UNIVERSIDAD DE LA REPÚBLICA FACULTAD DE VETERINARIA
GAMITROMICINA
UNA NUEVA ALTERNATIVA EN LA TERAPÉUTICA DE LA ENFERMEDAD RESPIRATORIA BOVINA (ERB)
por
ALBANO ORDEIX, José Javier
TESIS DE GRADO presentada como uno de los requisitos para obtener el título de Doctor en Ciencias Veterinarias Orientación: Producción Animal
MODALIDAD: Revisión bibliográfica
MONTEVIDEO URUGUAY
2 PÁGINA DE APROBACIÓN
Presidente de Mesa: ________________________________________
Dra. Alicia Dib
Segundo Miembro (Tutor): ________________________________________
Dr. Gonzalo Suárez
Tercer Miembro: ________________________________________
Dra. Gimena Feijóo
Fecha: 15/11/2016
Autor: ________________________________________ José Javier Albano Ordeix
3 AGRADECIMIENTOS
A Gonzalo Suárez por su contribución en mi formación profesional en esta tesis, por orientarme, motivarme y exigirme lo necesario para cumplir con las obligaciones del caso y hacer posible la finalización de este trabajo
A Diego Irazoqui y Mauricio Alonso por brindarme información.
A INIA Tacuarembó, especialmente a Carolina Pereira, encargada de biblioteca.
A Facultad de Veterinaria, especialmente a Biblioteca, Sección Referencia.
A Dra. Andrea Albez por colaboración en aspecto técnico de la tesis.
A Dr. Sebastián Albanell por apoyarme en momentos difíciles de la carrera.
4 TABLA DE CONTENIDOS
PÁGINA DE APROBACIÓN……… 2
AGRADECIMIENTOS………... 3
LISTA DE TABLAS Y FIGURAS……….6
RESUMEN……….. 7
SUMMARY……….. 8
1. INTRODUCCIÓN……….. .9
2. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA………..11
2.1 Enfermedad Respiratoria Bovina (ERB)……….11
2.1.1 Etiología………... 11
2.1.2 Epidemiología………. 11
2.1.3 Patogenia……… 13
2.1.3.1 Defensa del Pulmón ………. 13
2.1.3.2 Desarrollo de la Enfermedad Respiratoria Bovina……… 15
2.1.4 Datos Clínicos……… 16
2.1.5 Diagnóstico………. 18
2.1.6 Tratamiento y prevención………. 19
2.2 Antimicrobianos Macrólidos………. 20
3. Objetivo general……….. 21
4. Utilización de la Gamitromicina en el tratamiento ERB……… 22
4.1 Origen, estructura química, posología y comercialización………. 22
4.2 Farmacodinamia……… 23
4.3 Farmacocinética……… 24
5
4.5 Interacciones Medicamentosas……….. 28
4.6 Espectro de acción……… 29
4.7 Eficacia para prevención de ERB………..………. 29
4.8 Reacciones adversas, toxicidad y seguridad...………..30
4.9 Tiempo de espera……… 31
5. Principales consideraciones en la utilización de Gamitromicina en la ERB...32
6 LISTA DE TABLAS Y FIGURAS
Figura 1: Feedlot de bovinos………. 12 Figura 2: Destete precoz en terneros……….. 12 Figura 3:La vía respiratoria es la principal vía de contagio de la Enfermedad Respiratoria Bovina………. 16
Figura 4: Casos avanzados de Enfermedad Respiratoria Bovina ………. 17 Figura 5: Caso grave de Enfermedad Respiratoria Bovina………. 17 Figura 6: Bronconeumonía Fibrinosa en Enfermedad Respiratoria Bovina…. 18 Figura 7: Bronconeumonía Supurativa en Enfermedad Respiratoria
Bovina……….19
Figura 8: Adherencias pleural, secuela de la Enfermedad Respiratoria
Bovina……….19
Figura 9: Estructura química de la Gamitromicina……… 22
Figura10: Transporte de la Gamitromicina en macrófagos al sitio de
infección………..23
Figura 11: Esquema del fenómeno de protonación que determina una acumulación de los niveles de concentración para la Gamitromicina en el
macrófago……….. 25
Figura 12: Concentraciones de Gamitromicina (µg/ml; µg/g) en plasma, células del lavado bronquialveolar (BAL), fluido del revestimiento epitelial
pulmonar (PELF) y tejido pulmonar de terneros sanos………27
Tabla 1: Variables farmacocinéticas en tejido pulmonar, plasma, fluido de revestimiento epitelial pulmonar (PELF), células del lavado bronquialveolares
7 RESUMEN
8 SUMMARY
9 1. INTRODUCCIÓN
En Uruguay el sector agropecuario representa el 6.8 % del Producto Bruto Interno y dentro de ello el subsector pecuario el 47,4 %, la agricultura 46,3 % y la silvicultura 6,3 %. La superficie destinada a la ganadería ha descendido de 71,3 % a 61,8 % sobre la superficie total del país en los últimos 10 años y el stock ganadero aumentó en un 13,3 % entre los años 1999-2012 (MGAP, 2013).
Los sistemas de producción ganaderos en nuestro país han sido tradicionalmente extensivos, empleando grandes superficies de tierra con una inversión mínima de trabajo y capital por hectárea, con rendimientos acotados y una gran dependencia al ciclo productivo de las pasturas naturales. Debido a diversas causas como: la sostenida demanda del mercado en cantidad y calidad de carne, menor área disponible por la competencia con otros rubros, el aprovechamiento de granos y la disponibilidad de tecnologías para el aumento del porcentaje de preñez (Simeone, 2000), manejo en tambo, entre otras (Mendoza, 2007; Meny, 2016), es que los sistemas netamente extensivos fueron reemplazados, en parte, por sistemas semi-extensivos e intensivos (Antunez, 2015).
Los sistemas semi-extensivos son aquellos de pastoreo sedentario que involucra algunas prácticas de manejo de mayor productividad que el sistema extensivo, tales como pastoreo rotativo, con mayor número de cabezas por hectárea y generalmente sobre praderas, verdeos o racionados sobre campo natural.
En el caso de los sistemas intensivos, se aplican tecnologías que permiten obtener la máxima producción en el menor tiempo posible. En este caso se necesita mayor capital y trabajo, donde se destaca la suplementación con alimentos enriquecidos y balanceados en lugar de pasturas naturales, menor superficie por animal y confinamiento, buscando obtener el mejor provecho del capital empleado (Ferrés, 2004; Rinaldi, 2006; Peyrou, 2014; Santana, 2015; Banchero y col., 2016).
La mayor concentración de animales por unidad de superficie que caracteriza a estos sistemas, sumado a factores ambientales (estrés, clima, transporte y adaptación de nuevos alimentos), a factores propios del individuo (edad, estado corporal e inmunitario) y la acción de agentes infecciosos (virus, bacterias y parásitos), predispone a una mayor incidencia de enfermedades infectocontagiosas (Balbi, 2016).
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La ERB, representa problemas económicos debido a las pérdidas directas por mortalidad, costo en el tratamiento, incremento en la mano de obra, honorarios profesionales y costos indirectos como menor eficiencia en la producción (baja conversión de kilos de alimento/kilos de carne), pérdida de peso e inferior calidad de la carcasa en la faena (Soltésová y col., 2015).
Clínicamente la ERB se manifiesta por un aumento de la frecuencia respiratoria, cambios en la profundidad y carácter de las respiraciones, tos y sonidos respiratorios anormales. Se pueden afectar las vías respiratorias bajas, provocando la inflamación de bronquios y del parénquima pulmonar (neumonía). Se han adoptado diferentes términos para hacer referencia a la neumonía, como es “fiebre del embarque”, término utilizado para denominar a un proceso neumónico agudo en bovinos que se observa cuando estos animales son sometidos a un proceso de estrés al ser transportados. Por otra parte, dado que en la neumonía fibrinosa están presentes la Mannheimia haemolytica y la Pasteurella multocida, se le asignó el nombre de “pasteurelosis pulmonar”. Se adopta el término “complejo respiratorio infeccioso” debido a que se requiere de otros factores además de los microorganismos para el desarrollo de la enfermedad. Por último, se hace referencia al término “neumonía enzoótica” que ha sido utilizado para infecciones respiratorias en general (Trigo, 1987).
11 2. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
2.1 ENFERMEDAD RESPIRATORIA BOVINA
La ERB es una patología infecciosa y contagiosa, de curso agudo a crónico que afecta el aparato respiratorio (tráquea, bronquios, bronquíolos y pulmones), de origen multifactorial (virus, agentes microbianos, o combinación de ambas, hongos, parásitos, factores físicos y químicos) donde, los agentes infecciosos productores de esta enfermedad, el bovino y el entorno en que éste se encuentra, están íntimamente relacionados. Se manifiesta clínicamente por el aumento de la frecuencia respiratoria, cambios en la profundidad y en el carácter de la respiración, tos, sonidos respiratorios anormales en la ocultación y en presencia de agentes microbianos signos de toxemia (Radostits y col., 2002; Casella, 2005).
2.1.1 Etiología
La ERB puede estar causada por agentes virales, microbianos, hongos, parásitos y agentes físicos y químicos, siendo de origen principalmente bronquial y en algunos casos hemático. De los principales agentes causales de la ERB pueden citarse
Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica (pasteurelosis neumónica) e
Histophilus somni (asociado a ganado de engorde a corral). Los mismos, son considerados como habitantes normales de las vías respiratorias altas, pero también pueden estar implicados parainfluenza 3, adenovirus1 y 2, herpesvirus bovino tipo 1 (neumonía enzoótica de terneros), virus respiratorio sincitial (neumonía intersticial bovina), Mycoplasma mycoides y bovis (pleuroneumonía contagiosa bovina), (Radostits y col., 2002; Diéguez y col., 2003; Casella, 2005; Diéguez y col., 2007).
2.1.2 Epidemiología
Para que el animal desarrolle la ERB no se requiere únicamente que entre en contacto con agentes etiológicos específicos, sino que se requiere de la presencia e interacción del agente causal y ciertos factores ambientales y propios del animal.
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La edad es uno de los aspectos más notables relacionados con el animal que lo hacen susceptible de padecer problemas respiratorios. Los terneros más jóvenes, particularmente los de la categoría destete precoz (Figura 2), son más sensibles de padecer ERB. Los factores ambientales mencionados anteriormente son los principales desencadenantes de la enfermedad por favorecer la aparición del estrés, afectando la defensa natural de los animales e incrementando la susceptibilidad del mismo.
Las mucosas de las vías respiratorias eliminan las partículas extrañas mediante un mecanismo físico de “barrido” y las células específicas se encargan de destruir microorganismos y partículas nocivas. Las alteraciones en esta primera línea de defensa permiten la acción viral y proliferación de agentes microbianos (Radostits y col., 2002; Diéguez y col., 2003; Diéguez y col., 2007; López y Martínez, 2010).
Figura 1: Feedlot de bovinos. Fuente: http://www.ciudadanab.com/carne-natural-y-sustentable/
13 2.1.3 Patogenia
Para poder entender la patogenia de la ERB, es necesario saber cómo actúa el complejo de mecanismos de defensa del aparato respiratorio bovino, evitando que el animal se enferme. La importancia de tratar este punto radica en que la aparición de la ERB, está relacionada a la falla de estos mecanismos naturales de defensa.
2.1.3.1. Defensa del pulmón
En condiciones normales un complejo de mecanismo de defensa bioquímico, fisiológico e inmunitario neutraliza y elimina partículas y microorganismos nocivos de modo que en las pequeñas vías respiratorias de los pulmones, se encuentran muy pocos o ningún microorganismo.
Principales mecanismos de defensa del aparato respiratorio:
• Filtración aerodinámica por la cavidad nasal.
• El estornudo.
• Los anticuerpos nasales locales.
• Reflejo laríngeo.
• Reflejo tusígeno.
• Mecanismo de transporte mucociliar.
• Sistemas de anticuerpos sistémicos y locales.
• Macrófagos alveolares pulmonares.
A continuación se desarrollará brevemente cada uno de los mecanismos.
Filtración aerodinámica por la cavidad nasal
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El estornudo
El estornudo es un acto reflejo que expulsa el aire y agentes nocivos, desde los pulmones a través de la nariz y boca hacia el exterior. Comúnmente, es provocado por partículas extrañas que provocan la irritación de la mucosa nasal (Radostits y col., 2002).
Los anticuerpos nasales locales
El moco contiene anticuerpos, principalmente inmunoglobulina A (IgA) que son producidas por las células de la mucosa y en menor grado inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM), jugando un papel importante en la inmunidad local del sistema de conducción, sobre todo previendo la agregación de patógenos a los cilios (Radostits y col., 2002; Castell, 2010; López, 2011; Kurcubic y col., 2014).
Reflejo tusígeno, Reflejo laríngeo
El reflejo tusígeno y laríngeo, proporciona un mecanismo importante por el cual el exceso de las secreciones y los exudados inflamatorios de los pulmones y de las vías respiratorias superiores pueden eliminarse por expectoración o deglución, en los animales con pulmones normales, la tos es un mecanismo muy eficaz de eliminación de cuerpos extraños (Radostits y col., 2002).
Mecanismo de defensa mucociliar
El mecanismo mucociliar, posee funciones importantes en la defensa física de los pulmones frente al ataque constante de agentes patógenos inhalados. Las células ciliadas pulsan formando una ola con frecuencia de pulsación de 1000 pulsos por minuto, generando un movimiento longitudinal de moco. El continuo y sincronizado movimiento ciliar mueve el moco, las células exfoliadas y las partículas atrapadas hacia la faringe, en donde el moco es deglutido o expulsado por la tos. La actividad ciliar y el transporte de moco, se incrementan notablemente al estimularse por infecciones respiratorias (Radostits y col., 2002; López, 2011).
Sistemas de anticuerpos sistémicos y locales
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Macrófagos alveolares pulmonares
Las partículas de 1 a 2 nanómetros de tamaño, sedimentan en los pulmones por efecto de la gravedad en los espacios alveolares. Los macrófagos alveolares desempeñan un papel importante en la eliminación de las partículas inhaladas que se encuentran en el pulmón. En condiciones normales, los microorganismos que entran en los alveolos se eliminan de forma eficiente en las primeras horas (Vásquez y col., 2001; Radostits y col., 2002).
2.1.3.2 Desarrollo de la Enfermedad Respiratoria Bovina
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Las infecciones virales penetran también por vías inhalatorias (Figura 3) y causan una bronquiolitis primaria, pero no existe la reacción inflamatoria aguda que se producen en infecciones microbianas. La diseminación en los alveolos provoca el aumento del tamaño y proliferación de células epiteliales alveolares y el desarrollo de edema alveolar, causando la condensación de los tejidos afectados (Trigo, 1987; Radostits y col., 2002).
2.1.4 Datos Clínicos
La sintomatología clínica es variada y puede ir de lo asintomático a presentar depresión, anorexia, incremento de las secreciones conjuntivales serosas, hipertermia y taquicardia. Aparece también una rinitis mucupurulenta (Figura 4) junto con la tos. Inicialmente la frecuencia respiratoria se incrementa clínicamente y es superficial, aunque después se presenta disnea severa que llega a causar respiración oral. Los animales afectados extienden el cuello y abducen los miembros anteriores para incrementar la capacidad torácica. A la auscultación se escuchan ruidos bronquiales que progresan a ronquidos, los cuales son en un principio húmedos y después secos, también se pueden apreciar ruidos de fricción. Todos los animales presentan pérdida de peso y en algunos hay diarrea (Radostits y col., 2002; Diéguez y col., 2007; Berra y Osacar, 2007).
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Los períodos de incubación son variados, van de 2-14 días desde la presencia del agente estresante. Los animales afectados por lo general mueren (Figura 5) en los primeros 25 días, o bien, pueden recuperarse en una semana o desarrollar un proceso crónico (Radostits y col., 2002; Diéguez y col., 2007; Berra y Osacar, 2007).
La morbilidad fluctúa del 5% al 40%, mientras que la mortalidad varía del 5% al 20%. La sintomatología varía dependiendo de la gravedad de la enfermedad, probablemente debido a diferentes virus que pueden estar involucrados y a las condiciones de manejo. Una vez que la Mannheimia hemolítica coloniza al pulmón, los procesos se aceleran, los signos clínicos se exacerban y los casos de mortalidad aumentan (Radostits y col., 2002; Diéguez y col., 2007; Berra y Osacar, 2007).
Figura 4: Casos avanzados de Enfermedad Respiratoria Bovina. Fuente: www.bedatouyasociados.com.ar
18 2.1.5 Diagnóstico
El diagnóstico en general se basa en los antecedentes anamnésicos obtenidos de la información sobre manejo, alimentación, historia de vacunaciones, tratamientos, edad al comienzo de los síntomas, época del año, número de animales afectados, duración de la enfermedad, transporte e introducción de animales nuevos al rodeo. El medio ambiente y condiciones atmosféricas, son a menudo factores de fundamental importancia en la aparición de afecciones respiratorias, por lo tanto, siempre se debería tener en cuenta en la anamnesis del caso (Radostits y col., 2002).
Son de relevancia los datos clínicos de disnea, hipertermia, inapetencia, depresión, tos y secreciones nasales. Así como, las pruebas analíticas de frotis y examen citológico de secreciones y exudados, o en el caso de necropsia, muestras pulmonares para aislamiento de microorganismos (Radostits y col., 2002; Oldéon, 2012; Mang y col., 2015). Por medio de examen hematológico se puede revelar la influencia de la infección bacteriana o viral y su gravedad. Complementariamente, la serología analiza la cinética de anticuerpos (seroconversión) e identifica la circulación del virus en el rodeo. Rutinariamente, se puede determinar seroconversión para los virus Rinotraqueitis Infeccioso Bovino (IBR), Diarrea Viral Bovina (DVB), Parainfluenza Tipo 3 (PI3) y Virus Sincitial Respiratoria Bovina (BRSV) (Radostits y col., 2002; Oldéon, 2012; Mang y col., 2015).
En casos de brotes de ERB de diagnóstico dudoso, la necropsia ayudaría a llegar al diagnóstico. Las lesiones se observan normalmente en la parte anterior y declive de los lóbulos pulmonares, pudiendo observar exudado serofibrinoso (Figura 6) o purulento en bronquiolos (Figura 7), congestión y hepatización lobular. En casos más graves y crónicos; exudado gelatinoso, pleuritis, haces de fibrina, condensación, enfisema y adherencias (Figura 8). En neumonía intersticial, se observa cambio en la coloración del pulmón y engrosamiento duro del tabique interlobular. Dichas diferencias se hacen evidentes en el examen histológico (Radostits y col., 2002; Oldéon, 2012; Mang y col., 2015).
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También es importante llevar registros del brote y obtener datos que permitan analizar la evolución del mismo y la eficacia de los tratamientos realizados. Esta información posibilitará plantear en forma racional estrategias para el control de la enfermedad. Los datos más relevantes a obtener es la fecha de inicio, lapso entre la aparición de caso e ingreso del animal al lugar, origen del lote, peso y ganancia diaria promedio, total de afectados (tratados), muertos y vacunaciones previas.Se puede realizar diagnóstico por imagen a partir de radiologías y ecografías torácica (Radostits y col., 2002; Mang y col., 2015).
2.1.6 Tratamiento y prevención
A pesar de los avances en la quimioterapia, la vacunación, el manejo de los animales y que no hay medicamentos antivirales registrados para el ganado, los antimicrobianos siguen siendo uno de los elementos claves en el tratamiento y control de la ERB, debido al papel central que cumplen los agentes microbianos en el desarrollo y la gravedad de la patología pulmonar (Sgoifo y col., 2010; Forbes y col., 2011).
En caso de constatarse la presencia de infecciones microbianas deberá realizarse el aislamiento del o de los animal/es afectado/s y debería implementarse como terapéutica la administración de antimicrobianos. El objetivo de su administración en estas circunstancias, es reducir las poblaciones microbianas a nivel pulmonar Imagen 6:
Bronconeumonía Supurativa
Imagen 7: Bronconeumonía Fibrinosa
Figura 8: Adherencia pleural, secuela de la Enfermedad Respiratoria Bovina. Fuente: López Mayagoitia 2011.
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previniendo generar cambios clínicos y patológicos, así como prevenir y disminuir la transmisión de la enfermedad (Sgoifo y col., 2010; Forbes y col., 2011).
El uso de antimicrobianos en ERB normalmente se clasifican como tratamiento terapéutico o preventivo. Se definen como: a) Terapéutico: Tratamientos individuales de bovinos clínicamente enfermos. b) Preventivo: Tratamiento simultáneo de la población susceptible, con el fin de ayudar a evitar la adquisición de cargas peligrosas de agentes microbianos patógenos. A su vez, el tratamiento preventivo puede incluirse en una categoría denominada como tratamiento profiláctico, el cual se trata a grupos enteros de ganados aparentemente sanos que están en alto riesgo de padecer la ERB o también llamado metafiláctico. Éste sería cuando el número de casos de ERB dentro de un grupo, alcanza un umbral. El resto de los animales que están en contacto son tratados de forma simultánea con el fin de limitar la propagación y el impacto de la ERB (Sgoifio y col., 2010; Forbes y col., 2011).
De los antimicrobianos comúnmente empleados para ERB, podemos hacer referencia a la Enrofloxacina, Ceftiofur, Florfenicol, Oxitetraciclina y Tilmicosina. (Radostits y col., 2002; Balbi, 2016). Nuevos medicamentos con principios activos similares pero combinados con antiinflamatorios no esteroideos y broncodilatadores, brindan una ventaja con relación a la reducción de síntomas clínicos y potenciación de la acción antimicrobiana (Radostits y col., 2002).
2.2 Antimicrobianos Macrólidos
Son componentes químicos naturales o semi-sintéticos que impiden el desarrollo o favorecen la muerte microbiana (Agrovet Markel Animal Health), que se caracterizan por presentar un anillo de lactona macrocíclico formado por 12 a 16 átomos como núcleo de su estructura química, al que se le unen diversos desoxiazúcares (Mutak, 2007; Lucas y col., 2007; Cobos-Triguero y col., 2009).
La familia de los antimicrobianos macrólidos fueron descubiertos en 1942 por Gardner y Chain, quienes aislaron de fuentes naturales el primer compuesto del grupo, la Pricomicina. Diez años más tarde, en 1952, Mc Guire y colaboradores, lograron obtener la Eritromicina a partir de los productos metabólicos de la cepa
Streptomyces Erytreus, obtenida de una muestra de suelo del archipiélago Filipino (Almaraz y col., 1995; Mutak, 2007; Lucas y col., 2007).
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comparación a las concentraciones alcanzadas a nivel tisular (Gonzáles-Piñera y col., 1998; Lucas y col., 2007).
Dentro de la familia se clasifican de acuerdo a su origen (natural y semi sintético) y a la cantidad de átomos que componen la molécula. De acuerdo a las dos clasificaciones mencionadas, se los agrupa de la siguiente manera: macrólidos de 14 átomos naturales -Eritromicina, Oleandomicina- y semi-sintéticos -Roxitromicina, Diritromicina, Fluritromicina y Claritromicina-, macrólidos de 15 átomos semi-sintéticos -Azitromicina, Gamitromicina, Tulatromicina- y macrólidos de 16 átomos naturales -Josamicina, Espiramicina, Kitasamicina, Tilosina, Midecamicina- y semi-sintéticos -Rokitamicina, Miocamicina y Tilmicosina- (Giner y col., 1995; Seija y Vignoli, 2008; Lucas y col., 2007; Cobos-Trigueros y col., 2009).
Diferentes mecanismos de resistencia adquirida, se han identificado para los macrólidos, destacándose principalmente los cambios estructurales a nivel del sitio de unión del macrólido al ribosoma (metilación del ARNr, mutación del ARNr 23S y mutación de las proteínas). Otros mecanismos descriptos, es la existencia de proteínas de eflujo (expulsión activa) y la presencia de enzimas que inactivan la molécula (esterasas, fosfotransferasas), (Almaraz y col., 1995; González-Piñera y col., 1998; Lucas y col., 2007; Cobos-Triguero y col., 2009; Huang y col., 2014; Nilsson y col., 2014).
La subclase de las azálidas son macrólidos semi-sintéticos de 15 átomos, que se caracterizan por tener menor incidencia de reacciones adversas, mayor biodisponibilidad, prolongada vida media y poseer nitrógeno básico en el anillo macrocíclico. Tienen actividad antimicrobiana frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, así como patógenos atípicos del sistema respiratorio (Lucas y col., 2007). La aplicación de este novedoso grupo de antimicrobianos, presenta algunas ventajas comparativas frente a uno de los principales representantes de la familia, la Eritromicina. La Gamitromicina se caracteriza por presentar como ventaja frente a otros miembros de la familia, una prolongada vida media, elevadas concentraciones tisulares en el sitio de la infección microbiana y una mayor estabilidad para actuar en medio ácido, lo que hace posible una menor frecuencia de dosificaciones en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio (Giguére y Tessman, 2009; Dawson y Bowman, 2010; Giguére y col., 2011).
3. Objetivo general
22
4. Utilización de la Gamitromicina en el tratamiento ERB.
4.1 Origen, estructura química, posología y comercialización de la Gamitromicina
Gamitromicina es un macrólido semi-sintético de la sub-clase 7a-azálida (Sgoifo y col., 2010), que surge como una alternativa para el tratamiento y control de la ERB. A partir del 2008, se inicia su comercialización en Francia, extendiéndose en la actualidad a 27 países, incluyendo Canadá (2010), Estados Unidos (2011) y México (2013). En Uruguay se encuentra disponible desde el año 2014.
La Gamitromicina se la indica en el tratamiento y la prevención de la enfermedad respiratoria bovina causada por Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica,
Histophilus somnis y Mycoplasma bovis. Estructuralmente, se caracteriza por ser un macrólido dibásico de 15 átomos de carbono (Figura 9) y dos átomos de nitrógeno básicos, destacándose un nitrógeno alcalizado en la posición 7a del anillo de las lactonas, el cual le otorga estabilidad en medio ácido e incrementa su biodisponibilidad (Laboratorio Merial (a); Dawson y Bowman, 2010; Forbes y col., 2011; Giguère y col., 2011; Dedonder y col., 2015).
Figura 9: Estructura química de la Gamitromicina, con dos nitrógenos básicos incluyendo un nitrógeno alcalizado en la posición 7a del anillo de las lactonas. Fuente: http://www.zactran.com/pdfs/ZACTRAN_Technical_Manual.pdf.
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única de 1ml por cada 25 kg de peso vivo (6mg/kg; 15%; Zactran®; Laboratorio Merial; Francia). Su composición cuantitativa por mililitro de solución es de 150 mg de Gamitromicina como base libre, 1mg de monotioglicerol, 40 mg de ácido succínico y glicerol formol como vehículo (Laboratorio Merial (c), Forbes y col., 2011).
4.2 Farmacodinamia
La Gamitromicina inhibe la síntesis proteica, mediante la unión reversible a la subunidad ribosómica 50S microbiana. Esto provoca un bloqueo en las reacciones de transpeptidación y translocación, impidiendo el alargamiento de la cadena peptídica (Forbes y col., 2011; Giguére y col., 2011; Dedonder y col., 2015).
La Gamitromicina presenta la capacidad de concentrarse preferentemente a nivel de los leucocitos polimorfos nucleares y macrófagos, lo cual lleva a una mayor exposición de algunos patógenos microbianos al fármaco y otorgándole acción bactericida. La Gamitromicina al ser una base débil se concentra dentro de los compartimentos intracelulares ácidos, como lisosomas y fagosomas, actuando los macrófagos como transporte de la droga al sitio de infección en el pulmón, ejerciendo su acción sobre la población microbiana conforme son fagocitados o liberado el fármaco al fluido de revestimiento epitelial pulmonar extracelular (Figura 10), (Sgoifo y col., 2010; Giguére y col., 2011).
Macrófagos viajan la infección
Macrófagos engloban agente microbiano
Gamitromicina ataca agente microbiano Gamitromicina en
macrófago
24 4.3 Farmacocinética
Posterior a la administración de Gamitromicina por vía subcutánea, la absorción se completa en menos de una 1 hora, reportándose una biodisponibilidad en el orden del 99%, alcanzando concentraciones a nivel tisular superiores a las cuantificadas a nivel sérico a diferentes tiempos posteriores a su administración (Tabla 1) (Seija y Vignoli, 2008; Huang y col., 2010; Forbes y col., 2011; Giguere y col., 2011). La tasa de eliminación sistémica para el fármaco activo es reportada en el orden de los 712 mL/hora/kg (Tabla 1). Siendo la principal vía de eliminación del fármaco activo sin metabolizar, la excreción biliar (Seija y Vignoli, 2008; Forbes y col., 2011; Giguere y col., 2011).
Tabla 1: Variables farmacocinéticas en tejido pulmonar, plasma, fluido de revestimiento epitelial pulmonar (PELF), células del lavado bronquialveolar (BAL) después de la administración subcutánea de Gamitromicina (6 mg/kg, Zactran®, Laboratorio Merial, Francia) en 30 terneros Aberdeen Angus sanos. Fuente: Giguéres y col., 2011.
Parámetro Farmacocinético Plasma PELF BAL Pulmón
Kel (h–1) 0,0112 0,0137 0,0055 0,0074
t1/2 (h) 62,0 50,6 125,0 93,0
Tmax (h) 1 24 24 12
Cmax (µg/mL or µg/g 0,43 4,6 17,8 27,8
AUC0–t (µg•h/mL or µg•h/g) 7,82 334,0 3,0 2,15
AUC0–∞ (µg•h/mL or µg•h/g) 7,95 348,0 3,54 2,23
AUC%extrap (%) 1,75 3,94 13,5 3,65
MRT (h) 43,1 71,1 117,0 68.6
Kel= constante de eliminación. t1/2= vida media terminal. Tmax= Tiempo para alcanzar la concentración máxima. Cmax= concentración máxima. AUC0-t = el AUC [Área bajo la curva] desde el tiempo 0 hasta el último punto de tiempo cuantificable. AUC 0-∞= AUC extrapolada hasta el infinito. AUC%extrap= Porcentaje de AUC 0-∞ que se extrapola más allá del último punto cuantificable. MRT= Tiempo medio de residencia en horas.
25
polimorfo nucleares (PMN) y macrófagos (Figura 11) (Laboratorio Merial (b); Villarino y Jiménez, 2013). Dentro de las células inmunitarias (medio ácido) la Gamitromicina pasa de la forma no ionizada a ionizada (fenómeno de trampa iónica), lo cual determina el atrapamiento de los iones, permaneciendo en el sitio de infección en forma ionizada, lo cual dificulta su capacidad de difundir a través de las membranas lipídicas, quedando retenida y alcanzando mayores concentraciones a las encontradas a nivel plasmático (mayor concentración total, donde haya mayor fracción ionizada) (Figura 11).
Los macrófagos por mecanismos quimiostáticos, migran al sitio de infección (por ejemplo tejido pulmonar afectado) (Figura 10), vehiculizando dentro de la célula la Gamitromicina (Villarino y Jimenez, 2013), la cual actúa luego de que las células inmunitarias fagocitan a los agentes microbianos o al liberar el fármaco en el fluido de revestimiento epitelial pulmonar por muerte celular. A medida que se incrementa la lisis celular de los leucocitos en el sitio infeccioso, la concentración de Gamitromicina se incrementa, alcanzando concentraciones terapéuticas posteriores a su administración por un período prolongado de tiempo (Seija y Vignoli, 2008; Forbes y col., 2011; Giguere y col., 2011).
Membrana Membrana
Citosol - pH 7.2 Macrófago- pH de 4.8
Neutro 1: Ionizado 240 Neutro 1: Ionizado 380 Neutro 1: Ionizado 95000
(Para un pKa de 9.78 - 8.88)
Figura 11: Esquema del fenómeno de protonación que determina una acumulación de los niveles de concentración para la Gamitromicina en el macrófago. Fuente: Cortesía Laboratorio Merial.
Plasma - pH 7.4
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4.4 Disposición de la Gamitromicina en el plasma, líquido del revestimiento epitelial pulmonar, las células bronquialveolar y el tejido pulmonar en el ganado
Con la adición de dos moléculas de nitrógeno permitió incrementar la distribución hacia los tejidos. Determinando un amplio volumen de distribución, mayor persistencia a nivel tisular, con mayor estabilidad ácida y una lenta velocidad de eliminación (Westphal, 2000), en comparación con otros antimicrobianos de la familia de los macrólidos (Huang y col., 2010). Estas son características relevantes en la elección del antimicrobiano en la terapéutica y/o control de la ERB, más aún si se considera que la Gamitromicina, afecta al patógeno en el sitio primario de la infección, como es el tejido pulmonar (Giguére y Tessman, 2009).
La concentración plasmática de la Gamitromicina y su eficacia en el tratamiento de la ERB, se corresponden con mayores concentraciones en el sitio de infección que las alcanzadas a nivel plasmático (Figura 11). En un experimento al que se le administró Gamitromicina (6 mg/kg, vía subcutánea, Zactran®, Laboratorio Merial, Francia) a 30 terneros Aberdeen Angus de 7 a 8 meses de edad, donde se determino la disposición de la Gamitromicina en relación al plasma, el fluido del revestimiento epitelial pulmonar (PELF), las células del lavado bronquialveolar (BAL), y a la homogeneización del tejido pulmonar (Giguére y Tessman, 2009; Giguére y col., 2011), se observó que el tiempo en alcanzar la concentración máxima fue de 1 hora posterior a su administración en plasma, de 12 horas para el tejido pulmonar y de 24 horas para las células del lavado bronquialveolar (BAL) y fluido del revestimiento epitelial pulmonar (PELF) (Tabla1), (Giguére y col., 2011). La concentración máxima lograda de Gamitromicina fue de 27,8 µg/g, 17,8 µg/ml, 4,61 µg/ml, y 0,433 µg/ml para el tejido del pulmón, células del lavado bronquialveolar (BAL), fluido (PELF) y plasma, respectivamente (Tabla 1). Siendo la vida media de eliminación de 125 horas en las células del lavado bronquialveolar (BAL), de 93 horas para el tejido pulmonar, 62 horas para el plasma y por último 50,6 horas para el fluido del revestimiento epitelial pulmonar (PELF) (Figura 12 y Tabla 1) (Giguére y col., 2011).
27
pulmonar/plasma a diferentes tiempos posterior a su administración (Giguére y col., 2011).
La Gamitromicina presenta valores de concentración mínima inhibitoria (CIM90) de
0,5; 1,0 y 1,0 mg/ml para Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni, respectivamente (CVMP, 2008). Valores considerados superiores a las concentraciones obtenidas en plasma para Gamitromicina. Sin embargo, una dosis subcutánea de Gamitromicina (6 mg / kg de peso vivo), reportó concentraciones mayores a la concentración mínima inhibitoria (CIM90), 30 minutos
luego de su administración para estos patógenos en tejido pulmonar, células del lavado bronquialveolar y fluido de revestimiento epitelial pulmonar. Estas concentraciones se mantuvieron durante los tres días posteriores a su administración en el fluido de revestimiento epitelial pulmonar, y hasta el décimo día en tejido pulmonar y quinceavo día en las células del lavado bronquialveolar (Laboratorio Merial (a); Giguére y col., 2011).
0
Figura 12: Concentraciones de Gamitromicina (µg/mL; µg/g) en plasma, células del lavado bronquialveolar (BAL), y fluido del revestimiento epitelial pulmonar (PELF) y tejido pulmonar de terneros sanos (n=30), tras una dosis única de Gamitromicina (6 mg/kg, subcutánea, 15%, Zactran®). La línea de puntos representa la concentración mínima inhibitoria (CIM90) para Mannheimia haemolytica (0,5 µg/mL). Tomada de
Giguéres y col., 2011.
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haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni) durante 7 a 15 días posteriores a su administración, principalmente en células del lavado bronquialveolar (BAL) (Laboratorio Merial (c); Forbes y col., 2011; Giguére y col., 2011; Berghaus y col., 2012).
4.5 Interacciones medicamentosas
Las interacciones medicamentosas pueden modificar el perfil farmacocinético de un fármaco por la acción de otro cuando se lo administra conjuntamente, de aquí la importancia de las interacciones farmacológicas en el campo de la medicina.
La fase oxidativa de la biotransformación de los medicamentos es una función de citocromos hepáticos o intestinales P-450, también llamado sistema oxidasa de función mixta. Los macrólidos pueden inducir su propia biotransformación hepática en nitroalcanos, los que forman un complejo con el citocromo P-450 inhibiendo su actividad catalítica e interactuando con una amplia gama de agentes farmacológicos que emplean la misma vía metabólica (Westphal, 2000; Orellana y Guajardo, 2004).
La administración de otros agentes farmacológicos, que son factibles de ser metabolizados por el mismo sistema enzimático que los macrólidos, pueden actuar de manera competitiva o alterar su biotransformación debido a una inhibición en la conversión o metabolismo, por parte del macrólido a nivel del citocromo P-450 (Nahata, 1996; Edwards, 2011).
Los macrólidos difieren en su capacidad para unirse e inhibir el citocromo P-450. Estas diferencias van desde macrólidos que se unen fuertemente e inhiben marcadamente al citocromo P-450 como es la Eritromicina, a macrólidos como las azálidas (Azitromicina) con una débil asociación con el complejo enzimático citocromo P-450 (Alreja y col., 2012), los cuales no son una potencial causa de interacción clínicamente significativa, con otros fármacos administrados en forma concomitante (Westphal, 2000; Hoepelman y Schneider, 1995; Strandell y col., 2009).
Los macrólidos también inhiben las proteínas transportadoras de drogas, P-glicoproteína (P-gp) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP), pudiendo alterar la distribución, el metabolismo y la eliminación de sustratos de estos transportadores. La inhibición de P-gp y OATP contribuye a las interacciones farmacológicas importantes que no pueden ser explicadas únicamente por la inhibición del citocromo P-450 (Gupta y col., 2001; Edwards, 2011).
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normalidad. Se ha demostrado que la Eritromicina altera la función de los transportadores de fármacos tales como P-glicoproteína, al contrario de la azálida (Azitromicina), que no ha mostrado cambios clínicamente significativos cuando es administrada concomitantemente con otro fármaco (Gupta y col., 2001; Edwards, 2011).
La Gamitromicina pertenece a la sub-clase de las azálidas de 15 átomos carbonos, por lo que podemos pensar que se comporta de manera similar a la Azitromicina sin causar interacciones clínicamente significativas a nivel de proteínas transportadoras de drogas, P-glicoproteína (P-gp) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP), al ser administrada de manera conjunta con otra droga. Al no usar la vía metabólica citocromo P-450, tendría débil o ninguna asociación con la misma sin inhibir su actividad catalitica.
4.6 Espectro de acción
El amplio espectro de actividad antimicrobiana de la Gamitromicina incluye a los
patógenos más comúnmente asociados a la ERB: Mycoplasma bovis y
microorganismosgram negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somnis (Laboratorio Merial (b); Cueto y Pascual; Donachie, 2001; Romero y col., 2005; EMA, 2010; Forbes y col., 2011; Giguère y col., 2011; Orion Corporation, 2012).
4.7 Eficacia para prevención de ERB
Cuando un antimicrobiano no ejerce su acción bactericida o bacteriostática en forma rápida y efectiva, existe la posibilidad de que hayan poblaciones microbianas menos susceptibles (Giner y col., 1995; González-Pinera y col., 1998). Por esta razón se ve la necesidad de la evaluación de la eficacia antimicrobiana previa utilización del mismo.
El estudio de campo para la evaluación de la eficacia de la Gamitromicina en el tratamiento preventivo de la Enfermedad Respiratoria Bovina se llevó a cabo en múltiples centros de cría en diferentes países de la Unión Europea. Se formaron dos grupos de manera aleatoria de un total de 575 bovinos de 11 a 97 días de edad, al grupo control se le administró 2,0 ml / 50 kilos de peso vivo de solución salina por vía subcutánea y al grupo prueba se le administró 6 mg / kilo de peso vivo de Gamitromicina por vía subcutánea, considerando el día de administración como el día 0 del ensayo para los centros de cría (CVMP, 2008).
30
5% habían presentado signos clínicos de ERB 48 a 72 horas después del primer caso de ERB y en el aislamiento microbiano del brote estaba incluido como mínimo un agente patógeno relacionado a la ERB (Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida y/o Mycoplasma bovis), demostrado antes de la inclusión de casos de ERB dentro del espacio aéreo (CVMP, 2008; EMA, 2010; Orion Corporation, 2011).
La evaluación de la eficacia fue determinada por el número de fracasos (animales diagnosticados con ERB posterior a los tratamientos) y éxitos (animales no diagnosticados con ERB posterior a los tratamientos) de tratamientos preventivos para la ERB, al día 14 post tratamiento (CVMP, 2008).
La proporción de éxitos del tratamiento preventivo con Gamitromicina fue 82%, significativamente mayor (p < 0,01) que en los controles tratados con solución salina, 56% (CVMP, 2008; Orion Corporation, 2011).
En resumen, con más del 50 % de éxito en el tratamiento preventivo, la Gamitromicina demostró ser un antimicrobiano indicado para el control preventivo de ERB (CVMP, 2008).
4.8 Reacciones adversas, toxicidad y seguridad
Los antimicrobianos macrólidos son considerados seguros para su uso clínico y con escasos efectos adversos, aunque pueden presentar ocasionalmente algunas reacciones. Las azálidas se caracterizan por tener menor incidencia de acontecimientos adversos y alta tolerabilidad en comparación con la Eritromicina (Hoepelman y Schneider, 1995; Mutak, 2007).
A nivel de laboratorio, la Gamitromicina no demostró tener toxicidad aguda en conejos, ni evidencia de efectos mutagénicos y carcinogénicos en ensayos in vivo e in vitro sobre ratas y ratones (Hoepelman y Schneider, 1995; Amsden, 1996; Westphal, 2000; CVMP, 2008).
Respecto a la toxicidad y seguridad de la Gamitromicina se dispone de la evaluación de campo realizada en 32 bovinos de 7 meses de edad (año 2003), a los que se dividieron en 4 grupos. En el grupo 1 se le administró 10ml / 50kg peso vivo de solución salina por vía subcutánea, repitiéndose tres veces a los 0, 5, 10 días y a los grupos 2, 3 y 4 se administró Gamitromicina por vía subcutánea a dosis de 6, 18 y 30 mg / kg de peso vivo (1, 3 y 5 veces la dosis recomendada), respectivamente, en el día 0, 5 y 10 (CVMP, 2008).
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hidratación, visión, aspecto clínico general), colecta de sangre y orina antes de la eutanasia y posterior necropsia en el día 15.
Las diferentes variables evaluadas durante el ensayo en los grupos, no presentaron alteraciones clínicamente significativas durante el transcurso del estudio, excepto en el sitio de administración de bovinos tratados con Gamitromicina. La investigación clínica reveló que a los diez minutos post tratamiento, varios animales que recibieron de tres a cinco veces la dosis recomendada de Gamitromicina, presentaron giros de la cabeza, pisoteo del terreno y/o intentaron lamerse el sitio de administración, observándose hinchazón, calor y dolor resolviéndose en el transcurso del ensayo (CVMP, 2008).
En la necropsia, en el examen macroscópico el grupo control no presento lesiones y los grupos tratados con Gamitromicina no presentaron lesiones clínicamente significativas. Al final del estudio, sólo se observó un cierto engrosamiento y / o descoloración de la piel en los sitios de administración de Gamitromicina. A nivel microscópico el grupo que recibió la dosis terapéutica de Gamitromicina, revela inflamación granulomatosa y hemorrágica de la piel en el sitio de administración (CVMP, 2008; EMA, 2010; Qiagen, 2015).
Excepto por la inflamación transitoria en el sitio de aplicación, la administración de Gamitromicina a dosis terapéutica recomendada fue tolerada y la sobredosis no provocó efectos perjudiciales severos.
El Comité de Medicamento de Uso Veterinario concluyo que la Gamitromicina administrada a dosis recomendada (6 mg/kg de peso vivó) demostró reacciones inflamatorias en el punto de administración hasta en un 46 % de los animales tratados, sin otras reacciones adversas relacionadas a la dosis (CVMP, 2008; EMA, 2010).
4.9 Tiempo de espera
Basándose en estudio de residuo radiomarcado y en estudio definitivo de residuos en bovino y conforme a las características del producto registrado en los Estados Unidos, el tiempo de espera para Uruguay es de 35 días y tiempo de espera establecido por la Unión Europea es de 64 días (CVMP, 2008).
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5. Principales consideraciones en la utilización de Gamitromicina en la ERB La Gamitromicina alcanza niveles tisulares capaces de controlar los principales microorganismos implicados en los procesos infecciosos del tracto respiratorio bovino.
Presenta una amplia capacidad de absorción (biodisponibilidad del orden del 99%) y distribución a través de las membranas biológicas, alcanzando concentraciones tisulares mayores en comparación con las concentraciones cuantificadas en el plasma. Las concentraciones a nivel pulmonar se logran a partir de los 30 minutos post-administración y permanecen activas hasta 15 días posteriores al tratamiento.
Desde el punto de vista de la farmacocinética, se destaca la capacidad de la Gamitromicina de penetrar por captación de iones al medio interno de macrófagos y leucocitos, permitiéndole alcanzar concentraciones terapéuticas en el sitio de infección y una mayor exposición del patógeno al fármaco, con acción bactericida contra los principales agentes involucrados en la ERB.
Facilita el tratamiento y control de ERB por ser utilizada a dosis única, con un amplio margen de seguridad y sin efectos adversos severos a dosis superiores (5 veces la dosis recomendada).
La Gamitromicina demostró ser un antimicrobiano indicado para el tratamiento y control preventivo de ERB, reduciendo las pérdidas económicas causadas por el efecto de la ERB, alcanzado un 82 % de éxito en el tratamiento preventivo.
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