www.elsevier.es/cancerologia
REVISIÓN
Diferencias
y
controversias
entre
el
reporte
de
patología
y
la
interpretación
clínica
en
patología
tiroidea.
I
parte:
Factores
pronósticos
Alfredo
Ernesto
Romero
Rojas
a,∗,
Rafael
Parra
Medina
b,
Sandra
Isabel
Chinchilla
Olaya
a,
Amelia
de
los
Reyes
Victoria
cy
Augusto
Llamas
Olier
caGrupoPatologíaOncológica,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia
bGrupodeEpidemiología,FacultaddeMedicina,FundaciónUniversitariadeCienciasdelaSalud,BogotáD.C.,Colombia cGrupoMedicinaNuclear,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia
Recibidoel16demarzode2016;aceptadoel13dejuliode2016 DisponibleenInternetel5deoctubrede2016
PALABRASCLAVE Cáncerdetiroides; Carcinomapapilar; Neoplasiafolicular
Resumen Elcáncerde laglándula tiroidesesunaneoplasiacuyadetección,diagnóstico y tratamientoserealizademanerainterdisciplinaria,porlotantoeldiagnósticodefinitivo his-topatológico debeser completo y claro;de modo quepueda serinterpretado dela misma maneraporpartedelgrupomédicotratante.Demanerafrecuente,losmédicosnopatólogos querecibenelreportedeunestudiohistopatológicodetiroidesseenfrentancondificultades almomentodeinterpretarelreportehistopatológicoy, porlotanto,endefinirla posterior conductamédica.Elobjetivodeesteprimerartículoesrevisar demanerabrevealgunosde losdiferentestemasquemásgenerandudasenlainterpretacióndelreportehistopatológico ydelastécnicasdiagnósticasusadasenpatologíaporpartedelosmédicostratantesque tie-nenunimpactoenlasdecisionesclínicasoriginadasapartirdelaclasificación,estadificación, pronósticoyseguimientodelaenfermedad.
© 2016Instituto Nacional deCancerolog´ıa. Publicado por Elsevier Espa˜na, S.L.U. Todoslos derechosreservados.
KEYWORDS Thyroidcancer; Papillarycarcinoma; Follicularneoplasm
Thyroidpathology:differencesandcontroversiesbetweenthepathologyreport andclinicalinterpretation.PartI:prognosticfactors
Abstract Cancerofthe thyroidglandisaneoplasiafor which itsdetection, diagnosisand treatmentisinterdisciplinary.Forthisreason,thedefinitivediagnosisbyhistopathologyshould
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:[email protected](A.E.RomeroRojas).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rccan.2016.07.002
becomplete andclearsothatitcanbeinterpretedinthesameway bythetreating medi-cal group.Non-pathology physicianswho receive thereportof ahistopathological study of thethyroidoftenhavedifficultieswheninterpretingthereportandthereforeindefiningthe subsequentmedicalbehaviour.Theobjectiveofthisfirstarticleistoreviewbriefly someof thedifferentsubjectsthatgeneratemostdoubtsintheinterpretationofthehistopathology report,andthediagnostictechniquesusedinpathologybytheattendingphysiciansthathave animpactonclinicaldecisionsarisingfromtheclassification,staging,prognosis,andfollow-up ofthedisease.
©2016InstitutoNacionaldeCancerolog´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Allrights reser-ved.
Introducción
El cáncer de laglándula tiroides esla neoplasia más fre-cuentedelsistemaendocrinoconunincrementollamativo desuincidenciaenlosúltimosa˜nos1.SegúndatosdelSEER (Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram)del National CancerInstitute,enEstadosUnidos elcáncer de tiroidescorresponde al4% detodaslas neoplasias recien-tementediagnosticadasconaproximadamente13,5nuevos casos porcada 100.000 habitantes2. La tasade sobrevida ha sido estimada en 97,9% a 5 a˜nos con una mortalidad baja,calculada enaproximadamente0,5por100.000 per-sonas/a˜no2.Afectaconmayorfrecuenciaalasmujerescon unarelaciónaproximadade3a1enpaísesdesarrollados3,4. LatasaajustadadeincidenciaenColombiaparaelperíodo entre2007y2011fuede1,1porcada100.000 hombresy 9,7porcada100.000mujeresocupandoeldécimolugaren frecuencia5.
Lacomprensiónclaradelreportehistopatológicodel cán-cer de tiroides depende que el especialista a cargo del manejomédico (cirujano,endocrinólogo, médiconuclear) adopte decisionescalibradas a la justa medida del riesgo depersistencia, recurrencia ymuerteporla enfermedad; yaquepeque˜nosdetallesenlapatologíapuedenpromover grandesdiferenciasdemanejo.
Elobjetivodeesteprimerartículoesrevisarbrevemente algunosdelostemasquemásdudasgeneranalinterpretarel reportehistopatológicodelcáncerdiferenciadodetiroides.
Variantesagresivasdelcarcinomapapilar detiroides.¿Cuándosonagresivas?
El carcinoma papilar de tiroides (CPT) corresponde del 85 al 90% de las neoplasias malignas de la glándula tiroidea6,7.Tiene alrededor de 13 variantes histopatológi-cas(tabla1)segúnlaOrganizaciónMundiallaSalud (OMS) que comparten los rasgos citopatológicos del CPT8, pero algunasmuestranperfilesgenéticosdiferentes9.Las varian-tes demayor agresividad yriesgocomparadas conel CPT de patrón clásico son: esclerosante difusa, células altas, células columnares,patrón sólido8 y, más recientemente, lavariantecon célulasprominentesenformade tachuela (hobnail)10. En la variante folicular pura del carcinoma
Tabla 1 Variantes histológicas delcarcinoma papilar de tiroides
1.Microtumorpapilar 2.Microcarcinomapapilar 3.Variantefolicular
Varianteosubvarianteencapsulada Varianteosubvariantedifusa
Varianteosubvariantemacrofolicular(Bocio-like) 4.Variantecélulaalta
5.Variantecélulacolumnar 6.Variantesólida
7.Varianteesclerosantedifusa
8.Varianteoncocítica(célulasdeHurthle) 9.VarianteWhartin-like
10.Variantecélulaclara 11.Variantecribiforme-morular
12.Carcinomapapilarconcaracterísticasprominentesen tachuela(hobnail)
12.Carcinomapapilarconestromafascitis-like
papilarsehandescritotressubtiposdeestavariante: encap-sulado,difusoomultinodularymacrofolicular(goiter-like). Elsubtipodifusoestáasociadoaunmayorriesgodeinvasión vascular,compromisoganglionarymetástasisadistanciaal diagnóstico.Sepresumequeenelfuturopróximopodríaser categorizadocomounavariantedealtoriesgo11.
Existen patrones combinados, es decir, con dos o más varianteshistológicas. Se componendeun subtipo predo-minante, correspondiente a la variantehistológica con la mayor representación porcentual entre las células tumo-rales, y de un subtipo secundario, correspondiente a la variante histológica con el siguiente porcentaje de fre-cuencia. Aún no sesabe si el comportamiento clínicode estos patrones es más agresivo. Los resultados obtenidos enestudiosnacionalessugierenquelospatrones combina-dosaumentanelriesgodemetástasisenganglioslinfáticos regionalesyelriesgodemayor extensiónextratiroideaen comparación con los tumores de una sola variante20. En la serie de Nikiforov et al. 21 los CPT de patrón combi-nado fueron las variantes más frecuentes inclusive entre los microcarcinomas papilares. El 44,1% de los microcar-cinomas presentó un patrón combinado que desarrolló metástasis; 46,6% en ganglios linfáticos entre las cuales 26,6% cursaron con extensión tumoral al tejido adiposo periganglionar.
¿Microtumorpapilaromicrocarcinomapapilar? ¿Cuálesladiferencia?
Históricamentea todo CPT con diámetro ≤1cmse le ha denominado microcarcinoma. Sin embargo, dado que no todoscompartenelmismocomportamientobiológicoyque esoimpactaenlasdecisionesdemanejo,seleshadividido enmicrocarcinomaymicrotumorpapilardetiroides22.
LaOMSdefineelmicrocarcinomapapilardetiroidescomo uncarcinomapapilar(conlascaracterísticascitológicas clá-sicas)que casisiempre sediagnosticaincidentalmente en el transcurso de la evaluación histopatológica o ecográ-ficadeunaalteraciónpresumiblementebenigna≤1cmde diámetro4.Apesardelcomportamientobiológico, aparen-temente ‘‘benigno’’ del microcarcinoma papilar, es bien sabidoquesepuedepresentarmetástasisu otrosfactores deagresividadcomolainvasióncapsularoextratiroidea22---24 que en muchos casos hace necesario practicar manejos complementarios con cirugía y terapia con yodo radiac-tivo(I-131).Encontraste, el microtumor papilar, también ≤1cm,tieneuncomportamientobiológicomáspredecible puestoquenotienecaracterísticashistológicasquele con-fieranriesgoderecaída,loqueprácticamentelosconvierte enlesiones‘‘nomalignas’’oindolentes.Enconsecuencia, el tratamiento está limitado al acto quirúrgico inicial sin necesidaddemanejoscomplementarios.Loscriterios histo-lógicosdelmicrotumor papilar detiroidesson: a)tama˜no menor≤a1cm;b)ausenciademetástasisenelmomento deldiagnóstico; c)presentesolo enpacientesadultos (se excluyetodopacientemenor de19a˜nos);d)lesión unifo-calolesionesmultifocales,dosomáslesiones≤1cm(enel casodesermultifocalquelasumatoriadelosdiámetrosno exceda1cm);e)sininvasióncapsular,sincompromiso vascu-lar(venosooarterial)ysinvariantehistológicadealtoriesgo (comocélulasaltasocélulascolumnares);f)puede presen-tarseconcomitanteconlesiónbenigna;g)puededetectarse enelpreoperatorioporimágenesdiagnosticasoqueseaun hallazgoincidentalenlapiezaquirúrgica22.Estetérminoya estáaceptadoporlaOMSymundialmenteestáteniendoun incrementoensudiagnóstico23,25,26(fig.1).
Figura1 Microtumorpapilar.Seobservauncarcinomapapilar depatrónclásicodemenosde1cmdediámetrosinextensión extratiroidea(H&E10x).
Tumorestiroideosborderline.¿Quéhacer conellos?
Lostumorestiroideosenellímitedelamalignidad (border-line)soncategoríaspococonocidasporelclínicoendonde seclasificanlaslesionestiroidesynoesclarosu comporta-mientobiológico23,27,28;enestasincluyen:
a. Tumor bien diferenciado de potencial de maligni-dadincierto(WT-UMP):Sedefinecomotumorprimario tiroideo,encapsulado,constituidoporcélulasfoliculares bien diferenciadas con cambios citológicos cuestiona-bles de CPT, sin evidencia de invasión vascular y en dondelainvasióncapsularestáausenteoes cuestiona-ble. Seentiende porcambioscitológicos cuestionables decarcinomapapilaraquelloscambiosquenoalcanzan acompletarlacitologíatípicadeCPT.
b. Tumor folicular de potencial de malignidad incierto (FT-UMP):Tumorprimariotiroideo, encapsulado, cons-tituido por células foliculares bien diferenciadas con invasión capsular cuestionable, sin invasión vascular y sincambioscitológicosdeCPT.
c. Carcinomabien diferenciadosin otraespecificación (WDC-NOS): Esun tumor encapsulado, constituido por células foliculares bien diferenciadas que muestran obvia e inequívocainvasiónvascular y/ocapsular pero quetienecaracterísticascitológicas‘‘cuestionables’’de CPT.
Elmanejodelaslesionesqueseanclasificadascomo WT-UMP,FT-UMPoAFA,debeserelseguimientoycontrolclínico, mientrasquelosWDC-NOShandemanejarsecomoun car-cinomadiferenciadodetiroidesdependiendodelriesgoen queseclasifiquelalesión.
Gradohistológicodeloscarcinomastiroideos.¿Se debeasignar?
AsignargraduaciónhistológicaalCPToalcarcinoma folicu-lar(CFT)tienemuypocautilidadyaqueel95%deestosson biendiferenciados29.
LaUICCrecomiendaquetodosloscarcinomasdecabeza y cuello (haciendo el comentario extensivo a los de la glándulatiroides)selesdebeasignargradohistológicode laforma tradicionalconocida9;sinembargo, este sistema degraduaciónestábasadoprincipalmentesobrecarcinoma escamocelulardeltractoaerodigestivo,peroqueno necesa-riamenteseacomodanaloscarcinomastiroideos.LaOMSen generalclasifica loscarcinomasprimariostiroideosde ori-genfolicularen:papilar,folicular,pobrementediferenciado eindiferenciadooanaplásico,siendoparaelclínicoelCPTy elCFTloscarcinomasdiferenciados.Entonces,¿dónde que-daríaelmoderadamentediferenciado?Larespuestaes:NO existe.PorlocuallasugerenciadelaUICCnosería plausi-bleaplicarlaatiroides.Esporestoquenosedebengraduar loscarcinomastiroideos,siendoestaconsideraciónlamisma sugerenciadelaOMS6.
Extensióntumoralextratiroidea(ETE).¿Cómo definirunaextensiónextratiroideamínima?
LaETEconstituyeunodelospeoresfactorespronósticosen CPT siendoeste hallazgo unavariableindependiente aso-ciadaconunincrementohastadeseisveceslamortalidad asociadaaltumor, sinsiquieramencionarel asociadoa la recaídalocorregional30,31.
La ETE está definida como el compromiso de lalesión tumoral primaria a los tejidos blandos peritiroideos. La glándula tiroides en general no tiene una cápsula fibrosa anatómicabien definida, porlo tanto enmuchos casosel tejido ‘‘peritiroideo’’ (que en general es tejido adiposo, vasos sanguíneos o peque˜nos filetes nerviosos) entra ínti-mamenteencontactoconel parénquimahaciendo quese diagnostiquelaETEfácilmentesihaytumorenestostejidos (fig.2).
Sinembargo, esta invasiónaparentemente‘‘obvia’’no seconsideraparaalgunosautorescomounaverdaderaETE ysugierenquemásbienlainvasióndelmúsculoesquelético enloslóbuloslateralesdeltiroideseslaprincipalclave diag-nósticaparaevaluarlaETE.Estoadiferenciadelistmo,que normalmentepuedeestarencontactooinclusodentrodela mismaglándula(fibrasmuscularesesqueléticasdelmúsculo deSoemmrringomusculoelevadordeltiroides),porlocual lainterpretacióndelaETEenunnódulodelistmorequiere unaestrictacorrelaciónconloshallazgosintraoperatoriosy deloshallazgosenelexamenhistológicoenbuscade inva-sión enotras estructurasdel cuello, tales como cartílago laríngeooesófago15.
LaETE extensasí esmásfácil dedefinirasícomo para estadificar(T4),yaqueporlogeneralsedefineclínicamente
Figura2 Ausenciadecápsulatiroidea.Transiciónabruptadel tejidotiroideonormalaltejidoadiposoextratiroidea(H&E10x).
(específicamenteporelcirujano)porladocumentaciónde carcinomamuchomásalládelaglándulatiroidescon inva-sión directa (es decir, no metástasis) en una o más de lassiguientesestructuras:tejidosblandossubcutáneos, vís-ceras adyacentes (incluyendo la laringe, la tráquea y/o elesófago),nerviolaríngeo recurrente,arteria carótidao losvasos sanguíneos del mediastino. Por lo tanto, la ETE mínima podría definirse como todo compromiso de teji-dosblandos extratiroideos queno cumplalos criteriosde unT4.
Bordesdesecciónymarcacióncontintachina. ¿Cuálessuimportancia?
Figura3 Extensiónextratiroidea‘‘verdadera’’.Identifíquese lapresenciadecarcinomapapilarenlosfascículosmusculares (H&E10x).
De rutina el patólogo pinta con tinta china los bordes delaglándula tiroidespara describirendetalle la exten-siónmicroscópicadeltumor.Lainformaciónpuedeserleútil almédicotratanteparalatomadedecisionesdemanejo, especialmentealasumirlaencompendioconotrosfactores deagresividad.
Cápsulatiroideaycápsulatumoral.¿Cuáleslaque interesa?
Comosemencionópreviamentelaglándulatiroidesnotiene unacápsulafibrosaanatómicabiendefinida.
Almomentodeexaminarlalesióntumoralenel micros-copioesimportanteverelmargenmarcadocontintapara conocerla localización deltumor yreconocer si la lesión tieneunacápsulabiendefinida.Eltérminodeinvasión cap-sular debe aplicarse únicamente para la cápsula tumoral (CT)ynoparalacápsuladela glándulatiroides(CGT)en casodequeestaexista.LainvasióndelaCTsedefinecomo latransgresióncompletaeinequívocadelacápsulafibrosa porlascélulastumorales33.Noesinfrecuentequeel pató-logoreporteelcompromisodelacápsuladelórganosinETE. Enestecasoloqueestátraduciendoesqueelórganosítiene cápsulayqueestaestácomprometidaporeltumor,peroque todavíanohayextensiónalostejidosblandosperitiroideos (tumorlimitadoalaglándulatiroides),esdecirquemáximo seríaunT2ynounT3comohasta hacealgún tiempo fue interpretado34(fig.3).
Invasiónvascularlinfáticaynolinfática.¿Quées entonceslaangioinvasión?
Debe diferenciarse entre invasión linfática y no linfática (venosaoarterial,otambiénllamadaangioinvasión),yaque estoesunfactorimportanteenelpronósticodelpaciente. PorlogenerallosCPTtiendenarealizarmetástasisatravés deinvasiónlinfática,mientrasqueloscarcinomas folicula-resporvíahematógena8.
Laangioinvasiónsedefinecomolapenetracióndecélulas tumorales en el lumen vascular y que deben estar recu-biertasporunacapadecélulasendoteliales.Lapresencia exclusivadecélulastumoralesenlaluzdelvasoperseno hace diagnóstico de invasión, yaque como es frecuente-mentereportado,puedehaber‘‘arrastramiento’’decélulas tumorales en el procesamiento inicialde la pieza quirúr-gica incurriendo en la posibilidad de sobre diagnosticar la invasión vascular, por lo cual se debe ser estricto en visualizar laendotelización del foco tumoral yenel caso que noseobserveeste recubrimiento;la presenciadeun trombotumoralpuedeutilizarsecomocriteriodeinvasión vascular33.
Recomendación
Una claracomunicación entreel patólogo yel clínicoson loselementosfundamentalesparaevitarinadecuadas inter-pretaciones sobre el reporte histopatológico. Constituye entonces una obligación del patólogo reportar de forma claratodosaquellosítemsquepuedancreardudasalclínico conelfindeevitartratamientoscomplementarios inadecua-dososubtratamientosalospacientesy,recíprocamente,el clínicoentenderycomprenderelsignificadodeloshallazgos histopatológicos.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.
Bibliografía
1.TufanoRP,NoureldineSI,AngelosP.Incidentalthyroidnodules andthyroidcancer:considerationsbeforedetermining mana-gement.JAMAOtolaryngolHeadNeckSurg.2015;141:566---72.
2.NationalCancerInstitute.SEERStatFactSheets:Thyroid Can-cer [Internet]. 2015. Disponible en: http://seer.cancer.gov/ statfacts/html/thyro.html
3.JemalA,BrayF,CenterMM,FerlayJ,WardE,FormanD.Global cancerstatistics.CACancerJClin.2011;61:69---90.
4.DeLellisRA,LloydR,HeitzP,EngC.PathologyandGeneticsof TumoursofEndocrineOrgans.ThirdeditionIARC;2004.
5.PardoC,CendalesR.Incidencia,mortalidadyprevalenciade cáncerenColombia,2007-2011.Primeraedicio´ın.Bogotá.D. C.:InstitutoNacionaldeCancerologi´ıa.;2015.p.232.
6.DaviesL,WelchHG.Increasingincidenceofthyroidcancerin theUnitedStates,1973-2002.JAMA.2006;295:2164---7.
7.Al-BrahimN,AsaSL.Papillarythyroidcarcinoma:anoverview. ArchPatholLabMed.2006;130:1057---62.
9.LloydRV,BuehlerD,KhanafsharE.Papillarythyroidcarcinoma variants.HeadNeckPathol.2011;5:51---6.
10.AsioliS,EricksonLA,SeboTJ,ZhangJ,JinL,ThompsonGB, etal.Papillarythyroidcarcinomawithprominenthobnail fea-tures:a newaggressive variantofmoderatelydifferentiated papillarycarcinoma.A clinicopathologic, immunohistochemi-cal, and molecular studyof eight cases. Am J Surg Pathol. 2010;34:44---52.
11.IvanovaR, SoaresP,CastroP,Sobrinho-SimõesM.Diffuse(or multinodular)follicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma: aclinicopathologic and immunohistochemicalanalysisof ten casesofanaggressiveformofdifferentiatedthyroidcarcinoma. VirchowsArch.2002;440:418---24.
12.GhosseinR, Asa S, BarnesL, Chan J, HarrisonL, Heffess C. ProtocolfortheExaminationofSpecimensfromPatientswith CarcinomasoftheThyroidGlandProtocolappliestoall carcino-masofthethyroidgland.Lymphomas,sarcomasandmetastases arenotincluded.CollAmPathol.2012:2---27.
13.SobinLH,GospodariwiczMK,WittekindC.TNMclassificationof malignanttumors.NewYork:UICCInternationalUnionagainst Cancer;2009.
14.Pellegriti G, Frasca F, Regalbuto C, Squatrito S, Vigneri R. Worldwide increasing incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors. J Cancer Epidemiol. 2013;2013:965212.
15.Cano-ValdezA.Aspectoshistolo´ıgicosdelcáncerdiferenciado delatiroides.RevColombCancerol.2004;4:73---84.
16.KakudoK,TangW,ItoY,MoriI,NakamuraY,MiyauchiA.Papillary carcinomaof thethyroid in Japan:subclassification of com-montypeandidentification oflowriskgroup.JClinPathol. 2004;57:1041---6.
17.LangBH, Lo CY, Chan WF,Lam KY, Wan KY. Stagingsystems forpapillarythyroidcarcinoma:areviewandcomparison.Ann Surg.2007;245:366---78.
18.Lopes JP, Fonseca E. [BRAF gene mutation in the natu-ral history of papillary thyroid carcinoma: diagnostic and prognostic implications]. Acta Med Port. 2011;24 Suppl 4: 855---68.
19.SantarpiaL, MyersJN,ShermanSI,Trimarchi F,ClaymanGL, El-Naggar AK. Genetic alterations in the Ras/Raf/mitogen-activatedproteinkinaseandphosphatidylinositol3-kinase/Akt signalingpathwaysinthefollicularvariantofpapillarythyroid carcinoma.Cancer.2010;116:2974---83.
20.RomeroA,Cuervo-MartínezJ,Osorio-ArangoL,OlayaN. His-tologicalvariants and prognosticfactors of papillarythyroid carcinomaattheNationalCancerInstitute ofColombia. Bio-medica.2015;35:429---36.
21.Nikiforov YE, Erickson LA, Nikiforova MN, Caudill CM, Lloyd RV. Solid variant of papillary thyroid carcinoma: incidence, clinical-pathologiccharacteristics,molecularanalysis,and bio-logicbehavior.AmJSurgPathol.2001;25:1478---84.
22.AsioliS,OdassoC,MacrìL,PalestiniN,BussolatiG.Meritsof thePMiT(papillarymicrotumor)terminologyinthedefinition of a subset of incidental papillary microcarcinomas of the thyroid.IntJSurgPathol.2009;17:378---83.
23.Meza-CabreraIA,Romero-Rojas A.Terminologíay análisisde loshallazgos citológicos ehistopatológicosenel estudiodel nódulotiroideo.RecomendacionesdelaAsociaciónColombiana deEndocrinología,DiabetesyMetabolismoparaeldiagnóstico ymanejodelasEnfermedadesTiroideas.2015:35---48.
24.CadenaE,RomeroA,MorenoA.Microcarcinomapapilarde tiroi-des(MCPT)metastásicoahueso.Reportedecaso.RevColomb Cancerol.2011;15:44---9.
25.Hay ID, Hutchinson ME, Gonzalez-Losada T, McIver B, Rei-naldaME, GrantCS, etal.Papillary thyroidmicrocarcinoma: A studyof 900cases observed in a 60-year period.Surgery. 2008;144:980---8.
26.Zafon C, Baena JA, Castellví J, Obiols G, Monroy G, Mesa J.DifferencesintheFormofPresentationbetween Papillary MicrocarcinomasandPapillaryCarcinomasofLargerSize.J Thy-roidRes.2011;2010:639156.
27.Baloch ZW, LiVolsi VA. Follicular-patterned lesions of the thyroid: The bane of the pathologist. Am J Clin Pathol. 2002;117:143---50.
28.WilliamsE.Guesteditorial:twoproposalsregardingthe termi-nologyofthyroidtumors.IntJSurgPathol.2000;8:181---3.
29.LiVolsiVA.Papillaryneoplasmsofthethyroid.Pathologicand prognosticfeatures.AmJClinPathol.1992;97:426---34.
30.CarcangiuML, ZampiG, Pupi A,Castagnoli A, Rosai J. Papi-llary carcinoma ofthe thyroid. A clinicopathologic studyof 241casestreatedattheUniversityofFlorence,Italy.Cancer. 1985;55:805---28.
31.GaravitoG,LlamasOlierA,CadenaE,DelosReyesA,HurtadoG, RojasL,etal.Manejomultidisciplinariodelcáncerdiferenciado detiroidesenelInstitutoNacionaldeCancerología.RevColomb Cancerol.2010;14:65---77.
32.Wang LY, GhosseinR, Palmer FL,Nixon IJ, Tuttle RM, Shaha AR,et al.MicroscopicPositiveMarginsinDifferentiated Thy-roidCancerIsNotanIndependentPredictorofLocalFailure. Thyroid.2015;25:993---8.
33.FletcherC.DiagnosticHistopathologyofTumors.4thed Phila-delphia:Saunders-Elsevier;2013.