11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/565

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PATENTES Y MARCAS

ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 175 650

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51Int. Cl.7:

A61K 31/565

//(A61K 31/565

A61K 31:565)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 98850109.4 k

86 Fecha de presentaci´on: 15.06.1998 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 911 029 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 28.04.1999

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54 T´ıtulo: Anticonceptivos orales de dosis ultra baja con menos hemorragia menstrual y eficacia

man-tenida.

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30 Prioridad: 23.06.1997 US 880419 k

73 Titular/es: MEDICAL COLLEGE OF

HAMPTON ROADS 601 Colley Avenue Norfolk, VA 23507, US

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

16.11.2002

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72 Inventor/es: Hodgen, Gary D.

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

16.11.2002

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74 Agente: Gonz´alez Palmero, F´e

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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DESCRIPCION

Anticonceptivos orales de dosis ultra baja con menos hemorragia menstrual y eficacia mante-nida.

Antecedentes de la invenci´on

El ciclo ov´arico/menstrual es un aconteci-miento complejo que se caracteriza por una fase folicular rica en estr´ogenos y, despu´es de la ovu-laci´on, una fase lute´ınica rica en progesterona. Cada una de ellas tiene una duraci´on de apro-ximadamente 14 d´ıas, dando lugar a un intervalo intermenstrual de unos 28 d´ıas. El tejido endo-metrial responde a los cambios del ambiente hor-monal.

El inicio de la menstruaci´on es el comienzo de un nuevo ciclo menstrual y se cuenta como el d´ıa 1. Durante un intervalo de unos 5 a 7 d´ıas, las capas superficiales del endometrio, que crecen y se desarrollan durante el ciclo ov´arico/menstrual anterior, se desprenden debido a la p´erdida del cuerpo l´uteo en el ciclo menstrual no f´ertil, que se asocia a p´erdida de la secreci´on de progesterona. El fol´ıculo ov´arico madura progresivamente, lo que genera un aumento de los niveles circulan-tes de estr´ogeno, lo que a su vez conduce a una nueva proliferaci´on endometrial.

El fol´ıculo ov´arico dominante experimenta ovulaci´on en la mitad del ciclo, generalmente en-tre los d´ıas 12 a 16 del ciclo menstrual y se con-vierte de una fuente fundamentalmente de estr´ o-genos en una fuente predominantemente de pro-gesterona (el cuerpo l´uteo). El aumento del nivel de progesterona en la sangre convierte al endome-trio proliferativo en una fase secretora en la que la proliferaci´on tisular ha desaparecido r´ apidamen-te, conduciendo a la formaci´on de las gl´andulas endometriales u ´organos. Cuando el oocito ovu-lado es fertilizado viablemente y contin´ua su divi-si´on embrionaria progresiva, el endometrio secre-tor y el embri´on pueden interaccionar para pro-ducir la implantaci´on (nidaci´on), que comienza unos 6 a 8 d´ıas despu´es de la fecundaci´on.

Si se va a establecer una gestaci´on mediante implantaci´on, el embri´on se fijar´a al endometrio secretor y se enterrar´a en ´el y comenzar´a a pro-ducir gonadotropina cori´onica humana (HCG). A su vez, la HCG estimula el mantenimiento de la funci´on del cuerpo l´uteo, es decir, la producci´on de progesterona sigue estando elevada, y en el ci-clo menstrual f´ertil no se produce menstruaci´on. Se establece entonces el embarazo.

En el ciclo menstrual no f´ertil, el nivel men-guante de progesterona en la sangre hace que el tejido endometrial se desprenda. Esto da co-mienzo al siguiente ciclo menstrual.

Como la proliferaci´on endometrial sirve para preparar el ´utero para una gestaci´on inminente, la manipulaci´on de las hormonas y del entorno ute-rino puede dar lugar a anticoncepci´on. Por ejem-plo, se sabe que los estr´ogenos disminuyen la se-creci´on de hormona estimulante de los fol´ıculos por inhibici´on por retroalimentaci´on. En algu-nas circunstancias, los estr´ogenos tambi´en pue-den inhibir la secreci´on de la hormona luteini-zante, una vez m´as, mediante retroalimentaci´on negativa. En condiciones normales el pico de es-tr´ogeno circulante que se observa justo antes de

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la ovulaci´on induce la ola de hormonas gonado-trofas que se produce justo antes de la ovulaci´on y que la produce. Dosis altas de estr´ogenos in-mediatamente despu´es del coito tambi´en pueden impedir la concepci´on, probablemente debido a la interferencia con la implantaci´on.

Los progest´agenos tambi´en pueden producir anticoncepci´on. La progesterona end´ogena des-pu´es del estr´ogeno es responsable de los cambios progestacionales del endometrio y de los cambios c´ıclicos de las c´elulas y el tejido en el cuello del ´

utero y la vagina. La administraci´on de proges-t´agenos hace al moco del cuello del ´utero espeso, pegajoso y celular, lo que se piensa que impide el transporte de los espermatozoides. La admi-nistraci´on del progest´ageno tambi´en inhibe la se-creci´on de la hormona luteinizante y bloquea la ovulaci´on en el ser humano.

La forma m´as prevalente de anticoncepci´on oral es una p´ıldora que combina tanto un estr´ oge-no como un progest´ageno, la llamada preparaci´on anticonceptiva oral combinada.

De forma alternativa, existen preparaciones anticonceptivas que contienen s´olo un progest´ a-geno. Sin embargo, las preparaciones con s´olo un progest´ageno tienen un espectro m´as variado de efectos secundarios que las preparaciones com-binadas, especialmente m´as hemorragia intercu-rrente. Como consecuencia de ello, las prepara-ciones combinadas son los anticonceptivos orales preferidos actualmente (Sheth y cols., Contracep-tion 25: 243, 1982).

Mientras que los envases de p´ıldoras conven-cionales de 21 d´ıas con un intervalo de 7 d´ıas “sin p´ıldoras” o con placebo funcionaban bien cuando los anticonceptivos orales eran de una do-sis m´as alta, a medida que las dosis han bajado, tanto en el componente estrog´enico como en el progest´ageno, los problemas de hemorragia han aumentado en frecuencia, especialmente en los primeros meses de uso de anticonceptivos orales, pero pueden ser persistentes en algunas pacientes. Desde la llegada de las medicaciones combina-das de estr´ogeno-progest´ageno como anticoncep-tivos orales, ha habido una reducci´on progresiva de la dosis diaria de estr´ogenos. Al mismo tiempo, cuando se ha reducido tambi´en la exposici´on al componente progest´ageno, la reducci´on de la an-drogenicidad ha seguido siendo una prioridad. Conjuntamente, estas adaptaciones de la formu-laci´on se han presentado en diversos reg´ımenes, tanto monof´asicos como multif´asicos. Cada uno tiene sus propias ventajas y desventajas. En con-junto, los anticonceptivos orales de hoy en d´ıa son mucho m´as seguros con respecto a la incidencia e intensidad de los trastornos de la coagulaci´on vinculados a los estr´ogenos y tambi´en respecto al impacto acumulado sugerido de progest´agenos “m´as lip´ofilos” que mantienen los niveles poten-cialmente ventajosos del colesterol de las lipo-prote´ınas de alta densidad en la circulaci´on.

La patente 4.390.531 de EEUU ense˜na un r´egimen trif´asico en el que cada fase usa unos 20-40 mcg de etinilestradiol, las fases 1 y 3 usan 0,3-0,8 mg de noretindrona y la fase 2 dobla la cantidad de noretindrona. Estas tres fases con-sumen 21 d´ıas de un ciclo de 28 d´ıas. La solici-tud europea publicada 0 226 279 indica que este

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r´egimen se asocia a una alta incidencia de hemo-rragia intercurrente y sustituye un r´egimen anti-conceptivo oral de tres fases usando una cantidad relativamente baja de etinilestradiol (10 - 50µg) y una cantidad relativamente alta de acetato de noretindrona (0,5 - 1,5 mg) en cada fase siempre que la cantidad de estr´ogeno en dos fases dadas nunca sea la misma. En este r´egimen se usa una fase de “descanso” de unos 7 d´ıas.

La patente 5.098.714 de EEUU ense˜na una forma de dosificaci´on osm´otica, oral. Se adminis-tra una “p´ıldora” al d´ıa, pero la adminisadminis-traci´on es, de hecho, polif´asica. La forma de dosificaci´on se construye de forma que aporte una administra-ci´on inicial en pulsos de estr´ogenos y progest´ age-nos, seguida por una administraci´on prolongada de estr´ogenos.

La solicitud de patente europea publicada 0 253 607 describe una preparaci´on anticonceptiva monof´asica que contiene unas unidades de 0,008 -0,03 mg de etinilestradiol y 0,025 0,1 mg de deso-gestrel (o equivalente) y un r´egimen en el que la preparaci´on se administra a lo largo de un periodo de 23-25 d´ıas, preferiblemente 24 d´ıas, seguido de un periodo sin p´ıldora de 2-5 d´ıas. El objeto de este r´egimen es aportar un tratamiento de susti-tuci´on hormonal y protecci´on anticonceptiva para mujeres premenop´ausicas que lo necesitan, apor-tando una dosis baja de un estr´ogeno combinada con una “dosis muy baja de un progest´ageno”.

En 1989, los datos acumulados de la evoluci´on de las formulaciones de la p´ıldora anticonceptiva oral que conten´ıan s´olo 20-35µg de estr´ogeno al d´ıa motivaron al Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee de la Food and Drug Administration que recomendara la indicaci´on de los anticonceptivos orales a dosis bajas para muje-res sanas, no fumadoras, incluso durante los a˜nos perimenop´ausicos, como por ejemplo, las edades de 35 a 50 a˜nos. En Jap´on, se est´an evaluando por primera vez los anticonceptivos orales en cuanto a seguridad y eficacia, as´ı como aceptabilidad so-cial.

La patente n´umero 5.552.394 de EEUU des-cribe un procedimiento de anticoncepci´on feme-nina que se caracteriza por una incidencia redu-cida de hemorragia intercurrente despu´es del pri-mer ciclo. Conlleva la administraci´on monof´asica de una combinaci´on de estr´ogeno y progest´ageno durante 23-25 d´ıas consecutivos de un ciclo de 28 d´ıas en el que las cantidades diarias de estr´ogenos y progest´agenos son equivalentes a unos 5-35 mcg de etinil estradiol y unos 0,025 a 10 mg de acetato de noretindrona, respectivamente y en el que la proporci´on en peso de estr´ogeno a progest´ageno es de, al menos, 1:45 calculado como etinilestra-diol a acetato de noretindrona.

Al establecer un r´egimen de estr´ ogeno-proges-t´ageno como anticonceptivo oral, se deben abor-dar dos aspectos principales. En primer lugar, se debe mantener la eficacia y en segundo, debe evi-tarse una nueva erosi´on del control de la hemorra-gia endometrial. En general, incluso los produc-tos anticonceptivos orales de la menor dosis dis-ponibles comercialmente han demostrado eficacia, pero los casos totales de problemas de control de la hemorragia han aumentado a medida que se han reducido las dosis, como se manifiesta tanto

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en la hemorragia intercurrente (flujo o manchado intempestivo) o amenorrea de retirada durante la semana “sin p´ıldora” (menstruaci´on esperada).

El objeto de esta invenci´on es aportar una nueva combinaci´on o r´egimen de estr´ ogeno-pro-gest´ageno para uso anticonceptivo oral que man-tiene la eficacia y proporciona un mejor control de la hemorragia endometrial. El r´egimen facilita el cumplimiento al conllevar menos transiciones parar/empezar al a˜no y tambi´en produce menos p´erdida de sangre en pacientes con anemia. Al tener menos intervalos menstruales mejora la ca-lidad de vida y la comodidad. Este y otros objetos de la invenci´on resultar´an evidentes a los expertos en la t´ecnica a partir de la siguiente descripci´on detallada.

Resumen de la invenci´on

Esta invenci´on se refiere a un procedimiento de anticoncepci´on femenina que se caracteriza por un n´umero reducido de menstruaciones de reti-rada al a˜no. M´as concretamente, se relaciona con un procedimiento de anticoncepci´on femenina que conlleva la administraci´on monof´asica de una combinaci´on de estr´ogeno y progest´ageno durante 60-110 d´ıas consecutivos seguidos por 3-10 d´ıas sin administraci´on, en los que las cantidades dia-rias del estr´ogeno y el progest´ageno son equiva-lentes a 5-35 mcg de etinil estradiol y 0,025-10 mg de acetato de noretindrona, respectivamente.

Descripci´on de la invenci´on

De acuerdo con la presente invenci´on, una mu-jer con necesidad de anticoncepci´on recibe una forma de dosis combinada de estr´ogeno y proges-t´ageno, monof´asicamente, durante 60 a 110 d´ıas consecutivos, preferiblemente unos 80-90 d´ıas, se-guidos de un intervalo sin administraci´on de 3 a 10 d´ıas, preferiblemente unos 5-8 d´ıas, en los que las cantidades de estr´ogeno y progest´ageno son equi-valentes a 5-35 mcg de etinilestradiol y 0,025 a lo mg de acetato de noretindrona, respectivamente. Con un esquema de 84 d´ıas de administraci´on se-guidos de 7 d´ıas sin p´ıldora, s´olo hay cuatro ciclos de tratamiento y menstruales por a˜no.

El estr´ogeno y el progest´ageno preferidos son etinilestradiol y acetato de noretindrona, aunque se pueden usar otros estr´ogenos y progest´agenos. La proporci´on en peso de estos dos principios ac-tivos es de al menos 1:45 y preferiblemente, de al menos 1:50. La cantidad preferible de etinilestra-diol es de unos 10-20 mcg y la cantidad preferi-ble de acetato de noretindrona es de unos 0,25-1,5 mg. Otros estr´ogenos var´ıan en potencia con respecto al etinilestradiol. Por ejemplo, 30 mcg de etinilestradiol son aproximadamente equiva-lentes a 60 mcg de mestranol o 2.000 mg de 17β -estradiol. Del mismo modo, otros progest´agenos var´ıan en potencia respecto al acetato de noretin-drona. As´ı, 3,5 mg de acetato de noretindrona son aproximadamente equivalentes a 1 mg de le-vonorgestrel o desogestrel y 3-cetodesogestrel y a aproximadamente 0,7 mg de gestodeno. Los valo-res dados antes son para el etinilestradiol y el ace-tato de noretindrona y si se emplea un estr´ogeno o un progest´ageno diferentes, se debe hacer un ajuste de la cantidad basado en la potencia rela-tiva. Son conocidas las correlaciones de la poten-cia entre los diversos estr´ogenos y progest´agenos. Otros estr´ogenos utilizables son los ´esteres

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del estradiol, estrona y etinilestradiol, como ace-tato, sulfato, valerianato o benzoato, los estr´ o-genos conjugados equinos, los antiestr´ogenos ag-n´osticos y los moduladores selectivos del recep-tor de estr´ogenos. El estr´ogeno se administra de la forma convencional, por cualquier ruta por la que sea activo, por ejemplo, oral o transd´ ermi-ca. La mayor´ıa de lo estr´ogenos son activos por v´ıa oral y por lo tanto, se prefiere esta v´ıa de administraci´on. En consecuencia, las formas de administraci´on pueden ser comprimidos, grageas, c´apsulas o p´ıldoras que contengan el estr´ogeno y preferiblemente, el progest´ageno, y un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable.

Las formulaciones farmac´euticas que conten-gan el progest´ageno y un veh´ıculo adecuado pue-den ser formas s´olidas, lo que incluye compri-midos, c´apsulas, sobres, pastillas, p´ıldoras, pol-vos o gr´anulos; formas de dosificaci´on t´opica, lo que incluye soluciones, polvos, emulsiones de l´ıquido, suspensiones l´ıquidas, semis´olidas, poma-das, pastas, cremas, geles o jaleas, espumas y entidades depot de liberaci´on controlada; y for-mas de dosificaci´on parenteral, lo que incluye so-luciones, suspensiones, emulsiones o polvo seco que comprendan una cantidad eficaz de pro-gest´ageno como se ense˜na en esta invenci´on. Se sabe en la t´ecnica que el principio activo, el pro-gest´ageno, puede estar contenido en dichas for-mulaciones adem´as de los diluyentes, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, surfac-tantes, veh´ıculos hidr´ofobos, veh´ıculos hidrosolu-bles, emulsionantes, tampones, humectantes, hu-midificadores, solubilizadores, conservantes far-mac´euticamente aceptables, y similares. Los me-dios y procedimientos para la administraci´on son conocidos en la t´ecnica y un experto puede acudir a diversas referencias farmacol´ogicas como gu´ıa. Por ejemplo, se pueden consultar “Modern Phar-maceutics”, Banker y Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; “Goodman y Gilman’s The Pharma-ceutical Basis of Therapeutics”, 6a¯ edici´on, Mac-Millan Publishing Co., Nueva York, 1980.

Las formulaciones farmac´euticas pueden pre-sentarse en forma de conjunto que contenga al menos 60 y preferiblemente, al menos 84 compri-midos y hasta 110 compricompri-midos, previstos para su toma en d´ıas sucesivos. Preferiblemente, la administraci´on es diaria durante al menos 60 d´ıas, usando comprimidos que contengan tanto el estr´ogeno como el progest´ageno y luego durante, al menos, 3 d´ıas con placebo.

Para ilustrar mejor esta invenci´on, se exponen ejemplos concretos a continuaci´on. Se observar´a, sin embargo, que estos ejemplos son s´olo ilustra-tivos y no pretenden limitar el alcance de la in-venci´on.

Ejemplo 1

Se lleva a cabo un estudio en una instalaci´on de investigaci´on con animales plenamente acredi-tada que cumple, a trav´es de su comit´e de cuidado y uso de animales, con los est´andares de revisi´on

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establecidos en la “Guide for Care and Use of Laboratory Animales”, del National Institute of Health de EEUU, los “Principles for the Care and Use of Laboratory Animals” de los Public Health Services y las Implementation Regulations of the 1985 Amendments for the Animal Welfare Act del Department of Agriculture de Estados Unidos.

Se seleccionan diez monos adultos hembra cy-nomolgus (macaca fasicularis) que tienen ciclos menstruales ovulatorios presumiblemente peri´ o-dicos (28,9±3,1 d´ıas durante el mes anterior a la entrada en el estudio). La duraci´on de sus mens-truaciones espont´aneas es de 3,4 ± 1,4 d´ıas. El peso corporal, medio de las monas es de 4,9 ± 1,1 kg (X±EEM). Se alojan individualmente en un entorno controlado (12 horas de luz y 23◦C). Su dieta es una comida comercial para primates (Purina, St. Louis, MO), con agua a voluntad.

Se dividen las monas aleatoriamente en dos grupos (N=5 en cada grupo). Los estudios co-menzaron con la menstruaci´on espont´anea en un ciclo control previo al tratamiento. Al inicio de las siguientes menstruaciones espont´aneas, alter-nativamente, se les asign´o que recibieran el d´ıa uno del ciclo un anticonceptivo oral de dosis ul-tra baja durante 60 d´ıas consecutivos, seguidos de 3 d´ıas sin tratamiento u 84 d´ıas consecutivos, se-guidos por 7 d´ıas sin tratamiento. Se contin´uan estos reg´ımenes a lo largo de 3 ciclos de trata-miento. El estudio concluye cuando cada grupo de primates haya sido seguido durante un ciclo menstrual espont´aneo ov´arico postratamiento.

Se recoge sangre femoral diariamente y se congela el suero para an´alisis posterior mediante RIA, del estradiol, la progesterona, la FSH y la LH en los ciclos pretratamiento y postratamiento y cada tres d´ıas durante todos los ciclos de trata-miento, excepto diariamente durante el intervalo “sin p´ıldora”. Se registraron perfiles de sangrado mediante muestras vaginales diarias, que indica-ban menstruaci´on, espont´anea, hemorragia de re-tirada, hemorragia intercurrente o amenorrea de retirada. La hemorragia intercurrente se define como sangre detectable en la vagina fuera de los primeros 8 d´ıas despu´es de la ´ultima dosis de anti-conceptivo oral o la aparici´on de menstruaciones espont´aneas en ciclos sin tratamiento.

Como el objetivo es estudiar un anticoncep-tivo oral de dosis ultra baja, la medicaci´on se ajusta para que concuerde con el peso corporal menor (que el humano) de estos primates de la-boratorio. La dosis de etinilestradiol es de 1,2

µg/d´ıa, mientras que la dosis de acetato de nore-tindrona es de 0,06 mg/d´ıa. Esta reformulaci´on “casera” se consigue machacando hasta convertir en polvo una p´ıldora monof´asica disponible co-mercialmente (Loestrin 1/20, parke Davis, Morris Plains, NJ), que originalmente conten´ıa 1 mg de acetato de noretindrona y 20 µg de etinilestra-diol por comprimido, contenidos en un paquete convencional de 21 d´ıas junto con 7 placebos con hierro.

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En t´erminos comparativos con las dosis equi-valentes en humanos, la dosis diaria que han reci-bido las monas (con un peso corporal de 5 kg y un peso corporal de las mujeres de 50 kg) es de unos 12 µg de etinilestradiol y 0,6 mg de acetato de noretindrona. As´ı, esta formulaci´on de anticon-ceptivo oral de dosis ultra baja presentaba una reducci´on del 40 % de la exposici´on diaria a es-tr´ogenos-progest´agenos en comparaci´on con uno de los anticonceptivos orales de combinaci´on de menor dosis de estr´ogenos disponible comercial-mente hoy en Am´erica o Europa. Teniendo en cuenta que cuando se us´o un r´egimen continuo de dosis ultra baja de 84 d´ıas m´as un intervalo de 7 d´ıas, frente al protocolo tradicional de 21 + 7 d´ıas, habr´ıa 63 dosis anuales m´as, a´un as´ı, la exposici´on a la medicaci´on se redujo en m´as del 26 % al a˜no, en comparaci´on con el producto comercial Loestrin 1/20.

Ejemplos 2-5

El procedimiento del ejemplo 1 se repite usan-do las siguientes combinaciones de estr´ogenos y progest´agenos: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejem- D´ıas de

plo Estr´ogeno Progest´ageno trata-miento 2 mestranol lenonorgestrel 84 3 17-beta- 3-ceto-de- 110 estradiol sogestrel 4 etiniles- desogestrel 80 tradiol 5 mestranol gestodona 60

La aplicaci´on de los compuestos, composicio-nes y procedimientos de la presente invenci´on a los usos m´edicos o farmac´euticos se puede conse-guir por cualquier procedimiento y t´ecnica cl´ınico, m´edico y farmac´eutico que sean conocidos ahora o en adelante a los expertos en la t´ecnica. Se en-tender´a, por tanto, que las diversas realizaciones que se han descrito antes pretenden ilustrar la in-venci´on y que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones sin salirse del alcance del mismo.

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de anticoncepci´on feme-nina humana que comprende la administraci´on monof´asica de una combinaci´on de estr´ogeno y progest´ageno durante 60-110 d´ıas consecutivos en los que las cantidades diarias de estr´ogeno y pro-gest´ageno son equivalentes a 5-35 mcg de etini-lestradiol y 0,025 a 10 mg de acetato de noretin-drona, respectivamente, seguidos de un periodo de administraci´on de 3-10 d´ıas.

2. El procedimiento de la reivindicaci´on 1, en el que la cantidad diaria de estr´ogeno es equiva-lente a aproximadamente 10 a 20 mcg de etiniles-tradiol.

3. El procedimiento de la reivindicaci´on 2, en el que la cantidad diaria de progest´ageno es equi-valente a 0,25-1,5 mg de acetato de noretindrona, 4. El procedimiento de la reivindicaci´on 3, en 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

el que la combinaci´on se administra durante, al menos, 80 d´ıas consecutivos.

5. El procedimiento de la reivindicaci´on 4, en el que el estr´ogeno es etinilestradiol y en el que el progest´ageno es acetato de noretindrona.

6. El procedimiento de la reivindicaci´on 1, en el que la cantidad diaria de progest´ageno es equi-valente a 0,25-1,5 mg de acetato de noretindrona. 7. El procedimiento de la reivindicaci´on 1, en el que la combinaci´on se administra durante, al menos, 80 d´ıas consecutivos.

8. El procedimiento de la reivindicaci´on 1, en el que el estr´ogeno es etinilestradiol.

9. El procedimiento de la reivindicaci´on 1, en el que el progest´ageno es acetato de noretindrona. 10. El procedimiento de la reivindicaci´on 1, en el que la cantidad diaria de estr´ogeno es de hasta 30 mcg de etinilestradiol.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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