? Mecanismos de Toxicidad y Efectos Adversos de los Fármacos.
Los Problemas
? El primer problema: La detección
El riesgo basal y los métodos de detección
? El segundo problema: La causalidad
Asociación. Los algoritmos
? El tercer problema: Definiendo el riesgo
Balance Beneficio/Riesgo
? El cuarto problema: Las consecuencias
Ensayo Clínico Estudio de cohortes Caso control Estudio ecológico Serie de casos Informe de casos •El más robusto
•Único que controla todas las variables desconocidas o de confusión •Coste elevado •Artificial •Dificultades logísticas •Dificultades éticas •Múltiples efectos •Exposiciones raras
•Sesgo de selección bajo
•Exposición no sesgada
•Incidencias
•Coste
•Sesgo de datos de efecto •Duración •Múltiples exposiciones •Efectos raros •Rápidos y fáciles •Bajo coste •Coste
•Sesgo de datos de efecto •Duración
•Proporciona
respuestas rápidas •variables de confusiónAusencia de control de
•Cuantificación rápida de
incidencia aproximada •controlAusencia de grupo
•Bajo coste
•Método fácil de generar hipótesis
+
-Los números I
-Probabilidad-Incidencia de la RA Nº de pacientes tratados 1/100 300 1/500 1.500 1/1.000 3.000 1/5.000 15.000 1/10.000 30.000 1/50.000 150.000
Tamaño de la muestra necesario para tener un 95% de probabilidad de observar una RA.
FARMACOVIGILANCIA
“Es la actividad de salud pública destinada a la
identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos”
Proyecto de Real Decreto por el que se regula la
Farmacovigilancia
“Actividad de responsabilidad compartida entre todos los agentes que utilizan el medicamento: el titular de la autorización de comercialización, las autoridades sanitarias, el médico, el farmacéutico, el enfermero y el paciente, así como del evaluador de las notificaciones de sospecha de reacciones adversas...”
Buenas prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farmacovigilancia (octubre 2000)
Definición
? Identificación y valoración de los efectos
del uso, agudo y crónico, de los tratamientos farmacológicos en el conjunto de la población o en subgrupos
Sinónimos y términos relacionados
? Farmacoepidemiología: estudio del uso
y del efecto de los fármacos en poblaciones.
? Vigilancia postmercialización.
? Monitorización de la seguridad de los
HISTORIA DE LA
FARMACOVIGILANCIA
? 1930. Bradford Hill difunde las teorías de Fisher sobre randomización, azar y sesgos.
? 6-12-1961. Carta al Editor en Lancet asociando una epidemia de focomelia al consumo de Talidomida.
? 1961-1965. Australia, Italia, Holanda, N. Zelanda, Suecia, UK, USA y Alemania inician un SNE de sospechas de RAMs.
? 1965-1966. Finney (Escocia), Cluff (Baltimore), Jick y Slone (Boston) monitorización intensiva intrahospitalaria.
? 1968. Programa internacional de monitorización patrocinado por la OMS.
? 1970. Síndrome oculomucocutáneo con practolol.
? 1975. Traslado del Programa a Ginebra.
? 1978. Traslado del Programa a Uppsala (Suecia). MEDICAID.
? 1980. Inman (Southampton) PEM.
Características del Programa de
Notificación Espontánea.
? Programa permanente.
? Organización logística sencilla.
? No interfiere con los hábitos de prescripción.
? Cubre a todos los pacientes, médicos y medicamentos.
? Es capaz de detectar RAM de baja frecuencia.
? Es capaz de detectar RAM previamente no descritas.
Alerta o Señal
? Información comunicada de una POSIBLE RELACION CAUSAL entre un acontecimiento adverso y un fármaco, cuando previamente esta
relación era DESCONOCIDA o estaba documentada de forma incompleta.
? Habitualmente se requiere más de una notificación para generar un señal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la información.
SISTEMA ESPAÑOL DE
FARMACOVIGILANCIA
? El SEFV tiene como objetivo recoger, evaluar y registrar las sospechas de reacciones adversas a
medicamentos notificadas por el profesional sanitario y tratar de identificar de forma precoz posibles
riesgos asociados con el uso de medicamentos.
? Estos objetivos se alcanzan mediante los Centros
Autonómicos de Farmacovigilancia de las respectivas Comunidades Autónomas y la División de
Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEM, del Ministerio de Sanidad y Consumo.
“Tarjeta Amarilla”
CONFIDENCIAL
NOTIFICACION DE SOSPECHA DE REACCION ADVERSA A UN MEDICAMENTO
NOMBRE DEL PACIENTE
Sexo Edad Peso (Kg.)
MEDICAMENTO (S)*
1. Por favor, notifique todas las reacciones a fármacos recientemente introducidos en el mercado y las reacciones graves o raras a otros fármacos (vacunas, productos estomatológicos y quirúrgicos, DIU, suturas, lentes de contacto y líquidos deben ser considerados medicamentos). 2. Notifique en la primera línea el fármaco que considere más sospechoso de
haber producido la reacción,
o bien ponga un asterisco junto al nombre de los medicamentos sospechosos, si cree que hay más de uno. 3. Notifique todos los demás fármacos, incluidos los de
automedicación, tomados en los tres meses anteriores. Para malformaciones congénitas, notifique todos los fármacos tomados durante la gestación.
4. No deje de notificar por desconocer una parte de la información que le pedimos
(Con la finalidad de saber si se ha repetido alguna reacción). (Indique también el número de historia para los pacientes hospitalizados). Masculino Femenino Dosis diaria y vía admón. Fecha Comienzo Final Motivo de la prescripción (Indique el nombre comercial)
(Vease nota 2)
* Para las vacunas, indique el número de lote. REACCIONES OBSERVACIONES ADICIONALES NOTIFICADOR Fecha Comienzo Final Desenlace
(Emplee hojas adicionales si lo requiere)
(P. Ej. recuperado, secuelas, mortal, etc.)
Nombre ... Profesión ... Especialidad ... Centro de Trabajo ... Teléfono de contacto ... Pot favor, marque con una cruz si necesita más tarjetas,
Marque con una cruz si quiere informe, Fecha Firma .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... .../.../... ... Requirió ingreso SI NO ?Secuencia temporal ?Efecto de la retirada ?Reexposición ?Causas alternativas Otras enfermedades Otros fármacos ?Gravedad ?Conocimiento previo
POBLACION EXPUESTA
Organización del SEFV
PROFESIONAL SANITARIO SOSPECHA DE RA INFORMACION CENTRO FV C.M. EVALUACION ANALISIS FEDRA VALIDACION CENTRO COORDINADOR UPPSALA EMEA
Retiradas por motivos de seguridad
en España
? Entre enero de 1990 y diciembre de 1999
se retiraron 21 medicamentos por
motivos de seguridad (Datos de la AGEMED).
? Por RAM tipo B 57%, RAM tipo A 33% y
un 10% por otras razones.
? RAM hepáticas el 38%, cardíacas el 24% y
neuropsiquiátricas 19%.
? En la mayoría de los casos las pruebas
aportadas para la retirada procedían de
series de casos. (Carne X et al Pharmacoepidemiology
En el Reino Unido
? Entre 1972 y 1994, de 583 nuevas
sustancias activas aprobadas, se retiraron 59 (10%).
? El 59% por razones comerciales, el 39%
por razones de seguridad, el 2% por
problemas de eficacia. (Jefferys et al. Br. J. Clin
En Estados Unidos de América.
? Entre 1996 y 1999 se produjeron 59 cartas
alertando sobre problemas de seguridad en la página web de la FDA.
? El tiempo medio entre la comercialización
y la noticia fue de 26 meses (rango 0-312 meses)
? En el 8% la acción fue añadir un
rectángulo negro de PRECAUCIÓN a la información del producto.
? En un 16% (9) el fármaco fue retirado del
mercado entre 0 a 39 meses después de la
primera carta, media 9 meses. (Kwong KC et al
En el Mundo.
? En las últimas 4 décadas se han retirado
por motivos de seguridad 121 productos farmacéuticos.
Sólo en Europa el 42%
Sólo en Norteamérica el 5% Sólo en Asia pacífico el 3%
En más de un continente el 50%
? La mitad en los 5 primeros años de
comercialización y 1/3 en los dos primeros años.
Evolución temporal de la retirada de
medicamentos
1 2 1 7 4 0 3 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1960-69 1970-79 1980-89 1990-99 Porcentaje de retiradas N= 121Clases de fármacos más
frecuentemente retirados
13 8 7 6 4 4 4 3 0 2 4 6 8 10 12 14 AIN Es anal gés ico s anti dep res ivo s vasod ilat ador es anor exí genos esti mul antes del SN C barb itúr ico s anti hist am ínico s0 5 10 15 20 25 30 Hepá ticas Hem atol ogic as Card iova scul ar Derm atol ógic as Carc inog énes is Rena les Inte racc ión Neur ológ icas Psiq uiát ricas Abuso
Razones más frecuentes para su
retirada
Razones más frecuentes para su
retirada
? Hepáticas
Elevación de enzimas hepáticos Fallo hepático, Necrosis hepática Hepatitis, Daño hepatocelular
? Hematológicas
Agranulocitosis, Anemia aplásica Discrasia sanguínea
Anemia hemolítica, PTI Tromboembolismo
? Cardiovascular
Arritmia, taquicardia ventricular polimórfica Aumento de mortalidad cardiovascular
NIMESULIDA Y HEPATOTOXICIDAD
-4 -3 -2 -10 1 2 3 4nov-96 nov-97 nov-98 nov-99 nov-00 nov-01 nov-02
0 4 10 15 19 23
Comercializado en noviembre de 1996.
A finales de 1999 se modificó su ficha
técnica para advertir del riesgo de hepatotoxicidad.
En marzo de 2002 se suspendió su
comercialización.
De 166 notificaciones de RAM por
nimesulida en 23 las reacciones eran hepatitis, hepatitis colestásica, necrosis hepática, insuficiencia hepática o
alteración de la función hepática, estas reacciones están presentes en el 2,5% de las notificaciones espontáneas recibidas en ese periodo, CI 2,2 (IC95% 1,6 – 2,9).
CERIVASTATINA Y RABDOMIOLISIS
0 1 2 3 4 5 6abr-98 abr-99 abr-00 abr-01 abr-02
16 35 134 135 7
Comercializada en abril de 1998.
En mayo y julio de 2001 la AEM informó del
incremento de riesgo de rabdomiolisis cuando se asociaba cerivastatina y gemfibrozilo y en agosto de 2001 procedió a su retirada.
De 357 notificaciones por cerivastatina en 135
se comunicaba rabdomiolisis o aumento de CPK, en el resto de notificaciones la
frecuencia es de 0,61%, CI de 4,7 (IC95% 4,4 – 5,1).
En abril de 1999 la FDA había recogido 44
rabdomiolisis y en abril de 2001 había
recibido 157. En la FDA se hubiera detectado esta señal en el tercer trimestre de 1998,
cuando tenían recogidas 16 notificaciones de la asociación.
LIMITACIONES DEL PROGRAMA
? BAJA NOTIFICACIÓN
? SESGOS DE LA NOTIFICACIÓN
Asociaciones espúreas.
Tendencia a notificar reacciones adversas previamente descritas.
Dificultad de establecer la asociación de
reacciones que aparecen con el tratamiento crónico o tiempo después de suspender el fármaco.
El médico notificador puede no ser representativo.
No se conoce la población expuesta. No verifica hipótesis.
