Lo mejor sobre esófago de Barrett en la DDW 2017
Best of Barrett’s esophagus at DDW 2017
Francisco Daniel Briseño-García,* Félix Ignacio Téllez-Ávila*
* Departamento de Endoscopia Gastrointestinal,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición. “Salvador Zubirán”. Ciudad de México.
Recibido el 01 de junio de 2017. Aceptado el 08 de junio de 2017.
ARTÍCULO ESPECIAL
ENDOSCOPIA
ENDOSCOPIA
ENDOSCOPIA
ENDOSCOPIA
ENDOSCOPIA
www.amegendoscopia.org.mx
RESUMEN
El esófago de Barrett (EB) es una condición que predispone a desarrollar adenocarci-noma de esófago (ACE), un cáncer con alta mortalidad que ha incrementado su inci-dencia en el mundo occidental en las últimas décadas. Nuevas tecnologías para el diagnóstico de EB han avanzado en los últimos años, muchas de ellas con el objetivo de caracterizar de manera más precisa la presencia de displasia (endomicroscopia con láser confocal o volumétrica). Debido a que la mayoría de los EB son infradiagnostica-dos, también se han desarrollado tecnologías para facilitar su diagnóstico (dispositivo de nariz electrónica y endoscopia transnasal). El tratamiento de erradicación endos-cópica (TEE) ha revolucionado el tratamiento de EB con displasia en la última década y actualmente es el tratamiento de elección en casos de displasia o carcinoma intra-mucoso. Aún persiste controversia respecto al efecto quimiopreventivo de la aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos.
PALABRAS CLAVE.
Esófago de Barrett. Diagnóstico. Tratamiento. Endoscopia.
Autorpara correspondencia: Dr. Félix Ignacio Téllez-Ávila
Departamento de Endoscopia Gastrointestinal, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Vasco de Quiroga, Núm. 15, Col. Sección XVI, Del. Tlalpan. C.P. 14000, Ciudad de México, México.
Correo electrónico: [email protected]
ABSTRACT
Barrett’s oesophagus (BO) is a condition which predisposes towards development of oesophageal adenocarcinoma (OAC), a highly lethal cancer which has been increasing in incidence in Western world over the past decades. New technologies for diagno-sing BO have advanced over the years with a number of technologies aimed to better characterize dysplasia (confocal and volumetric endomicroscopy). Since the majority of Barrett’s is undiagnosed, technologies have also been developed for diagnosing BO more readily (electronic-nose device and transnasal endoscopy). In the last decade, endoscopic eradication therapy (EET) has revolutionized the treatment of BO with dysplasia, and currently in the treatment of choice for dysplasia and intramucosal carcinoma. Controversy regarding the chemopreventive role of aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs still persists.
KEY WORDS.
Barrett’s oesophagus. Diagnosis.
INTRODUCCIÓN
El esófago de Barrett (EB) continúa siendo un tema de gran relevancia en la investigación clínica. Muchos trabajos se presentaron en la reciente reunión interna-cional de la DDW 2017, la mayoría sobre nuevas tecnolo-gías para diagnóstico y recurrencia de displasia, así como nuevas técnicas de resección y ablación. En el presente reporte se mencionan a detalle los estudios más relevantes.
DIAGNÓSTICO Y VIGILANCIA
DE ESÓFAGO DE BARRETT
El incremento global en la incidencia de adenocarci-noma de esófago (ACE) y la disponibilidad de nuevas te-rapias endoluminales hacen que la vigilancia adecuada en pacientes con EB cobre gran importancia. Se pre-sentaron dos trabajos respecto a este punto. De forma retrospectiva se evaluó el apego a las guías danesas de EB.1 Se incluyeron pacientes con diagnóstico
histológi-co de EB (n = 186), donde se observó una toma insufi-ciente de biopsias al momento de la vigilancia en la mayoría de los pacientes (> 88%), un bajo porcentaje de uso de la clasificación de Praga en los reportes de en-doscopia (34%) y un acortamiento en el periodo espera-do de seguimiento enespera-doscópico (mediana 12 meses). Por lo que el apego a las recomendaciones en esta po-blación es pobre, y puede estar asociado a una vigilan-cia de calidad insuficiente y una reducción en la detección de ACE en esta población. De forma similar, se presentó un trabajo (n = 2,206) que evaluó el apego al periodo de vigilancia endoscópica en pacientes con EB con displasia de bajo grado (DBG).2 Observándose
que 640 (29.0%) nunca fueron vigilados, 961 (43.6%) fue-ron sobrevigilados, y solamente una minoría (188 pa-cientes, 8.5%) tuvo una vigilancia adecuada. De forma interesante, pacientes jóvenes, diagnóstico reciente de EB, raza no caucásica y presencia de múltiples co-morbilidades fueron factores asociados a ser vigilados de forma adecuada.
En pacientes con EB sin displasia, los intervalos de vi-gilancia endoscópica (3-5 años) son arbitrarios y hasta el momento no se ha comprobado que la vigilancia ten-ga impacto en la mortalidad. Un trabajo evaluó el riesgo de progresión a malignidad en una cohorte retrospecti-va de 12,729 pacientes con DBG con mediana de segui-miento de 5.1 años.3 Encontrando una disminución en la
tasa de progresión a ACE de 0.26 (IC 95%: 0.22-0.32) por 100 personas-año en pacientes con dos endoscopias consecutivas con EB sin displasia. La disminución fue aún mayor en pacientes con cinco endoscopias conse-cutivas con tasa de progresión de 0.13 (IC 95%: 0.11-0.41) por 100 personas-año. Estos hallazgos hacen considerar prolongar e incluso descontinuar el segui-miento endoscópico en pacientes con EB sin displasia y múltiples estudios negativos. Estudios similares han en-contrado discrepancia en estos hallazgos, donde el riesgo se mantiene e incluso se incrementa, siendo po-sible que se deba a las diferencias en la población estu-diada.
Respecto a recurrencia post-tratamiento endoscópi-co, aún existe variabilidad y controversia en la
defini-ción de erradicadefini-ción completa de metaplasia intestinal (ECMI). Algunos centros lo definen como ausencia de MI por biopsia en una endoscopia subsecuente, mientras que en otros se requieren al menos dos endoscopias subsecuentes con ausencia de MI. Bajo este respecto, se presentó una serie prospectiva (n = 191) que evaluó el impacto en la definición de recurrencia de EB poste-rior a la ECMI.4 Observando que no existe ninguna
dife-rencia en utilizar ambas definiciones. Sin embargo, en este estudio no se consideraron los hallazgos endoscó-picos dentro de su definición de erradicación comple-ta. En un estudio similar, se presentó una cohorte (n = 303) que buscó predictores de recurrencia de EB pos-terior a ARF una vez lograda la ECMI.5 Identificando que
la recurrencia fue mayor en aquellos con displasia basal (n = 59, 14.2%/año) y en pacientes donde los procedi-mientos se llevaron a cabo en centros con menor ex-periencia (< 2 procedimientos/año), mismos que fueron significativos en el análisis multivariado (RM 1.74; IC 95% 1.07-2.84 y RM 7.75; IC 95% 2.23-26.92, respectivamente). Sugiriendo que estas terapias deben de ser realizadas en centros especializados de alto volumen.
PATOGÉNESIS DEL EB Y ACE
La incidencia de EB y ACE se encuentra en incremen-to de forma paralela con la epidemia de obesidad ob-servada en los últimos años en los países occidentales. Con el objetivo de identificar el rol de la obesidad en la patogénesis del EB y ACE, se llevó a cabo en un mo-delo de ACE en ratones (pL2-IL1b) con dieta alta en gra-sa en donde la sobreexpresión de IL-1beta en esófago, provoca la expansión de células madre de cardias hacia el esófago, induciendo metaplasia y displasia.6 Los
rato-nes con IL-1b bajo una dieta alta en grasa mostraron un fenotipo con progresión acelerada desarrollando dis-plasia en 100% a los nueve meses de edad, en contraste con desarrollo de tumores más pequeños en 80% de los ratones con dieta estándar a los 12 meses de edad. Me-diante análisis de microarreglos, citometría de flujo y análisis de citoquinas, los datos sugirieron que la dieta alta en grasa induce un incremento en la inflamación local y sistémica con un nicho inflamatorio único a tra-vés del reclutamiento de células inmunes, particular-mente neutrófilos en el esófago que provocan migración de células madres y aceleran la progresión a displasia. Demostrando que el fenotipo inflamatorio y posibles alteraciones de citoquinas, células inmunes y factores externos como la dieta alta en grasa, son mu-cho más importantes en la carcinogénesis esofágica de lo que se pensaba anteriormente. No se conoce el me-canismo específico por el cual la dieta alta en grasa in-duce la respuesta inflamatoria, siendo una posible hipótesis las alteraciones en la microbiota intestinal.
NUEVAS TECNOLOGÍAS
PARA DIAGNÓSTICO
diagnosti-car EB de una manera más eficaz y menos invasiva con el fin de prevenir sus complicaciones. Un estudio piloto presentó una nueva tecnología llamada dispositivo de nariz-electrónica que analiza componentes orgánicos volátiles exhalados en aliento.7 Consiste en que el
pa-ciente respire a través del dispositivo durante un perio-do de 5 min. Al respirar, los componentes orgánicos volátiles hacen contacto con una cinta de óxido de me-tal provocando reacciones bioquímicas que desencade-nan cambios en la conducción y temperatura en los circuitos del dispositivo. Éstos a su vez son medidos creando imágenes espectrales tridimensionales, las cua-les son analizadas mediante algoritmos en una computa-dora central, permitiendo identificar diferencias sistemáticas entre condiciones biológicas o patológicas. El dispositivo es reproducible, económico, fácil de utili-zar, no invasivo y portátil. Se estudiaron 69 pacientes con diagnóstico histopatológico de EB y 35 sanos, de-tectando una sensibilidad de 94%, especificidad de 60%, precisión diagnóstica 83% y área bajo la curva de 0.77. La aceptabilidad de los pacientes fue de 95%. Actual-mente se están realizando estudios para confirmar si el dispositivo de nariz-electrónica es efectivo como herra-mienta de vigilancia en pacientes con EB y es capaz de diferenciar pacientes con otras patologías.
La recomendación actual para la vigilancia óptima de EB es realizar biopsias en los cuatro cuadrantes a inter-valos de 1-2 cm (protocolo de Seattle). Sin embargo, esta estrategia puede perder entre 10-50% de pacien-tes con ACE, puede incrementar el riesgo de hemorra-gia y no permite una toma de decisiones en tiempo real requiriendo procedimientos subsecuentes. La endomi-croscopia láser confocal con sonda (ELCs) es una tec-nología comercialmente disponible desde hace algunos años, que permite la evaluación en vivo de la histología esofágica. Se evaluó de forma prospectiva la precisión diagnóstica de la ELCs (utilizando los Criterios de Miami) comparada con el protocolo de Seattle,8 en pacientes
con diagnóstico histológico de EB (n = 66). La mediana de tiempo de estudio con ELCs fue de 7 min y una pre-valencia de DAG o ACE de 4.4% (dos cánceres, un DAG). La precisión diagnóstica de la ELCs en tiempo real para DAG/ACE mostró una sensibilidad de 66.7%, especifici-dad de 96.8%, valor predictivo negativo de 50% y valor predictivo positivo de 98.4% y acuerdo interobservador moderada (kappa 0.6) entre endomicroscopistas. Para DBG el acuerdo interobservador fue mínimo (kappa 0.2) tanto para endomicroscopistas como patólogos. Si bien, hay una buena especificidad, su baja sensibilidad limita su utilidad en la vigilancia rutinaria de EB como reem-plazo del protocolo de Seattle. Se requieren más estu-dios de costo-efectividad para determinar el rol óptimo de esta tecnología en pacientes con EB.
Otra tecnología que busca reemplazar la vigilancia endoscópica tradicional en EB es la endoscopia trans-nasal, la cual según evidencia en los últimos años es una alternativa segura, viable, que no requiere seda-ción y es más económica que una endoscopia superior con sedación.9,10 Con el objetivo de evaluar la eficacia y
seguridad en la vigilancia en pacientes con EB, un nue-vo sistema (EG Scan II) que consiste en una cápsula transnasal desechable sin requerimiento de sedación fue evaluado.11 La cápsula nasal es de 6.1 mm de
diáme-tro, montada en la punta de una sonda plástica flexible de 3.4 mm de diámetro y 100 cm de longitud, capaz de tomar 30 imágenes por segundo, montado a un control manual, el cual está conectado a un procesador de imagen. El estudio evaluó de forma prospectiva 200 pa-cientes (100 papa-cientes con diagnóstico y 100 papa-cientes sin diagnóstico de EB) de los cuales 178 completaron ambos estudios (EG Scan II y endoscopia superior), en-contrando una media de duración del estudio para EG Scan II de 4 min, con una buena tolerabilidad (55% pa-cientes prefirieron el EG Scan II que endoscopia supe-rior), seguridad (2.3% de efectos adversos; una epistaxis autolimitada, dos episodios de vómito posprocedimiento y dos episodios vasovagales manejados conservadora-mente) y precisión diagnóstica para EB (sensibilidad 89.4% y especificidad 90.3%). La sensibilidad fue menor en pacientes con EB de segmento corto respecto a lar-go (87% y 93%, respectivamente). Es posible que esta herramienta pueda servir como estrategia de seguimien-to en la comunidad y en el consulseguimien-torio en pacientes con EB; sin embargo, son necesarios más estudios de costo-efectividad y eficacia para poder ser adoptados de forma global. Nuevos avances tecnológicos respecto a la capacidad de tomar biopsias y disminución en el diámetro de la cápsula se encuentran en desarrollo.
La endomicroscopia láser volumétrica (ELV) es una tecnología basada en tomografía óptica de coherencia (TOC). Esta técnica permite escanear en tiempo real un segmento continuo de 6 cm de esófago en 90 seg, con una profundidad de 3 mm y una resolución de 7 μm. De-bido a que la evaluación con luz blanca convencional se limita a la superficie de la mucosa, se evaluó la aplica-ción clínica de la ELV en esófago.12 Del total de
pacien-tes evaluados (n = 1,000), 760 (80%) contaron con diagnóstico establecido y 80 (8%) con sospecha de EB. Comparado con endoscopia con luz blanca, se observó que la ELV identificó un incremento de 81 pacientes (18%) con displasia en la endoscopia inicial, e incremen-tó el rendimiento diagnóstico en 25% (20/81 pacientes) en la detección de displasia durante el seguimiento. Un estudio similar investigó el valor predictivo de los hallaz-gos de la ELV en el seguimiento de pacientes con EB.13
Observando que aquellos en seguimiento con ELV man-tuvieron una alta tasa de detección de displasia (15-17%), siendo ésta similar a la observada en pacientes sin áreas sospechosas con luz blanca (14-15%). Un tercer estudio evaluó la capacidad de la ELV para detectar re-currencia de EB (n = 130) posterior a tratamiento en-doscópico.14 Reportando una fuerte predictibilidad de
remisión de metaplasia intestinal (86%) y displasia (98%). Al parecer el uso rutinario de esta tecnología en EB tie-ne el potencial de disminuir el error de muestreo e in-crementar la capacidad de detectar enfermedad, facilitando ajustes en los periodos de vigilancia.
Tratamiento endoscópico
tratamiento de primera línea, estudios previos dudan de la eficacia de la coagulación con argón plasma (CAP) y su papel en el TEE. Recientemente se encontró ser efectiva en combinación con inyección submucosa previa (CAP-híbrida) en un pequeño estudio piloto. Se presentaron resultados preliminares de un estudio prospectivo multicéntrico que evaluó la combinación CAP-híbrida como terapia de ablación junto con REM o DES en caso necesario (lesiones visibles, DAG o CIM).15
Se evaluaron 104 pacientes (66 con ACE intramucoso y 17 con DAG), logrando una tasa de erradicación endos-cópico-histológica de 81.3%, histológica de 92.5% y bajo número de estenosis (cinco pacientes). La terapia CAP-híbrida parece ser factible y segura, con eficacia y se-guridad similares a ARF. Actualmente se está realizando un estudio prospectivo y aleatorizado que compara CAP-híbrida y ARF como terapias ablativas en EB.
Dos estudios presentados evaluaron efectos adversos posteriores a TEE. Un estudio multicéntrico evaluó una cohorte (n = 642) posterior a TEE con REM, ARF, crio-terapia o crio-terapia combinada,16 siendo la monoterapia
con ARF la terapia más utilizada (n = 325, 51%). Se re-portaron efectos adversos en 75 pacientes, siendo la estenosis la más común (n = 62, 83%), con perforacio-nes y hemorragia severa ocurriendo en 1% de los casos. Tomando la terapia con ARF como referencia, el reali-zarse REM fue un factor asociado a presentar efectos adversos tanto de forma aislada (RM 36.7; IC 95% 17.7-75.8) como en combinación con otras terapias (RM 8.7; IC 95% 4.5-17.0). Otro estudio (n = 78) comparó la efica-cia y seguridad del esquema estándar de ARF focal (2 x 15 J/cm2-limpieza-2 x 15 J/cm2) contra un nuevo
esque-ma simplificado (3 x 12 J/cm2-no limpieza) para
trata-miento de EB con displasia.17 Sin encontrar diferencias
en tasas de erradicación (83% vs. 84%) y eventos de es-tenosis que requirieran dilatación (11% vs. 9%). Siendo los procedimientos del esquema simplificado de menor duración que el estándar (13 vs. 20 min, p ≤ 0.001).
PREVENCIÓN
Algunos estudios han sugerido que el uso regular de aspirina puede prevenir la progresión de EB a ACE. La mayoría de estos estudios son retrospectivos, con muestras pequeñas de pacientes y con predominio del género masculino. Se presentó un estudio prospectivo de enfermeras (n = 27,881) que investigó la asociación entre el uso regular de aspirina y el desarrollo de EB.18
Se identificaron 665 enfermeras con diagnóstico histo-patológico de EB; 225 con EB de al menos ≥ 1 cm de lar-go, y con características demográficas similares en ambos grupos. Las consumidoras regulares de aspirina (≥ 2 veces/semana) tuvieron menor probabilidad de desa-rrollar EB (RM 0.84; IC 95%: 0.72, 0.98). Asimismo, se ob-servó una relación con la dosis y la duración del consumo. Comparado con mujeres con cero tabletas/ semana la reducción de riesgo de EB fue mayor con el consumo de 0.5-1.5 tabletas/semana [0.92 (IC 95%: 0.70, 1.21)], de 2-5 tabletas/semana [0.92 (IC 95%: 0.76, 1.11)] y ≥ 6 tabletas/semana [0.71 (IC 95%: 0.55, 0.92) (p = 0.01)]. Comparado con mujeres que nunca consumieron aspirina, la reducción de riesgo de EB para mujeres que usaron aspirina por 1-5 años fue de 0.90 (IC 95%: 0.67,
1.21), 0.84 (IC 95%: 0.65, 1.10) para 6-10 años y 0.80 (IC 95%: 0.66, 0.97) para >10 años (p = 0.02). No se buscó asociación con displasia, y muchos de los pacientes contaron con EB < 1cm de longitud. El potencial meca-nismo por el cual la aspirina reduce el riesgo es me-diante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, y la inhibición de la señalización de la WNT-β-catenina.19
CONCLUSIÓN
En los últimos años ha habido avances significativos en el campo de EB, no sólo en diagnóstico, sino en di-ferentes modalidades de imagen y tratamiento. Actual-mente, la vigilancia es la principal forma de manejo de EB con intervalos variables dependiendo del grado de displasia. Sin embargo, el futuro de la vigilancia en EB está gradualmente migrando hacia estratificación de riesgo, donde los pacientes con alto riesgo de progre-sión a cáncer con base en factores de riesgo y biomar-cadores, deben de priorizarse para recibir terapia endoscópica. Finalmente, con el fin de diagnosticar más pacientes con EB y que esto refleje una reducción en la mortalidad por ACE, se necesitan mejores estrategias de diagnóstico. Es por esto que nuevas tecnologías diagnósticas como la nariz-electrónica en aliento, en-doscopia transnasal, ELC y ELV son un paso importante para lograr esta meta.
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