. Este estudio ha sido promovido por Wyeth Farma, S.A.
Correspondencia: C. García Calvo.
Wyeth Farma, S.A. Crta. N-I, km 23. Desvío Algete, km 1. 28700 San Sebastián de los Reyes. Madrid. España. Correo electrónico: garciacc@wyeth.com
INTRODUCCIÓN
Los trastornos depresivos muestran una prevalencia de aproximadamente un 3-5% en la población general. Esta cifra aumenta hasta alrededor de un 10-20% entre las personas que acuden a un centro de atención prima-ria por cualquier motivo1-3y hasta el 20% en los pacien-tes con enfermedades físicas crónicas, como la enferme-dad cardiovascular4.
El potencial de la farmacoterapia en la depresión ha-bía estado limitado por el hecho de que los agentes dis-ponibles, aunque eficaces, se asociaban con frecuencia con efectos adversos molestos y a veces graves, muchos de los cuales afectaban al sistema cardiovascular5. La actuación no selectiva de muchos de estos agentes en varios sistemas de neurotransmisión se ha asociado, en consecuencia, con la aparición de múltiples efectos adversos de tipo colinérgico, histaminérgico y adrenér-gico. En este sentido, los efectos indeseables de los fár-macos antidepresivos en el sistema cardiovascular (in-crementos o descensos de la presión arterial clínicamente significativos, arritmias y alteraciones de la conducción) pueden complicar los tratamientos antidepresivos a largo plazo. Estos efectos adversos son más frecuentes con los antidepresivos tricíclicos, pero se han descrito en la ma-yoría de los fármacos antidepresivos6. La aparición de efectos adversos es una de las razones más habituales ra el incumplimiento terapéutico y, en consecuencia, pa-ra la persistencia de los síntomas depresivos. La impor-tancia de este hecho radica en las consecuencias fatales que derivan del tratamiento ineficaz de los trastornos afectivos: la depresión es el principal factor de riesgo pa-ra el suicidio7-12 y la persistencia de la sintomatología depresiva se asocia con una escasa adaptación social, fa-miliar y laboral13.
La venlafaxina es un fármaco que ejerce una potente inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenali-na14-16. La venlafaxina, al contrario que los antidepresi-vos tricíclicos, no actúa sobre los receptores muscaríni-cos, histaminérgicos o adrenérgicos. La formulación re-tard de la venlafaxina, además de permitir una administración única diaria y, por tanto, un mayor cum-plimiento, disminuye los picos postabsortivos, lo que se asocia con un menor número o intensidad de efectos in-deseables y con una mejor tolerabilidad17. Debido a su débil inhibición de las diversas isoformas del citocromo P-450, no es previsible la aparición de interacciones de tipo farmacocinético clínicamente relevantes. Por otro la-do, su mínima fijación a las proteínas plasmáticas hace que las interacciones medicamentosas a través de este mecanismo de desplazamiento sean improbables18. En lo que respecta a la eficacia, los resultados de estudios con-trolados han demostrado que la eficacia de la venlafaxina es equivalente o superior a la de los antidepresivos
tricí-clicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de la depresión19-28 y se obtienen porcentajes de remisión para la venlafaxina retard significativamente superiores a los obtenidos con ISRS y placebo25,26,29-31. Asimismo, la venlafaxina os-tenta una demostrada eficacia en el tratamiento de pa-cientes hospitalizados con melancolía y en sujetos depre-sivos de edad avanzada21,23,32-35. El fármaco ejerce un efecto dosis-dependiente y no se requiere un ajuste de la dosis en individuos de edad avanzada36.
La venlafaxina parece causar un incremento dosis-dependiente en las cifras tensionales en un pequeño por-centaje de pacientes tratados con el fármaco, aunque sin que se observen episodios de hipotensión ortostática ni alteraciones de la conducción cardíaca clínicamente sig-nificativos. Los estudios con este agente en pacientes deprimidos con enfermedades cardiovasculares previas son reducidos y con tamaños muestrales pequeños, lo que resta poder estadístico al análisis5,6. Por este moti-vo, nos proponemos evaluar la seguridad cardiovascular de la venlafaxina retard en una amplia población de pa-cientes adultos con trastorno depresivo, con o sin ante-cedentes cardiovasculares.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se trata de un análisis sobre la seguridad cardiovascular del tratamiento con venlafaxina retard en pacientes adultos con trastorno depresivo. Para ello se han analizado indicadores de seguridad cardiovascular, tales como la presión arterial y la frecuencia cardíaca, obtenidos a partir de los datos extraídos de un estudio observacional, prospectivo, abierto y multicén-trico, realizado en España en 882 centros de atención primaria, cuyos objetivos eran la valoración de la eficacia y seguridad del tratamiento con venlafaxina retard en un total de 4.557 pa-cientes adultos con depresión37.
Se incluyó en el estudio a pacientes ambulatorios con eda-des comprendidas entre los 18 y los 70 años, de ambos sexos, con sintomatología depresiva susceptible de tratamiento según observación clínica y con una puntuación mínima de 14 en la escala de Hamilton para la depresión de 17 ítems (HAM-D17)38. Entre los criterios de exclusión se encontraban
la hipersensibilidad conocida a venlafaxina, el uso de psicofár-macos o fárpsicofár-macos con posible efecto psicoactivo en la semana previa al inicio del estudio y la presencia de una enfermedad grave cardíaca, hepática, renal o infecciosa, o de hipertensión arterial (HTA) no controlada mediante tratamiento farmacoló-gico. Se permitió el uso de lorazepam (hasta 4 mg/día) u oxa-zepam (hasta 30 mg/día).
Diseño del estudio
En la evaluación inicial (visita 1) se realizaron una historia clínica completa y un examen físico con toma de constantes vitales, valorándose el cumplimiento de los criterios de inclu-sión/exclusión en el estudio. Se inició el tratamiento con
ven-lafaxina retard en cápsulas, con una dosificación recomendada de 75 mg/día, que podría ajustarse en función de la respuesta, la clínica y la tolerancia. El tratamiento con el fármaco duró 24 semanas. En las evaluaciones posteriores, a las 4, 8 y 24 se-manas (visitas 2, 3 y 4, respectivamente), se realizaron exáme-nes físicos completos con toma de constantes vitales.
Análisis estadístico
Las variables del estudio se describieron utilizando la media y la desviación estándar para las variables numéricas y las fre-cuencias absolutas y relativas, en porcentaje, para las variables categóricas (nominales u ordinales). La evolución durante el estudio se evaluó mediante análisis de la varianza (ANOVA) para medidas repetidas y se utilizó la prueba de la t de Stu-dent para la comparación de subgrupos. Las comparaciones entre grupos para las variables nominales y ordinales se reali-zaron por medio de las pruebas de asociación de Pearson o exacta de Fisher. Todos los contrastes fueron bilaterales y se consideraron significativos los valores de p ≤ 0,05. Todos los análisis se realizaron con el programa estadístico SPSS ver-sión 9.0.
RESULTADOS
Para el análisis de seguridad cardiovascular se analiza una muestra formada por 4.320 pacientes adultos diag-nosticados de depresión e incluidos en el análisis de efectividad por intención de tratar del estudio obser-vacional. La edad media de los pacientes fue de 49 ± 12 años (rango, 18-70 años; mediana, 50 años), con una proporción de mujeres superior a la de varones (71,2 frente a 28,8%). El 38,5% de los pacientes presentaba
enfermedades concomitantes, entre las que destacaba la HTA con 493 casos (11,4%), mientras que 2.076 pa-cientes (48,1%) tomaban alguna medicación concomi-tante en el momento de la inclusión en el estudio. Un 95,8% de los pacientes inició el estudio con dosis de 75 mg/día y el 4,2% restante con dosis de 150 mg/día. En la visita final, el 87% de los pacientes mantenía do-sis de 75 mg/día de venlafaxina retard. En la tabla 1 se resumen las principales características basales de la po-blación analizada.
El tratamiento con venlafaxina retard durante 24 se-manas no produjo modificaciones clínicamente relevan-tes en la presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) y en la frecuencia cardíaca (FC), en comparación con los datos basales (tabla 2). Al evaluar específica-mente la influencia del tratamiento con venlafaxina retard en las cifras tensionales durante el estudio, se ob-serva que las medias de PAS y PAD disminuyeron de forma significativa con respecto a la visita inicial (p < 0,0001; p < 0,0001 y p = 0,015 para la PAS de las visi-tas 2, 3 y 4, respectivamente; p < 0,001, p < 0,001 y p = 0,041 para la PAD de las visitas 2, 3 y 4, respectivamen-te), aunque manteniéndose dentro de niveles normales. La FC fue significativamente menor en las visitas 2, 3 y 4 (p < 0,0001) que en la visita inicial, manteniéndose dentro de los valores normales. Las PAS y PAD medias de los pacientes que comenzaron con una dosis alta del fármaco no se modificaron más significativamente que las de los que lo hicieron con dosis baja (p = 0,723; p = 0,340; p = 0,749, y p = 0,125 en las visitas inicial, se-gunda, tercera y final, respectivamente, para la PAS; p = 0,450; p = 0,350; p = 0,824, y p = 0,225 en las visitas TABLA 1. Características sociodemográficas y clínicas de la población evaluada. Visita basal
Parámetros evaluados
Población
HTA (n = 493) Sin HTA (n = 3.827) Total (n = 4.320)
Sexo, n (%)
Varones 136 (28) 1.091 (28,9) 1.227 (28,8)
Mujeres 350 (72) 2.682 (71,1) 3.032 (71,2)
Edad media, años, media ± DE 59,7 ± 8,1 47,6 ± 12,1 49 ± 12
Peso, kg, media ± DE 74 ± 11,5 69 ± 11,1 70,1 ± 14,1 IMC, media ± DE 28 ± 4,2 25,5 ± 3,8 25,8 ± 3,9 PAS, mmHg, media ± DE 145 ± 13 129 ± 14 131 ± 14,9 PAD, mmHg. media ± DE 85 ± 8 77 ± 9 78,1 ± 9,1 FC, lat/min, media ± DE 77 ± 8 75 ± 8 75,5 ± 8,2 Medicación concomitante, n (%) 484 (98,2) 1.592 (41,6) 2.076 (48)
HAM-D17total, media ± DE 21,9 ± 4,9 21,6 ± 5,1 21,6 ± 5,1
Valoración global, n (%)
Bueno 53 (10,8) 345 (9,1) 398 (9,3)
Regular 214 (43,7) 1.780 (47) 1.994 (46,7)
Malo 223 (45,5) 1.659 (43,8) 1.882 (44)
Dosis de venlafaxina retard, n (%)
75 mg/día 470 (95,3) 3.668 (95,8) 4.138 (95,8)
150 mg/día 23 (4,7) 159 (4,2) 182 (4,2)
IMC: índice de masa corporal; DE: desviación estándar; HTA: hipertensión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FC: frecuencia cardíaca; HAM-D17: escala de Hamilton para la depresión de 17 ítems.
inicial, segunda, tercera y final, respectivamente, para la PAD).
Mientras que en los pacientes previamente hiperten-sos la PAS y la PAD disminuyeron de forma significati-va durante el estudio (p < 0,0001, en ambos casos), en los pacientes sin hipertensión se produjo un incremento durante el mismo período (p = 0,046 en la PAS y p = 0,323 en la PAD). El descenso medio de la presión arte-rial en los pacientes hipertensos fue de 6,01 ± 10,9 y 3,1 ± 7,8 mmHg para la PAS y la PAD, respectivamente, mientras que la media del incremento tensional en los pacientes previamente normotensos fue de 0,3 ± 10,5 y 0,1 ± 7,6 mmHg para la PAS y la PAD, respectivamente (tabla 2). Se documentaron 2 casos de HTA, de grave-dad leve-moderada, y un caso de cardiopatía hipertensi-va de intensidad grave.
DISCUSIÓN
La venlafaxina ejerce un efecto dosis-dependiente so-bre la presión arterial. Se ha descrito que las dosis ele-vadas pueden producir un discreto incremento de la pre-sión arterial, mientras que con dosis < 200 mg/día, las elevaciones tensionales clínicamente significativas ocu-rren con una frecuencia similar a la de placebo5,6,39. Los resultados de un metaanálisis de 3.744 pacientes proce-dentes de ensayos clínicos en los que se comparaba ven-lafaxina con imipramina y/o placebo muestran que la in-cidencia de elevaciones en la PAS sólo es clínica y esta-dísticamente significativa con dosis muy elevadas de venlafaxina, > 300 mg/día40. Por otra parte, no se han comunicado elevaciones significativas de la presión ar-terial en pacientes con depresión resistente tratados con
dosis altas (500-600 mg/día) de venlafaxina retard41, ni en pacientes con depresión resistente tratados con una combinación de venlafaxina retard y clomipramina o imipramina42.
Como ya hemos mencionado con anterioridad, en este estudio observacional la venlafaxina retard fue un fár-maco efectivo para el tratamiento de la sintomatología depresiva de los pacientes ambulatorios37. Los datos procedentes de este análisis sobre seguridad cardiovas-cular muestran que el tratamiento con venlafaxina retard no ejerce una influencia destacada sobre las cifras ten-sionales y la FC de los pacientes con trastorno depresivo incluidos en este estudio, muchos de ellos polimedica-dos y con otras enfermedades concomitantes. La polimedica-dosis utilizada en este estudio, 75-150 mg/día, es la habitual en el ámbito de la atención primaria. La venlafaxina re-tard redujo de manera significativa, aunque dentro de los valores normales, las medias de PAS, PAD y FC. Al analizar específicamente al grupo de pacientes con HTA de base no se observaron elevaciones clínicamente sig-nificativas de los valores medios de presión arterial (an-tes bien, se registró en ellos una reducción en las presio-nes arteriales medias) y sólo se detectó una ligera eleva-ción en la PAS de los pacientes sin HTA previa (p = 0,046). El incremento tensional medio en este grupo fue de 0,1 ± 7,6 mmHg para la PAD y de 0,3 ± 10,5 mmHg para la PAS, muy inferior al considerado como clínica-mente significativo; es decir, incrementos ≥ 15 y ≥ 105 mmHg en la PAD y ≥ 20 y ≥ 180 mmHg en la PAS6,39. Solamente se comunicaron 2 casos de HTA, de grave-dad leve-moderada, y 1 caso de cardiopatía hipertensiva de intensidad grave.
La ausencia de efecto en la presión arterial en los pa-cientes hipertensos incluidos en este estudio ha sido re-TABLA 2. Parámetros cardiovasculares en la población evaluada
Parámetros evaluados
Población
Total (n = 4.320) HTA (n = 493) Sin HTA (n = 3.827)
PAS, mmHg Inclusión 131 ± 14,9 145 ± 13 129 ± 14 Semana 4 130,5 ± 13,4 142 ± 12 129 ± 13 Semana 8 130 ± 12,7 139 ± 11 129 ± 12 Semana 24 130,5 ± 12,2 139 ± 11 129 ± 12 PAD, mmHg Inclusión 78,1 ± 9,1 85 ± 8 77 ± 9 Semana 4 77,7 ± 8,4 84 ± 8 77 ± 8 Semana 8 77,6 ± 7,8 83 ± 7 77 ± 8 Semana 24 77,8 ± 7,7 82 ± 7 77 ± 8 FC, lat/min Inclusión 75,5 ± 8,2 77 ± 8 75 ± 8 Semana 4 74,8 ± 7,3 76 ± 8 75 ± 7 Semana 8 74,5 ± 7 76 ± 7 74 ± 7 Semana 24 74,4 ± 6,8 76 ± 7 74 ± 7
PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FC: frecuencia cardíaca; HTA: hipertensión arterial. Los datos expresan la media ± desviación estándar.
ferida por otros autores40. En uno de los estudios eva-luados se comunica una ausencia de incrementos desta-cados de la presión arterial tras el tratamiento con venla-faxina en pacientes que tomaban fármacos antihiperten-sivos o que presentaban cifras basales de PAD > 90 mmHg6. En otro estudio observacional en el que se in-cluía a sujetos deprimidos con enfermedades cardiovas-culares y cerebrovascardiovas-culares concurrentes (antecedentes de accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, HTA, etc.), la administración de dosis de venlafaxina de 50-250 mg/día no produjo elevaciones de la presión ar-terial clínica ni estadísticamente significativas, así como tampoco diferencias entre las presiones de los pacien-tes de menor edad (< 65 años) y los de edad avanzada (≥ 65 años)5. La seguridad de la combinación de trata-mientos antihipertensivos preexistentes con venlafaxina retard podría explicarse por su débil actividad inhibido-ra de las diversas isoformas del citocromo P-450, así co-mo por su unión muy baja (< 30%) a las proteínas plas-máticas, con un bajo potencial de interacciones medica-mentosas18.
En conclusión, venlafaxina retard, en el rango de do-sis administradas en este estudio, no ejerce una influen-cia sustaninfluen-cial en los valores medios de la presión arte-rial en los sujetos deprimidos, tanto normotensos como con HTA controlada previa.
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