Impacto de la diabetes tipo 1 en el desarrolloneurocognitivo de niños entre 5 y 18 años

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trabajos originales

Impacto de la dIabetes tIpo 1 en el desarrollo

neurocognItIvo de nIños entre 5 y 18 años

Dres. R. Marcos*, L. Papendiek**, L. Bin*, E. Rodriguez*, A. G. Krochik**

* Servicio de Clínicas Interdisciplinarias. ** Servicio de Nutrición.

Hospital de Pediatría Juan P Garrahan. Recibido: 29/07/15 — Aceptado: 05/08/15

Correspondencia: Andrea Gabriela Krochik — gabkro66@hotmail.com

Combate de los Pozoz 1881 - (1425) C.A.B.A. Servicio de Nutrición. RESUMEN

Introducción: la diabetes tipo 1 es la segunda enfermedad crónica más frecuente de la infancia. Dentro de sus comorbilidades de la diabetes tipo 1, los efectos sobre el riñón, la retina, los nervios, los vasos sanguíneos y el sistema cardiovascular son ampliamente conocidos, sin embargo y a pesar de su importancia, en los niños, aún se conoce poco acerca del impacto de la diabetes tipo 1 so-bre el sistema nervioso central en desarrollo. Objetivo: estudiar el desarrollo neurocognitivo alcanzado por nuestros pacientes con diabetes tipo 1 de comienzo temprano, analizando su relación con el control metabólico de la enfermedad y con factores socio-am-bientales. Material y Métodos: se realizó un estudio descriptivo, observacional y transversal, con análisis retrospectivo. Fueron in-cluidos los niños atendidos en el Hospital de Pediatría Garrahan, con diabetes tipo 1, con comienzo de la enfermedad antes de los 7 años de vida. Se evaluó perfil neurocognitivo incluyendo capa-cidad cognitiva general, razonamiento verbal y perceptivo motor, velocidad de procesamiento y memoria operativa. Las variables metabólicas analizadas fueron mal control por hiperglucemia o por hipoglucemia y grado de descompensación al debut. Resulta-dos: El coeficiente intelectual total se relacionó significativamente con educación secundaria materna. (R2 0.56 F= 5.21, p= 0.01). El índice de comprensión verbal se relacionó significativamente tan-to con el escore de hiperglucemia como con educación secunda-ria materna. (R2 0.56 F= 5.16, p= 0.01). El índice de velocidad de procesamiento presentó relación significativa solo con el valor de bicarbonato al debut. (R2 0.39 F= 3.72, p= 0.03) y el índice de me-moria operativa presentó relación significativa con vivienda propia y valor de bicarbonato al debut. (R2 0.50 F= 5.32, p= 0.009). Los pacientes con mayores eventos de hipoglucemias no presentaron diferencias significativas en ninguna variable neurocognitiva con respecto a los demás. Conclusión: hemos hallado alteraciones neurocognitivas leves asociadas principalmente a hiperglucemia, grado de descompensación al debut y a causas socioambienta-les. Resulta clara la necesidad de alcanzar objetivos de control glucémico con el fin de evitar o retrasar la posible aparición de complicaciones crónicas entre las cuales deben incluirse las que afectan al sistema nervioso central en desarrollo.

Palabras clave: diabetes tipo 1, neurocognición, niños.

Medicina Infantil 2015; XXII: 201 - 209.

ABSTRACT

Introduction: Type-1 diabetes is the second-most common chronic disease in childhood. Among the co-morbidities of type-1 diabetes, kidney, retina, nerve, blood-vessel, and cardiovascular involvement is widely known; however, in spite of its importance in children little is known about the impact of type-1 diabetes on the developing central nervous system. Aim: To study neurocognitive development in our patients with early-onset type-1 diabetes, with a focus on the association with metabolic control of the disease. Material and Methods: A descriptive, observational, and trans-sectional study was conducted using retrospective data analysis. Children with type-1 diabetes with a disease onset before 7 years of age seen at the pediatric Hospital Garrahan were included in the study. The neurocognitive profile was assessed, including general cognitive abilities, verbal and perceptive motor reasoning, processing speed, and working memory. Metabolic variables evaluated were poor hyperglycemia control or hypoglycemia and degree of decompensation at onset. Results: Total intellectual quotient was significantly related to maternal secondary education (R2 0.56 F= 5.21, p= 0.01). Verbal comprehension index score was significantly associated both with hyperglycemia score and maternal secondary education (R2 0.56 F= 5.16, p= 0.01). Processing speed index was significantly related only to bicarbonate levels at onset (R2 0.39 F= 3.72, p= 0.03) and working memory index was significantly related to family home-ownership and bicarbonate levels at onset (R2 0.50 F= 5.32, p= 0.009). Patients with a greater number of hypoglycemia events did not have significant differences in any of the neurocognitive variables compared to the other children. Conclusion: We found that mild neurocognitive impairment was mainly associated with hyperglycemia, degree of decompensation at onset, and environmental causes. There is a clear need to achieve the goal of glycemia control so as to avoid or delay possible chronic complications including those that affect the developing central nervous system.

Key words: Type-1 diabetes, neurocognition, children.

Medicina Infantil2015; XXII: 201 - 209.

INTRoDUCCIoN

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ambienta-les unidos a influencias genéticas1. Este aumento de

la incidencia anual viene produciéndose, sobre todo, a expensas del grupo de niños menores de 4 años, en el que es de 6,3% por año vs 2 a 3% por año en el resto del grupo pediátrico.

Dentro de las comorbilidades de la diabetes tipo 1, los efectos sobre el riñón, la retina, los nervios, los vasos sanguíneos y el sistema cardiovascular son ampliamente conocidos. En adultos con diabetes tipo 1 existe una gran cantidad de estudios acerca de la fisiopatología del deterioro cognitivo, principal-mente como consecuencia de la enfermedad

vascu-lar2,3, sin embargo y a pesar de su importancia, en los

niños, aún se conoce poco acerca del impacto de la diabetes tipo 1 sobre el sistema nervioso central en desarrollo4-6.

El desarrollo del sistema nervioso central con-tinúa en la vida posnatal caracterizándose por ser el de mayor tiempo biológico de crecimiento del ser humano. Este hecho lo convierte en un sistema sus-ceptible de sufrir el impacto de diferentes factores

ambientales y metabólicos7. La evidencia hasta el

presente muestra que los niños con diabetes tipo1 con comienzo de la enfermedad anterior a los 7 años de vida, pueden presentar alteraciones de la función

y de la estructura del sistema nervioso central8,9.

Estudios de neuroimágenes demuestran que este período constituye una ventana de gran susceptibi-lidad con graves consecuencias a largo plazo, en la que los valores extremos de glucemia representan la principal agresión provocada por la diabetes tipo 110,11.

La hipoglucemia severa provoca muerte neuronal y durante mucho tiempo se la consideró el principal factor de riesgo de las alteraciones neurocognitivas encontradas en niños pequeños con diabetes tipo 112,13. Actualmente, se ha hecho evidente que la

hi-perglucemia crónica provoca alteraciones en la formación de mielina y gliosis y su efecto hace al cerebro en desarrollo más vulnerable a agresiones

metabólicas posteriores14. En los últimos años los

estudios de función cognitiva en niños con diabetes

tipo 1 la proponen como principal factor de riesgo15.

Dada la importancia a largo plazo del desarrollo cognitivo de este grupo de niños pequeños con una enfermedad crónica, altamente prevalente en pedia-tría, resulta un desafío para los pediatras diabetólo-gos, conocer su relación con el control glucémico, con el propósito principal de desarrollar un conjunto de evidencia que nos permita prevenir este efecto deletéreo del mal control metabólico, mejorando así la calidad de atención de nuestros pacientes.

Con este marco conceptual nos planteamos como objetivo estudiar el desarrollo neurocognitivo alcanzado por nuestros pacientes con diabetes tipo 1 de comienzo temprano, analizando su relación con el control metabólico de la enfermedad.

MATERIALES Y METoDoS

Se realizó un estudio descriptivo, observacional y transversal, con análisis retrospectivo.

Población

Fueron incluidos en el estudio los niños atendidos en el Servicio de Nutrición del Hospital de Pediatría Garrahan, con diabetes tipo 1, que cumplieron con los siguientes criterios:

• Niños con edad comprendida entre 5 años

y 18 años con comienzo de la enfermedad antes de los 7 años de vida.

• Más de 2 años de evolución de la diabetes en el

momento de la evaluación cognitiva.

• Seguimiento en el hospital desde el debut hasta

la actualidad en forma ininterrumpida.

• Número de controles de HbA1C no inferior a 2

por año de evolución de la enfermedad.

Los siguientes fueron considerados criterios de ex-clusión:

• Prematuridad (edad gestacional menor a 37 se -manas).

• Bajo peso de nacimiento (menor a percentilo 3

para edad gestacional o menor a 2500 gr en caso de no poseer datos de la edad gestacional).

• Antecedente de traumatismo o enfermedad en

sistema nervioso central.

• Medicación con efectos sobre el sistema nervio -so central.

Métodos

Para la evaluación del perfil metabólico se valo-raron:

• Antecedente de hipoglucemia severa, definida

como disfunción neurológica incluyendo convul-sión, pérdida del conocimiento, imposibilidad de despertar del sueño o necesidad de asistencia de otra persona para tratar la hipoglucemia. Los indicadores estudiados fueron:

- Número hipoglucemias severas/año y

- Media número hipoglucemias/año x número años desde el debut2,9.

- Los pacientes con valores de número de hipo-glucemias severas/año o media del número de hipoglucemias/año x número de años desde el debut mayores al 3° cuartil de la población estudiada se catalogaron como pacientes con mal control metabólico por hipoglucemias.

• Grado de alteración metabólica al inicio de la en -fermedad, definida por el grado de acidosis meta-bólica.

Los pacientes con valores de pH o bicarbonato plasmático al debut menores al 1° cuartil de la población estudiada fueron catalogados como pacientes con inicio de la enfermedad descom-pensado.

• Control metabólico, los indicadores estudiados

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- Score de Hiperglucemia= z-score de la media de HbA1C + z-score de la media de la dura-ción de la diabetes2,9.

- Porcentaje de veces con HbA1C mayor o

igual a 9% / total de HbA1C realizadas2,9.

Los pacientes con valores de score de hiperglu-cemia o porcentaje de veces con HbA1C mayor a 9% mayores al 3° cuartil de la población estudiada se catalogaron como pacientes con mal control me-tabólico por hiperglucemia.

Se evaluó el crecimiento mediante las tablas de

Crecimiento de la Sociedad Argentina de Pediatría16,

definiéndose como adecuado cuando los pacientes presentaron z-score de peso y talla entre +1 y -1DS.

Se evaluó el estrato socioeconómico de acuerdo

al puntaje obtenido de la Clasificación de Graffar17 y

de información acerca de escolaridad materna, vi-vienda propia, cobertura social, trabajo estable de los padres, pareja estable, pareja uniparental y pe-diatra de cabecera.

La evaluación del perfil neurocognitivo incluyó la valoración de la capacidad cognitiva general, el ra-zonamiento verbal y perceptivo motor, la velocidad de procesamiento y la memoria operativa. Dentro de la valoración de funciones ejecutivas se incluyó la evaluación de la atención selectiva y adaptativa vi-sual con resolución gráfica. Dentro de esta función se tomaron como indicadores a analizar los errores de omisión que indican inatención y los errores de comisión que indican fallas en el control inhibitorio. Fueron valorados también procesos mnésicos inclui-das memoria visual y verbal inmediata y demorada. Dicha evaluación se realizó de acuerdo a la instru-mentación de los siguientes tests, considerando la edad cronológica de los pacientes: WISC IV, WPPSI III, WAIS- III. d2. Nepsy I. TOMAL. A los pacientes con discapacidad intelectual (cociente intelectual to-tal -CIT- inferior a 70 de puntaje estandar) no se les aplicaron las técnicas neurocognitivas relacionadas con funciones ejecutivas y memoria.

Análisis estadístico

Los datos cuantitativos fueron expresados como media± DS, mediana y rango y los cualitativos como proporciones. Las diferencias entre los resultados neurocognitivos obtenidos según las características metabólicas, y socioeconómicas de la población, se analizaron mediante test t de Student para las varia-bles continuas y test x² o Test de Fisher para las ca-tegóricas. La relación entre los dominios cognitivos estudiados y las variables metabólicas y socioeconó-micas se analizó mediante regresión lineal múltiple.

RESULTADoS

49 niños cumplieron criterios de inclusión y fue-ron invitados junto con sus padres a participar del estudio, 30 accedieron. No se encontraron diferen-cias significativas en los datos de control

metabóli-co, antropométrico ni social entre los pacientes que participaron del estudio y los que no lo hicieron. Los pacientes que accedieron a la evaluación neurocog-nitiva presentaron una media de duración de la dia-betes menor que los que no accedieron (6.9 años vs 7.6 años, p 0.02).

Las variables metabólicas, antropométricas y sociodemográficas de la población se detallan en la Tabla 1.

Los resultados de las variables neurocognitivas de la población general se detallan en la Tabla 2.

Cuatro pacientes (13,3%) presentaron discrepan-cia significativa (23 puntos) entre el índice verbal y el de razonamiento perceptivo-manipulativo, por lo que el cociente intelectual total de estos niños no fue evaluado. El 100% de estos pacientes obtuvo un rendimiento superior en el índice de razonamiento perceptivo-manipulativo en relación al índice verbal.

variable media ± ds

N 30

Edad Actual (años) 10,9±4 Edad al debut (años) 3,9±2 Duración de la enfermedad (años) 6.9±3.8 Hipoglucemias severas 1.9±1.5 Media de hipoglucemias 0.11±0.1 Media de HbA1c (%) 9.11±1.7 Score de hiperglucemia 0.03±1,2 Bicarbonato al debut (mEq/l) 13,5±7,8 PH al debut 7,2±0,1 N cetoacidosis 0,26±0,7 Media de valores de HbA1c > 9% 7±7 Z score talla 0.21±0.9 Z score peso 0.41±1 Estrato social:

I II III IV V

0 2 (6.6%) 1(3.3%) 18(60%) 9(30%) Pareja estable 21(70%) Pediatra 14(48.3%) Cobertura Social 19(63.3%) Trabajo estable 27(90%) Vivienda propia 22(73.3%)

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De los 26 pacientes a los que se evaluó el cocien-te incocien-telectual total, dos arrojaron niveles extremada-mente bajo (7,7%). De los 30 pacientes evaluados, uno obtuvo nivel extremadamente bajo en el Índice verbal (3,3%), dos obtuvieron valores extremada-mente bajo (6,7%) en el Índice de razonamiento per-ceptivo- manipulativo. Ninguno de ellos obtuvo un nivel extremadamente bajo en el Índice de velocidad de procesamiento. De los 26 pacientes a los que se evaluó el Índice de memoria operativa, cuatro alcan-zaron valores extremadamente bajo (15,4%). Para la evaluación de los procesos mnésicos y control aten-cional, se excluyeron los dos pacientes que presen-taron un cociente intelectual total menor a 70 de pun-taje estándar, indicador de discapacidad intelectual. De los 28 pacientes en que se evaluó la memoria verbal inmediata uno obtuvo un déficit leve (3,6%) y cuatro déficit moderado (14,3%), ninguno obtuvo un nivel indicador de déficit en la memoria verbal demorada. De los 28 niños con Cociente Intelectual igual o mayor a 70 a quienes se les aplicaron la prue-bas neurocognitivas, uno de ellos no comprendió la consigna correspondiente a la prueba de memoria visual inmediata y demorada. De los 27 pacientes en que se evaluó la memoria visual inmediata tres obtuvieron un nivel correspondiente a déficit leve (11,1%), ninguno obtuvo un nivel indicador de déficit en la memoria visual demorada. Dentro de la valora-ción de funciones ejecutivas se incluyó la evaluavalora-ción del control atencional, específicamente se evaluó la atención selectiva y adaptativa visual con resolu-ción gráfica. De los 28 pacientes en que se evaluó atención selectiva visual tres obtuvieron un nivel de errores de omisión indicador de déficit leve (10,7%) y uno déficit moderado (3,6%). En cuanto a los errores de comisión cinco obtuvieron resultados indicadores de déficit leve (17,9%) y cuatro de déficit moderado (14,3%).

El valor de Coeficiente Intelectual total presen-tó correlación inversa con el porcentaje de HbA1C mayor o igual a 9% (R -0.30, p 0.05), el escore de hiperglucemia (R-0.36, p 0.05) y con el número de HbA1C mayores a 9% (-0.57, p 0.002), y correlación directa con el valor de bicarbonato en el momento del diagnóstico de la enfermedad (R 0.49, p 0.03).

El puntaje del índice verbal presentó correlación inversa con el escore de hiperglucemia (R-0.48, p 0.01), con el porcentaje de HbA1C mayor o igual a 9% (R-0.50, p 0.0007), con el número de HbA1C mayores a 9% (-0.68, p 0.0001) y con el número de hipoglucemias severas/año (-0.37, p 0.05).

El índice de razonamiento perceptivo manipula-tivo presentó correlación inversa con el número de HbA1C mayores a 9% (-0.52, p 0.005).

El puntaje de índice de velocidad de procesa-miento presentó correlación directa con el bicarbo-nato plasmático en el diagnóstico de la diabetes (R 0.63, p 0.005). De igual modo se comportó el puntaje de índice de memoria operativa (R 0.65, p 0.008).

Los pacientes que presentaron valores mayores al tercer cuartil de valor medio de HbA1C (9.4%) ó porcentaje de HbA1C mayor o igual a 9% (50.5%) o escore de hiperglucemia (1.03) fueron catalogados como pacientes con mal control metabólico por hi-perglucemia. 10 pacientes (38.4%) correspondieron a esta clasificación. Este grupo presentó valores me-nores de CIT y de puntaje de índice de comprensión verbal. Tabla 3.

Los pacientes con bicarbonato plasmático al de-but menor al primer cuartil (5.5 mEq/l) o pH al dede-but menor al primer cuartil (7.19) fueron catalogados como pacientes con debut descompensado. Cinco pacientes (19%) pertenecieron a este grupo.

Estos pacientes presentaron menor puntaje de índice verbal y de puntaje de índice de memoria ope-rativa al compararlos con los pacientes con debut compensado. Tabla 4.

Los pacientes que presentaron valores de me-dia de hipoglucemias severas por año por encima del tercer cuartil (0.13) o número de hipoglucemias severas por año por encima del tercer cuartil (1), fueron catalogados como pacientes con mal control metabólico por hipoglucemia. Un total de 6

pacien-variable n media±de rango

Cociente intelectual total 26 88,5±13,96 58-112 Índice verbal 30 88,73±13,33 64-112 Índice de razonamiento

perceptivo- manipulativo 30 95,06±15 65-127 Índice de memoria operativa 26 86,42±14,42 61-114 Índice de velocidad de

procesamiento 30 98,83±16,49 70-146 Memoria verbal a corto plazo 28 9,10±2,98 4-16 Memoria verbal a largo plazo 28 12±1,72 7-14 Memoria visual a corto plazo 27 10,33±1,41 6-15 Memoria visual a largo plazo 27 9,81±2,82 7-12

tabla 2: varIables neurocognItIvas de la pobla-cIon.

mal control por hiperglucemia

buen

control p la diferencia95% Ic de

Valor de

CIT 80±15 93±10 0.02 2-25 Puntaje

de índice verbal

79±13 94±10 0.002 6-25

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tes (23%) correspondieron a este grupo. Estos pa-cientes no presentaron diferencias significativas en ninguna variable neurocognitiva al ser comparados con los pacientes con buen control metabólico de acuerdo a este parámetro.

Dado que las alteraciones con fallas de atención, memoria operativa y memorias inmediatas verbal y visual pueden estar relacionadas con una altera-ción del funcionamiento cognitivo global, se realizó una correlación entre los valores obtenidos en estas variables y el valor de coeficiente intelectual total, encontrándose correlación directa entre índice de memoria operativa y CIT (R0.75, p < 0.0001), me-moria verbal a corto plazo y CIT (R 0.64, p 0007), y memoria visual a corto plazo (R 0.45, p 0.02). Estas variables no presentaron relación estadística con al-teraciones de la atención (omisiones o comisiones).

Los pacientes con variables neurocognitivas alte-radas no se diferenciaron por ninguna variable me-tabólica ni social. No encontramos diferencias en las variables neurocognitivas de acuerdo a sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, crecimiento medido por escore Z de talla ni por trabajo estable de padres.

Por el contrario, los pacientes que por Graffar pertenecieron a los grupos sociales más bajos (es-tratos IV y V) presentaron menor puntaje de

índi-ce de comprensión verbal (94.8 ±13 vs 124 ± 30 p 0.01). Otra variable que mostró diferencias en los resultados de las evaluaciones neurocognitivas, fue el seguimiento por pediatra de cabecera. Un 48% refirieron tenerlo, presentando diferencias positivas en el puntaje de CIT, el puntaje del índice de com-prensión verbal y el puntaje del índice de razona-miento perceptivo. Tabla 5.

La presencia de familia uniparental se asoció a menor puntaje de índice de memoria operativa (79±11 vs 90±14, p 0.04). Los niños cuyas familias refirieron poseer vivienda propia también presen-taron diferencias en puntaje de índice de memoria operativa (86.7± 11 vs 73.6 ± 10, p 0.02) y puntaje de memoria verbal a largo plazo (12.3± 1.11 vs 10.7± 2.4, p 0.03).

Un 53.8% de las madres de los pacientes estu-diados finalizaron estudios secundarios. Al analizar las variables neurocognitivas de acuerdo a la esco-laridad materna, dividiendo a las mismas entre las que finalizaron su escolaridad secundaria o no lo hi-cieron, hallamos diferencias significativas en puntaje de CIT, puntaje de índice verbal, índice de velocidad de procesamiento, índice de razonamiento percepti-vo manipulatipercepti-vo y puntaje de memoria visual a corto plazo. Tabla 6.

debut diabético descompensado debut diabético compensado p 95% Ic de la diferencia

Puntaje de índice de

velocidad de procesamiento 84±14 98±11 0.03 1.02-27 Puntaje de índice de

memoria operativa 73±10 88±12 0.04 0.7-28

tabla 4: varIables neurocognItIvas de acuerdo al estado compensacIon metabolIca al debut de la dIabetes.

con pediatra de cabecera sin pediatra de cabecera p 95%Ic de la diferencia

Puntaje de CI 95.2±12 81.6±13 0.01 3-24

Puntaje de índice verbal 94.6±11 83.6±14.8 0.04 0.05-21 Puntaje de índice de razonamiento

perceptivo manipulativo 97.1±19 85.1±112 0.01 3-20

con escolaridad

secundaria completa secundaria completasin escolaridad p la diferencia95% Ic de

Puntaje de CIT 94.9±11 81±12 0.009 3.8-24

Puntaje de índice de verbal 95.2±11 81±12 0.007 4-24 Puntaje de índice de velocidad de procesamiento 103.8±16.9 89.3±12.6 0.02 2.4-26 Puntaje de índice de razonamiento perceptivo-manipulativo 96.8±8.8 85±12.8 0.01 2.5-20 Puntaje de memoria visual a corto plazo 10.5±2.7 7.6±16 0.005 0.9-4.7

tabla 5: varIables neurocognItIvas segun presencIa de pedIatra de cabecera.

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Las variables sociales analizadas no presentaron correlación con ninguna variable de control metabó-lico al debut o durante la evolución de la diabetes.

Dado que CIT, el índice verbal, el índice de ve-locidad de procesamiento y el índice de memoria operativa variaron tanto cuando se analizaron según control metabólico como cuando se analizaron por variables sociales, se construyeron modelos de re-gresión lineal para analizar en cada caso el peso de las variables independientemnte. Dada la superposi-ción de variables metabólicas encontradas, mal con-trol por hiperglucemia e hipoglucemia y debut des-compensado fueron incluidas en todos los modelos de regresión lineal, además de las variables sociales que mostraron relación con los resultados neuro-cognitivos en el análisis bivariado. En este análisis CIT se relacionó significativamente con educación secundaria materna. (R cuadrado ajustado 0.56 F= 5.21, p= 0.01). El índice de comprensión verbal se relacionó significativamente tanto con el escore de hiperglucemia como con educación secundaria ma-terna. (R cuadrado ajustado 0.56 F= 5.16, p= 0.01). El índice de velocidad de procesamiento presentó relación significativa solo con el valor de bicarbo-nato al debut. (R cuadrado ajustado 0.39 F= 3.72, p= 0.03) y el índice de memoria operativa presentó relación significativa con vivienda propia y valor de bicarbonato al debut. (R cuadrado ajustado 0.50 F= 5.32, p= 0.009).

DISCUSIoN

En el presente trabajo hemos estudiado el perfil neurocognitivo de una población de niños y adoles-centes con diabetes tipo 1 de comienzo temprano. En esta población, hemos encontrado dificultades en el lenguaje, la memoria y funciones ejecutivas rela-cionadas principalmente con peor control metabólico y mayor descompensación al debut. El anteceden-te de hipoglucemia solo se asoció a alanteceden-teración en la comprensión verbal. A pesar de haber detectado 49 pacientes, elegibles para la evaluación, un 38% de los mismos no participó de la misma, por dificul-tades para concurrir fuera de turnos programados al hospital. La media de duración de la enfermedad de los niños que no concurrieron a la evaluación fue

mayor que la de los niños estudiados. Basados en

los primeros estudios de neurocognición realizados

en adultos3,18, podríamos suponer una mayor

afecta-ción neurocognitiva en este grupo, sin embargo, la relación entre alteración neurocognitiva y tiempo de evolución de la diabetes no ha sido confirmada en

ni-ños19, en los que la edad temprana de comienzo y las

hipoglucemias severas han sido reportadas como los mayores determinantes de dicha alteración. En-tre las características generales de la muestra es-tudiada, un dato importante es el valor de HbA1C presentada por estos pacientes (9.1%), mayor que la media de nuestra población general en

segui-miento (8.6%)20 y que las recomendaciones actuales

(7.5%)21,22. Entre los motivos que podrían explicar el

peor control metabólico en este grupo con respecto al resto de la población tratada por nuestro equipo creemos que los dos principales son:

1. Dificultades en la adherencia familiar, asociadas a variables socio-ambientales y cognitivas pre-vias. Al respecto, solo un 63% presenta cobertura social y el 90% pertenece a los estratos sociales más bajos de Graffar. Ambos datos pueden aso-ciarse a dificultades en la obtención de insumos imprescindibles para realizar el tratamiento. 2. Dada la edad de diagnóstico de los pacientes

estudiados, podemos asumir que “evitar las hi-poglucemias” fue un eje central para el planteo de los objetivos metabólicos de esta población en los primeros años de su enfermedad, en

concor-dancia con normas internacionales anteriores23,

basadas en numerosa evidencia que demuestra que las hipoglucemias severas reiteradas afectan las regiones temporal y occipital, principalmente

hipocampo y ganglios de la base14, con alteración

del desarrollo de la sustancia blanca en niños24.

Más aún, estudios transversales han referido al-teraciones neuro-cognitivas asociadas a

hipoglu-cemias severas reiteradas en niños5.

Northam y colaboradores encontraron que a pe-sar de no presentar diferencias al debut, los niños con diabetes tipo 1 presentan alteraciones cognitivas a partir de los 2 años de evolución de la enfermedad al compararlos con niños sanos. Los hallazgos más importantes citados por el estudio fueron: deterioro en la velocidad de procesamiento, alteración en la adquisición de nuevos conocimientos y en el razo-namiento, mostrando en los test cognitivos menor coeficiente intelectual, especialmente en el área del

lenguaje6. En la muestra de niños y adolescentes

estudiados, encontramos también menor cociente intelectual en el área de lenguaje en relación al índi-ce períndi-ceptivo- manipulativo; no así en velocidad de procesamiento, siendo en nuestro estudio esta área la más compensada.

Por otro lado en nuestro estudio el índice de me-moria operativa ha sido el que ha presentado ma-yor número de pacientes con déficit. Si tenemos en cuenta que la memoria y la atención son aspectos básicos relacionados con la inteligencia, se deduce que los trastornos asociados podrían repercutir so-bre esta. De este modo se podría atribuir una cau-salidad recíproca donde los trastornos del neurode-sarrollo influyen negativamente en la inteligencia y a su vez, la baja capacidad de inteligencia potencia

los problemas del neurodesarrollo25. La memoria de

trabajo guarda relación con la capacidad intelectual y es esencial para la mayoría de los procesos cog-nitivos humanos, se constituye en una función nece-saria para actividades como la lectura, la escritura, la

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estudio hallamos un alto porcentaje de pacientes con un nivel por debajo del promedio en el índice verbal, tareas de memoria de trabajo verbal y me-moria a corto plazo verbal. La codificación y reten-ción de informareten-ción verbal junto con la adquisireten-ción de vocabulario y procesamiento de la información

verbal, según Baddeley27, es responsabilidad del

componente de la memoria de trabajo denominado bucle articulatorio. Este componente es el implicado

en tareas puramente lingüísticas28. Dentro de las

fun-ciones cognitivas, los procesos atencionales son los más vulnerables a su disrupción como resultado de injuria sistémica o neurológica29.

En la población estudiada hallamos que el 32,2% de los pacientes presentan déficit en el índice de co-misiones en atención selectiva visual y concentra-ción y el 14,3% con déficit en el índice de omisiones en atención selectiva visual y concentración. Estas variables no presentaron relación estadística con CIT.

En cuanto a la relación entre las alteraciones en-contradas y las variables metabólicas, las hipogluce-mias se relacionaron con menor índice verbal,

coin-cidiendo con lo hallado por el grupo de Northan30,

que encuentra en un seguimiento a 12 años altera-ciones en escalas verbales en niños con diabetes, relacionadas principalmente con mayor número de hipoglucemias. Para el daño por hipoglucemia sin convulsiones, el mecanismo propuesto es la sobre-estimulación del receptor de N- Metyl-D Aspartato con toxicidad intracelular de Ca, daño exocitótico con liberación de glutamato y necrosis neuronal selectiva con disminución glial, por lo que la injuria

sería principalmente axonal31,32. Los estudios de

neu-ro-imágenes volumétricos, describen al hipocampo y los ganglios de la base como las regiones más vul-nerables10.

Aunque es bien conocida la relación entre neu-rodesarrollo e hipoglucemia en niños con diabe-tes, recientemente ha surgido la idea de un efecto sinérgico, en el que la hiperglucemia es el factor temprano que constituye la injuria inicial y las hipo-glucemias severas, a cualquier edad, en la infancia, la adolescencia o la adultez continuarían el efecto

de alteración sobre la reserva neurocognitiva33,34. En

nuestro análisis, observamos que la hiperglucemia crónica se relacionó con alteraciones neurocogniti-vas específicas, como el índice verbal, que correla-cionó inversamente con el escore de hiperglucemia y el porcentaje de HbA1C mayor a 9% y el índice de razonamiento perceptivo manipulativo, con correla-ción inversa con dicho porcentaje. Estos resultados coinciden con los hallados por el grupo de Patiño

Fernandez35 en niños con debut temprano, en

quie-nes reporta una correlación negativa entre media de HbA1C y escore de lenguaje receptivo en niños pre-escolares; los reportados por el estudio

longitu-dinal de Schoenle5, que describe una alteración de

los test verbales, con relación inversa con HbA1C mayor a 8%; y los obtenidos en el estudio finlandés

de Hannonen15, quien analiza el desenvolvimiento

académico de un grupo de niños con debut tempra-no, refiriendo relación inversa entre HbA1C media y rendimiento en el área del lenguaje. Aunque el cono-cimiento en niños aún es limitado, el mecanismo fi-siopatológico propuesto para el daño neurocognitivo por hiperglucemia crónica se basa en el conocimien-to de que la misma provoca disminución del trans-porte de glucosa en la barrera hematoencefálica, por regulación en baja, disminuyendo la disponibilidad de glucosa en las neuronas con daño por

hipoglu-cemia funcional11. En paralelo, nuevos estudios de

neuro-imágenes describen principalmente cambios en la sustancia blanca, sobre todo en región

supe-rior biparietal36. Probalemente exista un rol deletéreo

asociado a la variabilidad glucémica presentada a lo largo de la enfermedad, sin embargo, las variables metabólicas estudiadas no nos permiten analizar esta asociación.

El antecedente de descompensación metabólica al comienzo de la enfermedad, medido como menor pH plasmático, se asoció a menor velocidad de pro-cesamiento y a menor índice de memoria operativa.

Otros estudios, como el ya referido de Schoenle5

encuentran menor cociente intelectual a menor pH al debut en el seguimiento longitudinal de niños con diabetes tipo 1, sobre todo si el mismo se produjo antes de los 6 años de vida. Una muy reciente

publi-cación de Cameron37, con seguimiento longitudinal,

luego del primer episodio de cetoacidosis al debut, encuentra que, a pesar de que los cambios agudos observados en neuro-imágenes mejoran luego de las primeras semanas de evolución, persisten altera-ciones funcionales en atención y memoria 6 meses más tarde, con alteraciones en la difusividad en la sustancia blanca del lóbulo frontal, inmaduro en eta-pas tempranas del desarrollo.

Hemos encontrado dificultades en el lenguaje, la memoria y funciones ejecutivas en nuestros pa-cientes con comienzo de la enfermedad antes de los 7 años de vida, relacionadas con peor control me-tabólico, mayor número de hipoglucemias y mayor descompensación al debut, de manera similar a los resultados reportados por diferentes grupos.

Algu-nos autores como Kovacs38 proponen que las

alte-raciones en el lenguaje halladas en la mayoría de los niños con diabetes tipo 1 de comienzo temprano que presentan cambios neurocognitivos, se deben a un insulto temprano, que desvía del canal normal el desarrollo posterior.

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po-breza, el bajo nivel educativo parental, la ausencia de soporte social entre otros factores, predictores

del compromiso del desarrollo cognitivo39. El

desa-rrollo cognitivo y cerebral procede de acuerdo con la incorporación tanto de la información genética como ambiental, siendo la experiencia la que refuerza o debilita la base genética. Se han llevado adelante diferentes estudios sobre la pobreza y el desarrollo cognitivo en nuestro medio a partir del estudio de los efectos de la pobreza sobre el desempeño cognitivo

en edad infantil y preescolar de la ciudad de Buenos Aires y el Gran Buenos Aires. Colombo y colabora

-dores40 al analizar las diferencias potenciales entre

infantes provenientes de hogares con NBI y chicos

con necesidades básicas satisfechas describen el hallazgo del impacto negativo en el desempeño

cog-nitivo en niños pertenecientes a hogares con NBI.

El perfil neurocognitivo en los pacientes estudia-dos se vincularía tanto al control metabólico de la en-fermedad como a variables sociodemográficas. En este sentido, creemos que la principal debilidad de nuestro estudio, es la ausencia de un grupo control que nos permita analizar el peso de lo metabólico y lo ambiental de manera independiente. Aunque he-mos intentado despejar ambos efectos a través de una regresión, solo la incorporación al estudio de un grupo control con iguales características socio-ambientales y genéticas, como los hermanos de nuestros pacientes, permitiría controlar los efectos de estas variables para revalorar el efecto real de los cambios metabólicos de la diabetes sobre la neuro-cognición de estos niños.

CoNCLUSIoN

Hemos hallado alteraciones neurocognitivas leves asociadas principalmente a hiperglucemia, grado de descompensación al debut y a causas so-cioambientales. Aún con limitaciones, resulta clara la necesidad de alcanzar objetivos de control glucé-mico evitando a la vez hipoglucemias, con el fin de evitar o retrasar la posible aparición de complicacio-nes crónicas entre las cuales deben incluirse las que afectan al sistema nervioso central en desarrollo.

Agradecimientos

A la Dra. María Magdalena Contreras, por su apoyo al inicio del proyecto y a la Dra. Carmen Mazza por su lectura crítica y apoyo constantes.

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