UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICAS
IMPLEMENTACIÓN DEL NUEVO
REGLAMENTO DS 239/02
EN UN LABORATORIO COSMÉTICO
PRÁCTICA EN INDUSTRIA COSMÉTICA EN LABORATORIO PETRIZZIO S.A. PARA OPTAR AL TÍTULO DE QUÍMICO FARMACÉUTICO
Profesor Supervisor
Olosmira Correa B.
Químico Farmacéutico Depto. Ciencias y Tecnología
Farmacéuticas
Monitor de Práctica
Alessandra Espíndola S.
Químico Farmacéutico Jefe Depto. Desarrollo Laboratorio Petrizzio S.A.
MÓNICA PAZ SOTO BURROWS
SANTIAGO, CHILE 2004
AGRADECIMIENTOS
A Dios, por acompañarme siempre.
A mi familia, por todo el cariño y apoyo brindado.
A mis compañeros, que hicieron grato mi paso por la universidad.
A mis profesores, por entregarme las herramientas necesarias para desarrollarme como profesional.
A Laboratorio Petrizzio S.A. y a todos los profesionales Químico Farmacéuticos que ahí trabajan, por su buena disposición y colaboración en el desarrollo de esta práctica.
RESUMEN
La práctica prolongada fue realizada en los Departamentos de Desarrollo y de Control de Calidad de Laboratorio Petrizzio S.A.
En el Departamento de Desarrollo se efectuaron registros de productos cosméticos como bronceadores, crema antiarrugas, brillo labial, sombra y lápices delineadores de ojos y labios, entre otros. Además, se realizaron modificaciones de registros de productos cosméticos, que se centraron en el cambio de fórmulas y cambio de especificaciones de producto terminado, y se inscribieron productos de higiene y odorizantes.
En el laboratorio de control de calidad se realizaron estudios de estabilidad para determinar el período de vida útil de numerosos productos, ya que la nueva reglamentación exige presentar la vigencia de todo producto ante cualquier registro nuevo o modificación de registro, y también rotularla en el envase del producto. Se efectuaron estudios de estantería, para productos antiguos, y de estabilidad acelerada para productos nuevos.
En conjunto con las actividades mencionadas, se realizó un análisis del nuevo reglamento de cosméticos, Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos, DS 239/02, mediante la comparación con el anterior
reglamento. Además, se discutió cuáles son las ventajas y desventajas que presenta y cuál es el rol que le cabe al profesional Químico Farmacéutico con las modificaciones que trae consigo este reglamento.
En términos generales, el nuevo Reglamento es un aporte al mundo de la cosmética, ya que contempla normas más específicas para los productos cosméticos y permite la agilización de los trámites para registrarlos. Sin embargo, al ser menos restrictivo que el anterior Reglamento, se pierde control sobre los productos cosméticos y se traspasa esta responsabilidad a las empresas que los fabrican y/o distribuyen, por lo tanto, es ahí donde el profesional Químico Farmacéutico debe tener mayor conciencia de su propia responsabilidad para hacer cumplir el Reglamento y asegurar así la calidad de los productos cosméticos y la salud de la población.
TABLA DE CONTENIDOS INTRODUCCIÓN GENERAL... 1 Objetivos Generales ... 4 Objetivos Específicos ... 4 ACTIVIDADES DESARROLLADAS ... 5 1) Actividades Generales ... 5 a) Departamento de Desarrollo ... 5
b) Departamento de Control de Calidad ...18
2) Actividades específicas ...24
ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE DS 329/02 Y DS 1876/95...25
DISCUSIÓN ... ...39
CONCLUSIONES ...45
REFERENCIAS.. ...47
ÍNDICE DE ILUSTRACIONES
INTRODUCCIÓN GENERAL
La presente práctica fue desarrollada en el campo de la industria cosmética, en dependencias de Laboratorio Petrizzio S.A. y estuvo supervisada por la Químico Farmacéutico (QF) Sra. Alessandra Espíndola, jefe del Departamento de Desarrollo.
Laboratorio Petrizzio S.A. es una empresa nacional que lleva 40 años en el mundo de la cosmética y cuenta con numerosos productos con posicionamiento en el mercado. Su línea de producción es muy amplia y variada e incluye una completa línea de productos de protección solar, productos “after sun”, productos para revitalizar el cabello, perfumes y colonias, línea completa de tratamiento facial, línea completa para el cuidado de las manos, productos para el cuidado y protección corporal y una línea completa de maquillaje, entre otros. Además se importan otros productos con la marca Petrizzio, como son delineadores para ojos y labios, esmaltes de uñas y algunos “kit” de maquillaje, todos los que son analizados por el Departamento de Control de Calidad de Laboratorios Petrizzio S. A.
La organización del laboratorio es la siguiente:
Figura 1 : Organigrama de Laboratorio Petrizzio S.A.
Durante el desarrollo de la práctica se logró apreciar el desempeño del Químico Farmacéutico principalmente en las áreas de control de calidad y desarrollo.
DIRECTORIO
GERENTE GENERAL
GERENTE
MARKETING GERENTE (QF) PRODUCCION NEGOCIOS GERENTE CONTRALOR
PRODUCT MANAGER Perfumería PRODUCT MANAGER Maquillaje PRODUCT MANAGER Bronceadores y línea Jean Les Pins
JEFE (QF)
DESARROLLO PRODUCCIONJEFE (QF) VENTAS JEFE JEFE FINANZAS CONTADOR JEFE ADQUISICIONES JEFE (QF) CONTROL DE CALIDAD
El Departamento de Control de Calidad tiene como objetivo realizar todos los análisis necesarios para asegurar la calidad de todos los productos fabricados por el laboratorio, así como también de todos los envases y materias primas. En el caso de Laboratorio Petrizzio S.A. los únicos análisis que no se realizan son los microbiológicos, que son realizados por laboratorios externos autorizados.
El Departamento de Desarrollo está a cargo de la creación de productos nuevos, según lo determine el departamento de Marketing, y de la mejora de fórmulas cuando un producto presenta problemas. Otra labor de este departamento es la realización de todos los registros de productos nuevos y la modificación de registros cuando sea necesario.
OBJETIVOS GENERALES
1. Conocer y participar en las actividades habituales que realiza el Químico Farmacéutico en un laboratorio cosmético, en el área de desarrollo y registro.
2. Analizar comparativamente las ventajas y desventajas del nuevo Reglamento de Cosméticos, “Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos” DS 239/02, respecto al anterior.
OBJETIVOS ESPECIFICOS
1. Describir detalladamente las actividades realizadas en el Departamento de Desarrollo.
2. Describir las actividades efectuadas en el Departamento de Control de Calidad.
3. Comparar y explicar las principales diferencias entre el DS 1876/95 y DS 239/02.
4. Explicar las actividades realizadas durante la práctica, que permitieron el análisis del nuevo Reglamento.
5. Discutir las ventajas y desventajas que tiene el nuevo Reglamento, considerando los distintos puntos de vista de las personas y entidades involucradas en su funcionamiento.
6. Discutir cómo se ve afectado el rol del Químico Farmacéutico (QF) en la práctica del nuevo Reglamento.
ACTIVIDADES DESARROLLADAS
1) Actividades Generales
Se efectuaron en dos áreas:
a) Departamento de Desarrollo
b) Departamento de Control de Calidad. a) Departamento de Desarrollo
Durante la mayor parte de la práctica se trabajó en esta área y las actividades consistieron en:
i) Realización de Registros . ii) Modificación de Registros.
iii) Inscripciones de Productos de Higiene y Odorizantes.
iv) Participación en el desarrollo de nuevos colores para un brillo labial. v) Participación en el desarrollo de un gel con “glitter” para el cuerpo. i) Realización de Registros.
Los productos registrados fueron:
- Bronceadores con Factor de Protección Solar (FPS) 2, 4 y 8. - Acelerador de bronceado.
- Crema antiarrugas. - Brillo labial Roll-On.
- “Kit” de maquillaje que incluye sombras, labiales y rubores. - Lápices delineadores de ojos y labios.
Debido a lo extenso de la información recopilada para cada registro de producto, en este trabajo se detallarán sólo las actividades desarrolladas para realizar los registros concernientes a bronceadores y el “kit” de maquillaje.
1. Registro de bronceadores con FPS 2, 4 y 8.
Se recaudó toda la información necesaria para llenar la solicitud de registro cosmético, que se observa en el anexo 1 y que fue obtenida directamente de la página web del Instituto de Salud Pública (1), y la que debe ser presentada, conjuntamente.
Se obtuvo la información sobre el solicitante (Laboratorio Petrizzio S.A), Director Técnico del laboratorio y del representante legal. Para la identificación del producto se obtuvo el número de registro propuesto mediante la numeración correlativa que se lleva para los productos nuevos, el número que el laboratorio tiene asignado por el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) y los últimos dígitos del año de aprobación del registro, quedando expresado de la siguiente manera: nº del laboratorio C - número correlativo/04 (ejemplo: 212C-02/04) . El nombre del producto fue
otorgado por el Departamento de Marketing, con la asesoría de la QF jefe del Departamento de Desarrollo. La finalidad cosmética se asignó como bronceado debido a la acción de estos productos.
En el punto 5 de la solicitud de registro, sobre las declaraciones que se adjuntan, se indicó que se anexan la fórmula, las especificaciones de producto terminado, el certificado de seguridad de uso y los antecedentes legales solo en el primer producto registrado (bronceador FPS-8) ya que deben adjuntarse para el primer registro de producto cosmético que se realice con el nuevo reglamento.
En cuanto al régimen, se seleccionó el de fabricación nacional propia y distribución propia.
El punto 7 de la solicitud de registro hace referencia al Licenciante, lo que no corresponde por lo que se dejó en blanco.
En el punto 8 de la solicitud de registro, se citó a Laboratorio Petrizzio S.A. como fabricante nacional de producto terminado, distribuidor, envasador y encargado del almacenamiento de los productos.
En cuanto a la interpretación de la clave se señaló que ya estaba en poder del ISP y se indicó además el número de la solicitud correspondiente.
En el punto 10 de la solicitud de registro, se describió detalladamente la composición de los envases que para estos productos eran pomos de polietileno de alta y baja densidad, impreso y/o etiquetado, con tapa de polipropileno, con y sin estuche de cartulina impreso. Además se señaló el período de vigencia que para estos productos se determinó en 2 años, de acuerdo al estudio de estabilidad acelerado.
No se señaló ninguna condición especial de almacenamiento.
Se adjuntó la fórmula cualitativa de cada producto con las concentraciones de los filtros solares, preservantes y del activo humectante que permite una mayor duración del bronceado, ingredientes que deben expresar su contenido en la fórmula. La nomenclatura utilizada fue la “Internacional Nomenclature of Cosmetic Ingredients” (INCI), que se recopiló mediante información entregada por los proveedores de las materias primas y por consulta en bibliografía (2). La fórmula fue suscrita por la QF Director Técnico.
También se adjuntaron las especificaciones de producto terminado, que fueron determinadas por el Departamento de Desarrollo en conjunto con el Departamento de Control de Calidad y que para estos productos fueron la descripción de la emulsión en caso de bronceadores FPS-4 y FPS-8, y la descripción del aceite, para el bronceador FPS-2. Para las emulsiones se especificó las características organolépticas de cada una, el pH, viscosidad, residuo seco, identidad y valoración de preservantes, y análisis
microbiológico. En el caso de los preservantes, el laboratorio no tenía métodos disponibles para su identidad y valoración, por lo que para esta especificación se debió colocar sin método. Para el aceite, se señaló sus características organolépticas y peso específico. Además, para todos los bronceadores se indicó la identificación y valoración de los filtros solares señalando el método que, para el aceite fue por espectrofotometría UV y para las emulsiones fue por HPLC, y la valoración e identificación del ingrediente humectante del cual no se tenía método por lo que se señalaba sin método.
Se adjuntó también el certificado de seguridad de uso para cada producto y en él se declaraba que el producto era seguro para la salud humana en base a la información de las materias primas y los análisis realizados a éstas y al producto terminado, siempre que se usaran de acuerdo a lo estipulado en los rótulos. Además se declaró que el laboratorio dispone de los estudios de FPS, realizados por un laboratorio dermatológico. Todos fueron suscritos por la QF Director Técnico.
Por otro lado, se adjuntaron los documentos legales de constitución de sociedad y de representante legal sólo para el bronceador FPS-8 que fue el primer producto registrado por Laboratorio Petrizzio S.A. con el nuevo reglamento en vigencia.
2. Registro de un Kit de Maquillaje
En este caso se dio una condición especial, ya que el titular del registro fue Petrizzio Comercial S.A., empresa comercializadora de productos cosméticos que en el período de realización de la práctica aún estaba en funcionamiento. En esos momentos Petrizzio Comercial S.A. era el titular de la mayoría de los registros de productos con la marca Petrizzio y Laboratorio Petrizzio S.A aparecía como el ente fabricador de sus productos. Sin embargo, con el cambio de dirección y ampliación de la planta de Laboratorio Petrizzio S.A., se efectuó una reestructuración en la organización de la empresa con lo que Petrizzio Comercial S.A. cesó sus funciones y actualmente todos los registros pasan a titularidad de Laboratorio Petrizzio S.A.
Otro punto especial al momento de registrar este producto es que se importó como producto terminado y que su contenido incluía sombras, rubores y labiales, los que debieron registrarse cada uno por separado.
El formulario de solicitud de registro (ver anexo 1) fue similar para cada uno. En él se identificó como solicitante a Petrizzio Comercial S.A., como asesor técnico se identificó a la QF Director Técnico de Laboratorio Petrizzio S.A. y como representante legal el que correspondía.
En cuanto a la identificación del producto, para el número de registro propuesto se utilizó el número otorgado por el ISP a Petrizzio Comercial
S.A , el número correlativo de registros del presente año y los últimos dígitos del año de aprobación del registro (04). En el nombre del producto se colocó el nombre general y luego se individualizó en cada caso el producto registrado, por ejemplo, Maquillaje Petrizzio Sombra. La finalidad cosmética en los tres productos se designó como maquillaje.
En el punto 5 de la solicitud de registro, sobre las declaraciones adjuntas, se seleccionó certificado de libre venta o certificado de fabricación extranjera (legalizado), fórmula, especificaciones de producto terminado y certificado de seguridad de uso.
Para seleccionar el régimen de fabricación, se seleccionó importación propia por convenio de fabricación de producto semiterminado, ya que si bien el producto venía listo en su envase primario, en Chile se terminaba al ser estuchado por Laboratorio Petrizzio S.A. La distribución también era realizada por el laboratorio por lo que se colocó como por terceros.
No había licencia de por medio por lo que no se llenó este campo.
Para mencionar las empresas participantes del proceso de fabricación, importación y distribución se citó a la empresa extranjera que fabricó, como fabricación extranjera de producto terminado, a Petrizzio Comercial S.A. como importador y a Laboratorio Petrizzio S.A como distribuidor y encargado del almacenamiento.
Para el punto 9 de la solicitud de registro, en que se debe interpretar la clave de la serie de fabricación, se indicó que se adjuntaba al formulario debido a que la simbología era muy extensa para el espacio asignado para ello.
Para la descripción del envase, en cada caso se detalló el material del envase en que estaba contenido el producto a registrar, por ejemplo, para la sombra se indicó que estaba contenida en charolas de aluminio sujetas en envase de polipropileno, con y sin estuche de cartulina impreso y/o etiquetado. También se indicó qué accesorios estaban presentes, como aplicadores y pinceles, y los materiales involucrados en ellos. Además, por tratarse de un “kit” de maquillaje, se señaló que el producto puede ir junto a otros productos. Así, en el caso de la sombra, se colocó que puede ir junto a rubor y labial.
El período de vigencia de todos estos productos se registró en 24 meses, por estudio de estabilidad en estantería, datos acreditados por el fabricante extranjero.
Los documentos adjuntos para estos productos fueron: Documentos legales:
- Certificado de fabricación extranjera, legalizado, en el que se dejaba constancia de que la empresa elaboradora de los productos a registrar tiene autorización para funcionar y también para fabricar y distribuir en su país los productos que se van a importar. Además se incluyeron las fórmulas respectivas de los productos, de manera cualitativa.
- También se adjuntó un convenio de fabricación en que se estipulaba que la empresa extranjera le fabricaría dichos productos a Petrizzio Comercial S.A.
Fórmulas de los productos
Para cada uno de estos productos se adjuntó la fórmula cualitativa completa de todos los ingredientes y sólo fue necesario mencionar la concentración de preservantes y de algunos colorantes, que tienen concentración limitada de uso. El formato de estas fórmulas se realizó de acuerdo al actual Reglamento, utilizando nomenclatura INCI y agrupando los colorantes hacia el final de la fórmula, precedidos por la frase “Puede Contener”. (3)
Especificaciones de Producto Terminado.
Se registraron según lo estipula el actual reglamento, indicando descripción del producto, características organolépticas como color y olor, métodos de identificación y valoración de los productos con limitación en
su concentración (los que no se encontraban disponibles por lo que se debió colocar sin método), y análisis microbiológico sólo en el caso de la sombra, que es un producto que se aplica en una zona delicada como es la zona ocular. Esta información fue suscrita por la QF jefe del Departamento de Control de Calidad de Laboratorio Petrizzio S.A.
Certificado de Seguridad de Uso
Para cada producto se adjuntó su correspondiente certificado en el que, basándose en la información avalada por el fabricante, y mediante los controles de calidad realizados en nuestro país por parte de Laboratorio Petrizzio S.A., se asegura que el producto no presenta problemas para la salud humana si es utilizado correctamente como es señalado en sus rótulos. Interpretación de la clave
Como fue mencionado en la solicitud, se anexó la simbología de la clave de la serie de fabricación, dato que fue entregado por el fabricante.
ii) Modificación de Registros
Todas las modificaciones de registro efectuadas se realizaron a través de los formularios destinados para ello (ver solicitud de modificación de registro en anexo 2), completándolos de manera similar a los registros.
Se realizaron modificaciones de fórmulas a productos que cambiaron una de sus materias primas porque ya no eran comercializadas en el país y se debió usar una alternativa que no era exacta a la anterior. La finalidad de la materia prima era evitar la oxidación de grasas y para esto reunía una cantidad de ingredientes como Butilhidroxitolueno (BHT) y Butilhidroxianisol (BHA), entre otros. La nueva materia prima no incluía BHA y agregaba otros ingredientes, por lo que se hizo necesario modificar la fórmula en numerosos productos que sufrieron este cambio.
Otra razón que hubo para efectuar cambios de fórmulas, fue la incorporación de vitamina E a productos de protección solar, por sus propiedades antioxidantes e hidratantes.
En ambos casos se debió adjuntar la nueva fórmula de la manera establecida en el nuevo Reglamento y fueron suscritas por la QF Director Técnico de Laboratorio Petrizzio S.A.
Además se debió adjuntar, como en toda modificación de fórmula, las nuevas especificaciones de producto terminado y un certificado de seguridad de uso, de acuerdo a lo estipulado en el nuevo Reglamento.
Otro tipo de modificación realizada fue el cambio de especificaciones de producto terminado. Este consistió en la variación de los rangos de pH y viscosidad, para algunas emulsiones, y en la eliminación de análisis microbiológicos de brillos labiales y de polvos compactos y rubores. Para
todas estas modificaciones se adjuntaron las especificaciones de producto terminado, conforme a lo señalado en el nuevo Reglamento.
Por último, se realizaron modificaciones del Período de Vigencia en que se indicó, en el formulario de modificación de registro (ver anexo 2 en punto 4.11), el período de vigencia del producto, las condiciones de almacenamiento como temperatura, presión y humedad ambiental, y el tipo de envase del producto. Además se adjuntó el estudio de estabilidad que acredita dicha vigencia, en el que se detallan los datos obtenidos en el estudio y bajo que condiciones se llevó a cabo.
iii) Inscripción de Productos de Higiene y Odorizantes
Se realizó la inscripción de productos “after shaves”, como productos de higiene, y de perfumes y colonias, como odorizantes. Se utilizó el formulario destinado para ello por el ISP (ver anexo 3), en el cual se pueden notificar todos los productos de una sola vez, adjuntando los anexos correspondientes a cada uno de ellos. Además se debió adjuntar al formulario una copia de la resolución en que el ISP autorizaba como laboratorio de producción y/o elaborador de productos de bajo riesgo a Laboratorio Petrizzio S.A.
Por cada producto se debió presentar la fórmula, según lo estipulado por el nuevo Reglamento, y las características organolépticas, físicas o químicas del producto.
iv) Participación en el desarrollo de nuevos colores para un brillo labial En base a un brillo labial existente, se probaron distintas concentraciones de los colorantes registrados para este producto, los que consistían básicamente en óxidos de hierro y lacas. Se realizaron diversas pruebas hasta lograr los nuevos colores para la próxima temporada, que fueron determinados por el Departamento de Marketing del laboratorio.
vi) Participación en el desarrollo de un gel con “glitter” para el cuerpo.
Se utilizó una fórmula en base a carbomer, obteniéndose un gel transparente al que se le agregó ingredientes perlados y pequeñas cantidades de colorantes que asemejaran el producto a otro disponible en un país extranjero.
b) Departamento de Control de Calidad
En el laboratorio de control de calidad se llevaron a cabo los estudios de estabilidad en estantería para numerosos productos, tales como cremas de manos, sombras, polvos compactos, labiales, aceites bronceadores y pantallas solares en barra.
La metodología consistió en tomar muesras de productos que se encontraban en la sala de contramuestras, que llevaban 3 o más años almacenados y que en todo ese tiempo no hubiesen presentado modificación de su fórmula ni del material de sus envases. De cada producto en estudio se tomaron tres series distintas las cuales fueron analizadas en el laboratorio, de acuerdo a las especificaciones de producto terminado señaladas en su registro.
Para las cremas de manos se debió describir la emulsión, observar el color, tomar el olor, medir pH, viscosidad, residuo seco, realizar la identidad del ingrediente activo, que en ese caso era urea, y enviar muestras a un laboratorio externo de control de calidad para el anáilisis microbiológico.
En el caso de sombras y polvos compactos, se analizó color, olor, dureza, identidad de colorantes (ya que en esos meses el ISP todavía pedía estos análisis a pesar de no aparecer la exigencia en el Reglamento, y que
actualmente no se exigen) y se enviaron muestras para análisis microbiológico.
En los labiales se analizaron las características organolépticas, punto de fusión, dispersión de pigmentos e identidad de colorantes.
Para el estudio de aceites bronceadores se debió analizar las características organolépticas, medir peso específico e identificar y valorar el filtro solar contenido, mediante espectrofotometría UV.
En el caso de las pantallas solares en barra, se analizaron las características organolépticas, punto de fusión y la identificación y valoración de los filtros solares mediante un equipo de HPLC, que era manejado por una analista especializada.
Si algún producto no cumplía con las especificaciones de producto terminado descritas en su registro, se procedía a tomar muestras más recientes hasta encontrar el período en que las tres series analizadas del producto cumplían dichas especificaciones.
También se realizaron estudios de estabilidad acelerada para los productos nuevos a registrar, los que consistían en someter al producto a una temperatura de 39º C para acelerar el proceso de degradación. Para realizar el cálculo del período de vida útil del producto, se utilizaron las siguientes fórmulas: (4)
1. Según Regla de Van’t Hoff, que señala que la velocidad de reacción se duplica cada 10°C de incremento de la temperatura:
Ecuación 1:
Vida Útil de un producto = (Ttest - Tamb) M 2
donde:
Ttest = temperatura en estufa.
Tamb = temperatura ambiente.
M = tiempo en meses en que el producto estuvo en estufa, a la temperatura señalada.
2. Método de aproximación: Ecuación 2:
Vida útil de un producto = t Q∆
donde:
t = tiempo en semanas en que el producto estuvo en estufa
, a la temperatura señalada.Q∆ = aceleración de velocidades, valor que se obtiene de la siguiente fórmula:
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Ecuación 3:
Q∆ = Q10( ∆T/10) donde:
Q∆= aceleración de velocidades
Q10 = relación de velocidades de reacción a dos temperaturas separadas por
10º C. Se asignan valores según el riesgo del estudio, en que 2 implica menor riesgo y 4 el mayor riesgo. Generalmente se usa 3.
∆T = diferencia de temperaturas = Tº estufa – Tº ambiente.
Todos los métodos de envejecimiento acelerado por temperatura se basan en la ecuación de Arrhenius y, si bien ésta solo es aplicable a sistemas líquidos homogéneos, en la práctica las fórmulas propuestas dan una idea bastante probable de la vigencia que tendrá el producto, lo que siempre debe ser corroborado por estudios de estabilidad en estantería. Como ejemplo de la utilización de éstas fórmulas, a continuación se ejemplificará con dos de los productos registrados:
1. Para el estudio de estabilidad acelerado de un nuevo brillo labial en envase “roll-on”, se sometió el producto en su envase de comercialización a una temperatura de 39º C en estufa. Al analizar el producto luego de unos 3 meses y medio, el producto todavía mantenía las especificaciones que se describirían en su registro. Entonces se utilizó la fórmula según Regla de
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Van’t Hoff y se reemplazaron los datos en la ecuación 1, de la siguiente manera:
Vida Útil del producto = (39 - 20) 3,5 2
Donde 39 corresponde a la temperatura de la estufa, 20 es la temperatura ambiente que se consideró para el producto y 3,5 fueron los meses en que el producto estuvo sometido a esa condición.
El resultado de esta ecuación da 26,6 que se aproxima a 24 y entonces se registró una vigencia de 24 meses.
2. Para el estudio de estabilidad acelerado de una pantalla bloqueadora en crema con FPS-60 , de igual forma se sometió a 39º C en estufa y al momento de iniciar la recopilación de datos y documentos para su registro, llevaba un período de casi 5 meses (aproximadamente 20 semanas) en estufa y los resultados de su análisis seguían cumpliendo con las especificaciones de producto terminado que serían registradas.
En este caso, para calcular el período de vigencia se utilizó el método de aproximación, que es el más recomendado para las emulsiones ya que en la práctica la predicción del tiempo de vida útil mediante esta ecuación, sería más confiable que el otro método, al menos para estos productos.
Los datos se reemplazaron en la ecuación 3, obteniéndose lo siguiente:
Q∆ = 3 ( (39−20)/10)
Donde 3 es el valor asignado para la relación de velocidades de reacción y 39-20 es la diferencia de temperaturas entre la temperatura de la estufa y la temperatura ambiente considerada para este producto.
De la ecuación se obtuvo Q∆ = 5,7 , valor que se reemplaza en la ecuación 2:
Vida útil del producto = t Q∆
= 20
5,7 donde 20 es el número de semanas en estufa.El valor obtenido es 114, que correspondería a la cantidad de semanas en que el producto permanecería estable y, suponiendo que un mes tiene 4 semanas, al hacer la división 114 4 = 28,5 se obtiene que el producto se mantendría estable por 28,5 meses, lo que para registrar el producto se aproximó a 24 meses.
2) Actividades Específicas
Ante la constante realización de registros y modificaciones de registros, durante la práctica, se generó interés por constatar las principales diferencias entre el anterior y el actual Reglamento, por lo cual se desarrolló paralelamente una comparación entre el DS 1876/95 “Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Alimentos de Uso Médico y Cosméticos”, que regía para los productos cosméticos hasta mediados del año 2003, y el actual Reglamento DS 239/02 “Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos”.
ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE DS 239/02 Y DS 1876/95
INTRODUCCIÓN
Hasta el año 2002 los cosméticos estaban legislados por el Código Sanitario, la Ley 18164/82 (importaciones) y por el DS 1876/95 “Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Alimentos de Uso Médico y Cosméticos” . En éste último habían artículos generales a las tres categorías de productos y algunos específicos a cada una, pero sin duda, muchas veces ocurría que artículos comunes a todos no tenían relación con las características propias de un producto cosmético. Además se producía una barrera internacional debido a que esta legislación era mucho más compleja que la que tienen la mayoría de los países. Es por eso que todos los sectores involucrados pedían una nueva legislación más especializada sobre esta materia y que ubicara a Chile en un nivel más internacional en cuanto a los cosméticos y su control. Así es como se creó el “Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos” DS 239/02, el que fue aprobado por el Ministerio de Salud y el Presidente de la República y que finalmente se publicó en el diario oficial el 20 de Junio de 2003.
METODOLOGÍA
Para realizar un completo análisis del nuevo Reglamento de Cosméticos, se hizo una revisión del Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Alimentos de Uso Médico y Cosméticos, DS 1876/95 y del actual Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos, DS 239/02 los cuales estaban disponibles en Laboratorio Petrizzio S.A.
Además, mediante la frecuente asistencia al ISP para registrar productos o modificar registros, se aclararon numerosas dudas respecto a la interpretación del actual reglamento, con la asesoría de las profesionales Químico Farmacéuticos pertenecientes a la Sección de Registro Cosmético del Departamento de Control Nacional del ISP.
RESULTADOS
A grandes rasgos la diferencia principal entre ambos reglamentos radica en que el anterior reglamento era más restrictivo que el actual , sin embargo, en el DS 239/02 se incluyen algunas normas que antes no se exigían. Las diferencias más importantes se concentran en dos áreas:
I) Registro de Productos Cosméticos II) Clasificación de Productos Cosméticos
I) Registro de Productos Cosméticos
Sin duda aquí se produce la diferencia más notoria, ya que anteriormente al momento de registrar un producto cosmético debían presentarse muchos más antecedentes que los que ahora se exigen y esto demoraba más los trámites para registrar un producto cosmético.
Durante el desarrollo de la práctica, como se mencionó anteriormente, se registraron productos nuevos, se realizaron modificaciones de productos con registro vigente y además se inscribieron nuevos productos odorizantes y de higiene. Para cada registro o modificación de registro, se solicitó entrevista con las profesionales QF de la Sección de Registro Cosmético del ISP, en las cuales se evaluó cada solicitud y sus anexos, dando una aprobación para el
ingreso formal de éstas o indicando las correcciones a realizar para la aprobación.
Se determinó que los principales cambios reglamentarios se observan en: 1. Estudios
Anteriormente era necesario presentar los Estudios de FPS, si el producto declaraba tener alguna protección solar, y Estudios Hipoalergénicos, si el producto declaraba ser hipoalergénico o si era un producto infantil.
Actualmente no se presentan los informes con los resultados de los estudios, sin embargo, sí se pide declarar que se cuenta con ellos en el Certificado de Seguridad de Uso. (ver punto 6, en página 32)
Al registrar bronceadores y pantallas solares no fue necesario presentar los estudios de FPS. De igual manera no se presentaron los estudios hipoalergénicos para las pantallas, que también van destinadas a niños, ni para la crema facial que se rotula hipoalergénica. Sin embargo, estaban en poder del laboratorio por lo que en el certificado de seguridad de uso se declaró contar con estos estudios.
2. Proyecto de Rótulos
Con el anterior reglamento se exigía presentar un proyecto de rótulos con toda la información escrita que irá impresa en el envase del producto. Actualmente éste no se presenta, pero se espera que el titular del registro del producto cumpla con todas las exigencias sobre rótulos que están expresadas en los artículos 39, 40 y 41 del nuevo Reglamento, entre las que se incluyen expresar los ingredientes de la fórmula, en la nomenclatura que se utilizó en la fórmula registrada (que es en inglés y para los colorantes es en números), y en orden decreciente de concentración.
Para ninguno de los productos registrados se presentó proyecto de rótulo.
3. Especificaciones de las Materias Primas, Especificaciones de Producto Terminado y Metodología Analítica.
Se exigía presentar las especificaciones de las materias primas, especificaciones de producto terminado y explicar la metodología analítica de ellas.
Actualmente sólo se exige presentar las especificaciones de producto terminado y en ellas señalar metodologías de identidad y valoración, pero no explicarlas.
Además anteriormente se exigía, para los productos que contenían colorantes en su formulación, la metodología de la identificación de ellos. Actualmente no se exige.
Se presentaron las especificaciones de producto terminado para cada producto registrado, en la manera señalada en el nuevo reglamento y también se cumplió con esta exigencia al momento de realizar modificaciones de fórmulas y de especificaciones de producto terminado propiamente tal.
4. Muestras del producto
Antes debían presentarse, actualmente no. Por lo tanto, al momento de registrar o modificar los registros no se presentaron muestras.
5. Fórmula
Con el reglamento anterior se debía presentar la fórmula cuali-cuantitativa del producto lo que implicaba identificar cada ingrediente con su concentración en la fórmula y además los ingredientes podían ser escritos con nombres genéricos, químicos, denominaciones habituales en el caso de sustancias de origen animal, marcas registradas y en el caso de
colorantes también índices de colorantes permitidos internacionalmente y en el país, todo esto en idioma castellano.
Actualmente el reglamento exige que la fórmula sea expresada cualitativamente completa, es decir, que identifique a todos los componentes pero sólo se deben presentar las concentraciones de los ingredientes que tengan actividad cosmética o que tengan alguna limitación en su concentración.
En el caso de productos solares, se especificó la concentración de filtros solares y de ingredientes de limitación en su concentración, como la TEA (trietanolamina) y preservantes. Para las cremas se especificó los ingredientes activos.
En cuanto a nomenclatura, actualmente solo están autorizadas la INCI, listados de la Comunidad Europea, Food and Drug Administration (FDA) y Cosmetic, Toiletry, and Fragance Association (CTFA), todas las que nombran a los ingredientes cosméticos en idioma inglés.
Los ingredientes de la fórmula deben ceñirse a las condiciones de los listados oficiales (3):
a. Listado de Ingredientes Cosméticos.
b. Listado de Ingredientes Prohibidos en Cosméticos.
d. Listado de Colorantes Permitidos en Cosméticos. e. Listado de Preservantes Permitidos en Cosméticos. f. Listado de Filtros Solares Permitidos en Cosméticos.
En todos los registros y modificaciones de registro se utilizó la nomenclatura INCI y CTFA, de acuerdo a los listados mencionados.
6. Certificado de Seguridad de Uso
Esta es una innovación respecto al anterior Reglamento. Es un documento suscrito por el fabricante o el profesional responsable de la información técnica y en él se certifica que el producto es seguro para la salud humana considerando su perfil toxicológico, tipos de ingredientes, su concentración y el nivel de exposición. Además en él se debe declarar que se cuenta con los estudios de FPS, si el producto dice tener una protección solar, y los estudios hipoalergénicos, si el producto dice ser hipoalergénico, o si es un producto infantil.
En cada registro y modificación de registro realizada, se adjuntó un certificado de seguridad de uso en el que se declaraba que el producto era seguro para la salud humana en base a la información de las materias primas y los análisis realizados a éstas y al producto terminado, siempre que se usaran de acuerdo a lo estipulado en los rótulos. Además se declaró contar con los estudios hipoalergénicos y de FPS cuando correspondía.
Todos los certificados de uso emitidos fueron suscritos por la QF Director Técnico.
7. Período de Vigencia
Si bien con el reglamento anterior se pedían estudios de estabilidad cuando correspondiera, no se especificaba en qué casos hacerlo y en los rótulos sólo se colocaba fecha de expiración cuando se declaraba eficacia limitada.
Actualmente se exige declarar período de vigencia para todo producto cosmético y también rotularlo, sin embargo se eximen de ello los productos de bajo riesgo de producción.
Durante el desarrollo de la práctica, en el Departamento de Control de Calidad, se realizaron numerosos estudios de estabilidad de estantería y también de estabilidad acelerada, para determinar el período de vigencia de algunos productos que fueron mencionados anteriormente.
Una vez terminados los estudios de estabilidad, se asignó el período de vigencia para cada producto evaluado y éste se colocó en las solicitudes de registro y de modificación de registro realizadas.
II) Clasificación de Productos Cosméticos:
En el Reglamento anterior (5) se definían las siguientes categorías:
a) Cosméticos Decorativos: aquellos que permiten modificar temporalmente la tonalidad de la piel, del cabello o disimular imperfecciones cutáneas.
b) Cosméticos Protectores: aquellos destinados a mantener las características normales de las funciones cutáneas.
c) Cosméticos Infantiles: aquellos destinados a niños menores.
d) Cosméticos Especiales: aquellos que contienen sustancias farmacológicamente activas y requieren de una especificación precisa para su uso.
e) Productos de Higiene Personal: jabones, champúes, dentríficos, colutorios o enjuagatorios bucales, desodorantes, antiperspirantes, productos para rasurar la barba y para después de rasurarla y talcos. Mediante resolución se incluyen también toallas de limpieza y productos para remover el esmalte de uñas. Estos productos no necesitan ser registrados, solo se inscriben.
Además, por resolución, se deja en claro que productos como acondicionadores del cabello, lacas o geles para el cabello, esmalte de uñas y cualquier otro producto que no haya sido identificado como producto de higiene, debe ser registrado como la generalidad de los productos cosméticos.
Con el presente reglamento (3), esta clasificación desaparece y en su reemplazo se señalan categorías de finalidades cosméticas como:
Productos de Higiene Personal Maquillaje
Coloración del Cabello Bronceado
Protección Solar
Embellecimiento Capilar Depilación y Epilación Cuidado de la Piel
Cualquiera otra que corresponda a las finalidades propias de un producto cosmético.
Al momento de registrar productos, las finalidades cosméticas se incluyen en las solicitudes de registro. (ver punto 4.2 de la solicitud de registro, en anexo 1)
Además se dan las siguientes definiciones:
a) Producto de Bajo riesgo de Producción: jabones sólidos destinados exclusivamente al aseo personal. También se incluyen por resolución los esmaltes de uñas, quitaesmaltes, ceras depilatorias, lacas para el cabello, productos cosméticos no contaminables incorporados en un producto sanitario (toallas higiénicas, pañuelos desechables). Del mismo modo se consideran productos de bajo riesgo a los odorizantes, con excepción de los destinados a niños menores de 6 años.
En esta definición se observa que se han incluido los esmaltes de uñas, producto que anteriormente debía ser registrado.
Durante la práctica se realizó la inscripción de colonias y perfumes, productos que caen en la categoría de odorizantes y por lo tanto se consideran como bajo riesgo de producción.
Estos productos, al igual que los productos de higiene, no necesitan ser registrados, por lo que se inscriben en formularios especiales otorgados por el ISP (ver anexo 3) y que fueron obtenidos directamente de su página web. (1)
b) Productos de higiene: jabones líquidos, champúes, bálsamos acondicionares, dentríficos, colutorios o enjuagatorios bucales, desodorantes, antiperspirantes, productos para rasura la barba y para después de rasurarla y talcos. Además por resolución se incorporan toallas de limpieza y demaquillantes, cremas de tratamiento capilar con enjuague, emulsiones fluidas de tratamiento capilar con enjuague, geles modeladores/fijadores para el cabello, cremas de peinado, cremas anti “frizz” para cabello crespo, espumas (mousse) para modelar el cabello, lociones para modelar o dar brillo al cabello y espumas de baño en todas sus formas.
En esta definición se aprecia claramente que se ha ampliado la lista de productos que caen en esta categoría y además salen de esta categoría los productos para remover el esmalte de uñas, los que se incluyen actualmente en los productos de bajo riesgo de producción.
En el desarrollo de la práctica se inscribieron productos de esta categoría como lo son “after shaves”.
c) Cosmético infantil: aquel destinado a niños menores de 6 años, incluyendo los perfumes, lociones y colonias, que tendrán como requisito los necesarios para la edad, según las formas cosméticas de que se trate, tales como pH y límites microbianos, cuando corresponda. Además no podrán ser alergénicos ni irritantes.
Si bien esta definición ya existía en el Reglamento anterior, la del presente Reglamento es mucho más completa.
De los productos registrados durante la práctica, sólo las pantallas solares caen en esta definición y por supuesto se registró de acuerdo al reglamento vigente.
DISCUSIÓN
I.Ventajas y Desventajas del Nuevo Reglamento
Para opinar sobre las ventajas y desventajas del nuevo Reglamento de Cosméticos, se deben considerar los distintos puntos de vista de los involucrados con esta reglamentación. Esto porque lo que para un sector puede ser una ventaja, para otro puede ser lo contrario.
La ventaja más apreciable del nuevo reglamento es la rapidez con que actualmente se tramitan los registros nuevos y las modificaciones de registros existentes. Esto ocurre porque al momento de presentar las solicitudes respectivas en el ISP ya no se necesita anexar tantos documentos, lo que demoraba la revisión y posterior aprobación o rechazo de ellas. Además, otro factor importante en la agilización del proceso, es que las solicitudes se pueden revisar antes del ingreso formal en conjunto con profesionales Químico Farmacéuticos de la Sección de Registro Cosmético del Departamento de Control Nacional del ISP, para una evaluación previa en la que se indica si hay omisiones o errores que corregir.
Por otra parte, actualmente se establece un plazo de cinco días hábiles, desde la recepción satisfactoria de la solicitud, para la emisión de la
resolución que la apruebe o deniegue. Con el Reglamento anterior este plazo se extendía a 90 días desde la fecha de recepción conforme de la solicitud. Con todo esto, se logra tener muy prontamente la aprobación de registros o modificaciones de ellos, lo que para la industria es una gran ventaja ya que los productos que dependen de esta aprobación pueden salir al mercado en poco tiempo. También para el ISP es una ventaja el no tener que revisar una gran cantidad de documentos presentados junto a las solicitudes.
Ahora, el hecho de que no se presente tanto documento como lo son estudios hipoalergénicos, estudios de FPS, descripción de metodología de análisis de materias primas y producto terminado, proyecto de rótulos y estudios de estabilidad, concentra todo el control en las inspecciones a los laboratorios y titulares de registros, y al control en el mercado. Sin embargo, en la práctica diaria, no se efectúa frecuentemente por inviabilidad económica. Esto podría definirse como una desventaja para el consumidor, ya que de esta manera el control de los productos cosméticos sería menor al que se lograba con el anterior Reglamento.
Desde el punto de vista del consumidor y del ISP, otro cambio que se puede considerar una ventaja respecto al anterior Reglamento, es que actualmente se exige indicar el período de vigencia de los productos registrados. Esto tiene relevancia en productos como bloqueadores y pantallas solares, ya que ellos cumplen una función de protección de la piel ante los rayos UV y si éstos se encuentran vencidos, es decir, no cumplen
las especificaciones de producto terminado entre las que se considera la concentración del filtro solar, ya no se obtendrá la protección declarada en su rótulo y esto podría traer graves consecuencias a la piel.
Respecto a este mismo punto, para la Industria Cosmética ha sido una desventaja el tener que indicar el período por el cual un producto se mantiene estable, ya que se debe invertir más dinero y tiempo en realizar los estudios de estabilidad que acreditan la vigencia indicada en el registro. En cuanto a la modificación en la presentación de la fórmula al momento de registrar un producto, se favorece bastante a los laboratorios ya que al no tener que declarar las concentraciones de todos los ingredientes, pueden hacer las modificaciones necesarias de los componentes de la fórmula que no tengan actividad cosmética y que no estén limitados en su concentración, y todo esto sin tener que cancelar una modificación de registro.
Otra gran ventaja para la industria cosmética es el hecho de que ya no se debe realizar la identidad de colorantes en los productos que contengan este tipo de ingredientes, lo que abarata costos en términos de reactivos para los análisis y en términos del tiempo invertido en este tipo de análisis. Sin embargo, esto puede ser una desventaja para el usuario del producto, ya que hay colorantes con un grado de toxicidad elevado y otros que incluso están prohibidos, por lo que es importante controlar que se estén utilizando los colorantes declarados en la fórmula y en las condiciones especificadas en el listado de colorantes permitidos para cosméticos.
En lo que se refiere a la nomenclatura que se utiliza en los rótulos, para identificar los ingredientes que componen la fórmula del producto, es una desventaja para el consumidor el hecho de que se expresen los ingredientes en idioma inglés y los colorantes con números de Color Index (CI). Esto porque si, por ejemplo, una persona es alérgica a un ingrediente utilizado en cosméticos, se le dificulta más el entender qué ingredientes están presentes en el producto y sobre todo en los colorantes, ya que es más difícil aún saber a qué colorante corresponde un número.
En otro aspecto, debido a la ampliación de las categorías de productos que no necesitan registro, hay un gran beneficio para los laboratorios ya que es mucho más económico inscribir un producto que registrarlo y además se deben cumplir menos exigencias que en un producto registrado. Sin embargo, esto no ha sido beneficioso para el consumidor, ya que se ha incorporado la categoría de productos de bajo riesgo de producción, que se refiere a productos que no se contaminan fácilmente, pero que sí pueden ser tóxicos, como es el caso de esmaltes de uñas y quitaesmaltes, y al estar en esta categoría se pierde control sobre ellos.
II. Rol del Químico Farmacéutico en el Nuevo Reglamento
El profesional Químico Farmacéutico es un ente fundamental en todo el proceso de elaboración y control de los productos cosméticos. Las áreas en que está presente son:
1. La Dirección Técnica de un laboratorio de producción, en la que se responsabiliza por la organización y desarrollo de los componentes del proceso de producción y garantiza la conformidad de la fórmula de los productos elaborados, envasados o importados, con la declarada y aprobada en los registros.
2. Control de Calidad de un laboratorio, donde debe responder por la calidad, estabilidad y conformidad de los productos que se fabriquen, envasen o importen, respecto a las fórmulas registradas.
3. Departamento de Desarrollo de un laboratorio, aportando con su conocimiento en la elaboración de nuevos productos, o en la corrección de fórmulas que presenten problemas o se deseen modificar.
4. Departamento de Control Nacional del ISP, en la Sección de Registro donde se encarga de analizar las solicitudes de registro o modificación de ellos para luego aprobarlas o rechazarlas según corresponda y en la Sección de Inspección donde realiza el control posterior de los productos en el mercado y a los laboratorios que los fabrican. En esta área se vela por el
total cumplimento del nuevo Reglamento en todo el procedimiento de fabricación, almacenaje, distribución y comercialización de los productos cosméticos.
Todas estas áreas siempre han estado a cargo de profesionales Químico Farmacéuticos, y está claro que siempre su rol ha sido velar por la salud de la población. Sin embargo, con las modificaciones que se producen con el nuevo Reglamento, la responsabilidad profesional es mayor, ya que al no ser factible un control constante a los laboratorios ni a los productos cosméticos en el mercado, las empresas tienden a incurrir en faltas al reglamento que pueden llegar a ser perjudiciales al consumidor y por eso es tan importante que todo profesional Químico Farmacéutico involucrado en la fabricación y comercialización de productos cosméticos, asuma la responsabilidad de velar por el cumplimiento de todas las exigencias del nuevo Reglamento para así garantizar realmente la calidad de los productos cosméticos y la salud de las personas que los utilizan.
CONCLUSIONES
1. A más de un año de entrar en vigencia el DS 239/02 “Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos” , se puede concluir que ha sido beneficioso para todo el sector sobre todo por la agilización de los trámites en el ISP y por asemejar más el idioma de los cosméticos al usado internacionalmente. Sin embargo, para el sector consumidor es menos beneficiosa esta reglamentación ya que el control sobre los productos cosméticos, es menor.
2. En general las responsabilidades de comercializar un producto cosmético seguro para la población, se traspasan a los propios fabricantes y comercializadores, lo que a su vez aumenta la responsabilidad por parte de los profesionales Químicos Farmacéuticos encargados de realizar los registros de productos cosméticos y los que avalen la información técnica allí declarada.
3. El mayor problema detectado es que no hay un criterio uniforme en cuanto a la interpretación del reglamento como tal, lo que debiera mejorarse con la participación de todos los involucrados.
4. Los objetivos de la práctica se cumplieron a cabalidad, lográndose un amplio conocimiento de las actividades que desarrolla un profesional Químico Farmacéutico en la industria cosmética y específicamente en el área de desarrollo.
REFERENCIAS
1. Instituto de Salud Pública de Chile. [en línea] <http://www.ispch.cl> [consulta: constante, durante año 2004].
2. Cosmetic and Toiletries. Cosmetic Bench Reference 2001. 115 (13), USA, 2001.
3. Decreto Nº 239. CHILE. Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos. Ministerio de Salud, Santiago, Chile, Septiembre de 2002, publicado en Diario Oficial de la República de Chile del 20 de Junio de 2003.
4. BRANCA A., Ensayos de Estabilidad y Compatibilidad de Productos Cosméticos. En: CURSO Ensayos de Estabilidad y Compatibilidad de Productos Cosméticos; 7 y 8 de Mayo de 2004. Santiago, Hotel Kennedy. Sociedad Chilena de Químicos Cosméticos. 51p.
5. Decreto Nº 1.876. CHILE. Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Alimentos de Uso Médico y Cosméticos. Ministerio de Salud, Santiago, Chile, Julio de 1995, publicado en Diario Oficial de la República de Chile Nº 35.563 del 9 de Septiembre de 1996.
6. Decreto con Fuerza de Ley Nº 725. CHILE. Código Sanitario. Ministerio de Salud, Santiago, Chile, Diciembre de 1967, publicado en Diario Oficial de la República de Chile del 31 de Enero de 1968.
7. Ley Nº 18.164. CHILE. Modificaciones a la Legislación Aduanera. Ministerio de Hacienda, Santiago, Chile, Agosto de 1982, publicado en Diario Oficial de la República de Chile del 07 de Agosto de 1982.