LIVIAL 2,5mg COMPRIMIDOS (Tibolonal)
1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICAMENTOSO Livial Comprimidos de 2,5 mg.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 2,5 mg de tibolona.
Para los excipientes, vea 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos.
Comprimidos blancos, redondos y planos con bordes biselados y un diámetro de 6 mm y codificados “MK” por encima de “2”
en un lado y “Organon” en el otro lado.
4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1. Indicaciones Terapéuticas
• Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas, más de un año después de la menopausia.
Para todas las mujeres la decisión de prescribir Livial debe basarse en una evaluación de los riesgos generales de cada paciente individual y especialmente en las mujeres de más de 60 años. Debe incluir consideraciones del riesgo de accidentes cerebrovasculares (vea las secciones 4.4 y 4.8).
4.2. Posología y método de administración
La dosis es un comprimido diario. No se necesita ningún ajuste de la dosis para las mujeres mayores. Se debe deglutir los comprimidos con algo de agua u otra bebida, preferiblemente a la misma hora cada día.
Para el comienzo y la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la dosis efectiva mínima por la menor duración (vea también la sección 4.4).
Junto con el tratamiento con Livial no se debe agregar un progestágeno separado.
Comienzo del tratamiento con Livial
Las mujeres que presentan menopausia natural deben empezar el tratamiento con Livial al menos 12 meses después de su última menstruación natural. En el caso de menopausia quirúrgica, se debe empezar inmediatamente el tratamiento con Livial.
Cualquier sangrado vaginal irregular no previsto, con o si HRT, sebe ser investigado para excluir malignidad antes de empezar livial (vea la sección 4.3).
Cambio desde una preparación HRT secuencial o combinada continua
Si se piensa cambiar desde una Terapia de Remplazo Hormonal o HRT secuencial, el tratamiento con Livial debe empezar el día siguiente a la culminación del esquema anterior. Si se cambia desde una preparación HRT continua-combinada, el tratamiento puede empezar en cualquier momento.
Dosis omitidas
Se debe tomar una dosis omitida tan pronto como se recuerde, a menos que pasen más de 12 horas. En este el último caso, se debe saltar la dosis faltante y se debe tomar la dosis siguiente en el momento normal. La falta de una dosis puede aumentar el riesgo de sangrado y manchado problemáticos.
4.3. Contraindicaciones
• Embarazo y lactancia
• Antecedentes o sospecha de cáncer de mama – en un estudio controlado con placebo, Livial aumenta el riesgo de recurrencia de cáncer de mama.
• Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechosos (p. ej., cáncer de endometrio)
• Sangrado genital no diagnosticado
• Hiperplasia endometrial sin tratar
• Antecedentes de tromboembolismo venoso o actual (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)
• Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej., deficiencia de proteína C, de proteína S o de antitrombina, vea la sección 4.4).
• Antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial (p. ej., angina, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular o TIA)
• Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática por tanto tiempo como la función hepática falló en regresar a lo normal
• Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes
• Porfiria
4.4. Advertencias y precauciones especiales para el uso
Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe empezar Livial para los síntomas que afectan adversamente la calidad de vida. En todos los casos, se debe emprender al menos anualmente un análisis cuidadoso de los riesgos y beneficios y se debe continuar Livial solamente hasta cuando los beneficios sobrepasan los riesgos. Para cada mujer el riesgo de accidente cerebrovascular, cáncer de mama y, en las mujeres con útero intacto, de cáncer de endometrio (vea abajo y la sección 4.8) debe ser evaluado cuidadosamente, en vista de los factores de riesgo individuales y tomando en cuenta la frecuencia y las características del cáncer y de los accidentes cerebrovasculares, en términos de su respuesta al tratamiento y de la morbimortalidad.
La evidencia en cuanto a los riesgos asociados con HRT o tibolona en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, sin embargo, el balance de los beneficios y de los riesgos para esas mujeres puede ser más favorable que en mujeres más viejas.
Examen médico/seguimiento
• Antes de iniciar o de restablecer el HRT o tibolona, se debe tomar los antecedentes personales y familiares médicos completos. El examen físico (incluyendo el examen pélvico y de las mamas) debe guiarse por los antecedentes y las contraindicaciones y las advertencias para el uso. Durante el tratamiento, se recomienda chequeos periódicos con frecuencia y naturaleza adaptadas individualmente a cada mujer. Se les debe advertir a las mujeres cuáles cambios en las mamas deben reportar a su médico o enfermera (vea “Cáncer de mama” abajo). Se deben establecer investigaciones, incluyendo una imagenología adecuada, p. ej., mamografía, de acuerdo con las prácticas de despistaje actualmente aceptadas, modificadas para las necesidades clínicas del individuo.
Enfermedades que necesitan supervisión
• Si se presenta cualquiera de las enfermedades siguientes, si ocurrieron anteriormente, y/o han sido agravadas durante el embarazo o tratamiento hormonal anterior, se debe supervisar de cerca a la paciente. Se debe tomar en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o ser agravadas en el tratamiento con Livial, especialmente:
− Leiomioma (fibroma uterino o endometriosis)
− Factores de riesgo para enfermedades tromboembólicas (vea abajo)
− Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, p. ej., herencia grado 1ero para cáncer de mama
− Hipertensión
− Trastornos hepáticos (p.ej., adenoma hepático)
− Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular
− Colelitiasis
− Migraña o cefalea (severa)
− Lupus eritematoso sistémico
− Antecedentes de hiperplasia endometrial (vea abajo)
− Epilepsia
− Asma
− Otoesclerosis
Razones para la suspensión inmediata del tratamiento:
Se debe suspender el tratamiento en el caso de descubrir una contraindicación y en las situaciones que siguen:
• Ictericia o deterioro de la función hepática
• Aumento significativo de la presión arterial
• Cefalea tipo migrañosa de comienzo reciente Hiperplasia y carcinoma endometriales
• Los datos disponibles derivados de los estudios aleatorios controlados son conflictivos, sin embargo, estudios observacionales demostraron consistentemente que las mujeres a quienes se les prescribe Livial en la práctica clínica normal se encuentran en un mayor riesgo de tener diagnóstico de algún cáncer (vea también la Sección 4.). En estos estudios, el riesgo aumentó al aumentar la duración del uso. La tibolona aumenta el espesor de la pared endometrial, al medirla por ultrasonido transvaginal
• Durante los primeros meses de tratamiento (vea la sección 5.1) pueden ocurrir sangrados y manchados problemáticos.
Se les deben advertir a las pacientes de reportar cualquier sangrado o manchado problemático si se mantienen después de 6 meses de tratamiento, si empieza más allá de ese tiempo o si continúa después de suspender el tratamiento. Se debe referir a las pacientes a la investigación ginecológica, que probablemente debe incluir biopsia de endometrio para excluir malignidad enometrial.
Cáncer de mama
• La evidencia en cuanto al riesgo de cáncer de mama asociado con tibolona no es concluyente. El Estudio de un Millón de Mujeres (MWS) identificó un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama asociado con el uso de la dosis de
2,5 mg. El riesgo se hizo aparente dentro de pocos años del uso y aumentó con la duración de la ingesta, regresando al nivel basal dentro de pocos (a lo máximo cinco) años después de suspender el tratamiento, vea la Sección 4.8. Estos resultados no pudieron ser confirmados en un estudio usando la Base de Datos de investigación en la Práctica General (GPRD).
Cáncer de ovario
• El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso de productos HRT sólo a base de estrógenos a largo plazo (al menos 5-10 años) se ha asociado con un riesgo levemente mayor de cáncer de ovario (vea la sección 4.8). Algunos estudios que incluyeron el estudio de la Iniciativa de la Salud de la Mujer (WHI) sugieren que el uso a largo plazo de HRTs combinados puede conferir un riesgo similar o levemente menor (vea la sección 4.8). En el Estudio de un Millón de Mujeres se demostró que el riesgo relativo de cáncer de ovario con el uso de tibolona fue similar al riesgo asociado con el uso de otros tipos de HRT.
Tromboembolismo venoso
• Los HRT a base de estrógenos o estrógenos-progesterona se asocian con un riesgo de 1,3-3 veces de desarrollar tromboembolismo venoso (VTE), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de tales eventos es más probable en el primer año de HRT que más adelante (vea la sección 4.8). En un estudio epidemiológico que usó una base de datos del UK, el riesgo de VTE asociado con tibolona fue menor que el riesgo asociado con HRT convencional, pero sólo una pequeña proporción de mujeres estaban usando actualmente tibolona y no se puede excluir un pequeño aumento en el riesgo comparado con las no usuarias.
• Pacientes con estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo aumentado de VTE y el HRT o tibolona pueden incrementar este riesgo. Por tanto, la HRT es contraindicada en estas pacientes (vea la sección 4.3).
• Los factores de riesgo reconocidos generalmente para VTE incluyen el uso de estrógenos, la edad avanzada, una cirugía mayor, una inmovilización prolongada, la obesidad (BMI 30 Kg/m2), el período de embarazo o postparto, lupus eritematoso sistémico (SLE) y cáncer. No hay consenso en cuanto al posible rol de las venas varicosas en la VTE. Así como en todas las pacientes postoperatorias, se necesita considerar medidas profilácticas para prevenir la VTE después de la cirugía. Si después de la cirugía electiva sigue una inmovilización prolongada, se recomienda suspender temporalmente la HRT o tibolona 4 o 6 semanas antes. No se debe reanudar el tratamiento hasta que la mujer esté movilizada completamente.
• En mujeres sin antecedentes de VTE pero con un antecedente de trombosis de primer grado en cuanto a antecedentes de trombosis en edad juvenil, se puede ofrecer un despistaje después de una asesoría completa en cuanto a sus limitaciones sólo una proporción de los defectos trombofílicos se identifican en la elección). Si se identifica un defecto tromboembólico que segrega con la trombosis en miembros de una familia o si el defecto es “severo” p.ej., deficiencias de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de los defectos), es contraindicada la HRT o tibolona.
• Las mujeres ya bajo tratamiento anticoagulante requieren de una consideración cuidadosa del beneficio-riesgo del uso de HRT o tibolona
• Si se presenta VTE después del comienzo del tratamiento, se debe suspender el medicamento. Se les debe decir a las pacientes de contactar a su médico inmediatamente cuando se den cuenta de un síntoma tromboembólico potencial (p.
ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor torácico repentino, disnea).
Enfermedad arterial coronaria (CAD)
• No existe evidencia de estudios aleatorios controlados de protección contra el infarto del miocardio en mueres son o sin CAD existente que recibieron HRT de estrógenos-progestágenos combinados o de estrógenos solos. En un estudio epidemiológico usando el GPRD no se encontró ninguna evidencia de protección contra el infarto del miocardio en mujeres postmenopáusicas que recibieron tibolona
ACV isquémico
• La tibolona aumenta el riesgo de ACV isquémico desde el primer año de tratamiento (vea la sección 4.8). El riesgo basal de ACV es fuertemente dependiente de la edad y así, el efecto de tibolona es mayor con el aumento de la edad Otras enfermedades
• Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento
• Livial no está previsto como uso contraceptivo
• El tratamiento con Livial resulta en una disminución marcadamente dependiente de la dosis en el colesterol HDL (desde 16,7% con una dosis de 1,25 mg hasta -21,8% para la dosis de 2,5 mg después de 2 años). Los niveles de triglicéridos totales y de lipoproteína (a) también se redujeron. La disminución de los niveles del colesterol total y de VLDL-C no fue dependiente de la dosis. Los niveles de LDL-C no cambiaron. No se conoce todavía la implicación clínica de estos hallazgos
• Los estrógenos pueden causar retención de líquido y por tanto, se deben observar cuidadosamente las pacientes con trastornos cardíacos o renales.
• Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser seguidas de cerca durante el reemplazo de estrógenos o HRT, dado que se reportaron casos raros de aumentos importantes de triglicéridos plasmáticos que llevaron a pancreatitis con tratamiento con estrógeno en esta enfermedad
• El tratamiento con Livial resulta en una disminución muy pequeña de la globulina unida a la tiroide (TBG) y los niveles de T4 y T3 totales no se modifican. Livial reduce el nivel de la globulina unida a las hormonas sexuales (SHBG), mientras que los niveles de la globulina unida a los corticoesteroides (CBG) y del cortisol circulante no son afectados
• El uso de HRT no mejora la función cognitiva. Hay alguna evidencia de un aumento del riesgo de probable demencia en las mujeres que empiezan a usar HRT continuo combinado o sólo con estrógeno después de los 65 años
4.5. Interacción con otros productos medicamentosos y otras formas de interacción
Dado que Livial puede aumentar la actividad fibrinolítica sanguínea, también puede potenciar el efecto de los anticoagulantes. Se demostró este efecto con la warfarina. Se debe por tanto tener cuidado durante el uso simultáneo de Livial y anticoagulantes, especialmente cuando se empieza o se suspende el tratamiento concurrente con Livial. De ser necesario, se debe ajustar la dosis de warfarina.
Hay información insuficiente en cuanto a las interacciones farmacocinéticas con tibolona. Un estudio in vivo demostró que el tratamiento simultáneo con tibolona afecta la farmacocinética del sustrato del citocromo P450 3A4 midazolam en un grado moderado. En base a esto, se pueden esperar interacciones medicamentosas con otros sustratos del CYP3A4.
Los compuestos que inducen el CYP3A4 tales como barbitúricos, carbamazepina, hidantoina y rifampicina pueden aumentar el metabolismo de la tibolona y así afectar sus efectos terapéuticos.
Preparaciones a base de hierbas que contienen St.John´s wort (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos a través del CYP3A4. Clínicamente, un aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto reducido y a cambios en el perfil del sangrado uterino.
4.6. Embarazo y lactancia
Livial es contraindicado durante el embarazo (vea la sección 4.3). Si se presenta embarazo durante el tratamiento con Livial, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Para Livial no se dispone de datos clínicos en embarazos expuestos.
Estudios en animales experimentales demostraron toxicidad reproductiva (vea la sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.
Livial es contraindicado durante la lactancia (vea la sección 4.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad de manejar y usar maquinarias pesadas Se desconoce si Livial tiene algún efecto sobre el estado de alerta y la concentración.
4.8. Efectos indeseados
Esta sección describe los efectos indeseados, que fueron registrados en 21 estudios controlados con placebo (incluyendo el estudio LIFT), donde 4079 mujeres recibieron las dosis terapéuticas (1,25 o 2,5 mg) de Livial y 3476 mujeres recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios estuvo entre 2 meses y 4,5 años. La Tabla 1 muestra los efectos indeseados que ocurrieron con una frecuencia mayor estadísticamente significativa durante el tratamiento con livial que con el placebo.
Tabla 1. Efectos indeseados livial
Clase de sistema y órgano Comunes
>1%, <10% Poco comunes
>0,1%, <1%
Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal inferior
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Crecimiento anormal del vello Acné Trastornos del sistema reproductor y de las
mamas Secreción vaginal
Aumento del espesor del endometrio Hemorragia postmenopáusica Sensibilidad en las mamas Pruritus genital
Candidiasis vaginal Hemorragia vaginal Dolor pélvico Displasia cervical Flujo genital Vulvovaginitis
Molestia en las mamas Micosis
Micosis vaginal Dolor en los pezones
Investigaciones Aumento de peso
Frotis cervical anormal*
* La mayoría consistió en cambios benignos. La patología cervical (carcinoma cervical) no fue incrementada con livial comparado con el placebo.
En el uso comercial, otros efectos observados incluyen: mareo, sarpullido, pruritus, dermatosis seborreica, cefalea, migraña, disturbios visuales (incluyendo visión borrosa), molestias gastrointestinales, depresión, edema, efectos sobre el sistema músculoesquelético, tales como: artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.
Cáncer de mama
• En las mujeres que toman tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos por más de 5 años se reportó un aumento de hasta 2 veces el riesgo de presentar cáncer de mama.
• Cualquier riesgo aumentado en las usuarias del tratamiento sólo con estrógenos y con tibolona es sustancialmente menor que aquél observado en las usuarias de combinaciones de estrógenos-progestágenos.
• El nivel del riesgo es dependiente de la duración del uso (vea la sección 4.4).
• Se presentan los resultados del más amplio estudio epidemiológico (MWS).
Tabla 2. Estudio de Un Millón de Mujeres – Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso
Rango de edad (años) Casos adicionales por 1000 no usuarias de HRT durante un período de 5 años*2
Relación de riesgo y 95%
CI# Casos adicionales por
1000 usuarias HRT durante 5 años (95% CI) HRT sólo con estrógenos
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Estrógenos-progestágenos combinados
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolona
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
#Relación general de riesgo. La relación de riesgo no es constante, sino que aumenta con el aumento de la duración del uso.
Riesgo de cáncer de endometrio
El riesgo de cáncer de endometrio es alrededor de 5 en cada 1000 mujeres con útero que no usan HRT ni tibolona.
El estudio aleatorio controlado con placebo que incluyó a mujeres cuyas anomalías endometriales basales no habían sido evaluadas y por tanto reflejaban la práctica clínica, identificó el mayor riesgo de cáncer endometrial (estudio LIFT, edad promedio: 68 años). En este estudio, no se diagnosticó ningún caso de cáncer endometrial en el grupo placebo (n=1.773) después de 2,9 años, comparado con 4 casos de cáncer endometrial en el grupo con Livial (n=1.746). Esto corresponde a un diagnóstico de 0,8 casos adicionales de cáncer endometrial por cada 1000 mujeres que usaron Livial por un año en este estudio (vea la sección 4.4).
Riesgo de ACV isquémico
• El riesgo relativo de ACV isquémico no es dependiente de la edad o de la duración del uso, pero dado que el riesgo basal es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo general de ACV isquémico en mujeres que usan HRT o tibolona aumentará con la edad, vea la sección 4.4
• Un estudio aleatorio controlado de 2,9 años estimó un aumento de 2,2 veces en el riesgo de ACV en mujeres (edad promedio 68 años) que usaban 1,25 mg de Livial (28/2249) comparado con el placebo (13/2257). La mayoría (80%) de los ACV fueron isquémicos
• El riesgo basal de ACV es fuertemente dependiente de la edad. Así, se estima que la incidencia basal durante un período de 5 años es de 3 por 1000 mujeres entre 50-59 años y de 11 por 1000 mujeres entre 60-69 años.
• Para las mujeres que usan Livial por 5 años, se esperaría que el número de casos adicionales es de alrededor de 4 por 100 usuarias entre 50-59 años y de 13 por 1000 usuarias entre 60-69 años.
Se reportaron otras reacciones adversas en asociación con el tratamiento con estrógenos y con estrógenos-progestágenos:
− El uso a largo plazo de HRT sólo con estrógenos y con estrógenos-progestágenos combinados se asoció con un riesgo levemente mayor de cáncer ovárico. En el Estudio de Un Millón de Mujeres a 5 años de HRT resultó en 1 caso extra por 2500 usuarias. Este estudio demostró que el riesgo relativo de cáncer ovárico con la tibolona fue similar al riesgo con otros tipos de HRT.
− El HRT se asocia con un riesgo relativo aumentado de 1,3-3 veces de desarrollar tromboembolismo venoso (VTE), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de tal evento es más probable en el primer año del uso de HRT (vea la sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:
Tabla 3: Estudios WHI – Riesgo adicional de VTE durante 5 años de uso Rango de edades (años) Incidencia por 1000 mujeres
en el grupo con placebo durante 5 años
Relación de riesgo y 95% CI Casos adicionales por 1000 usuarias HRT
Estrógenos orales solos*4
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Estrógenos-progestágenos orales combinados
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 1-13)
4 *Estudio en mujeres sin útero
− El riesgo de enfermedad arterial coronaria aumenta levemente en las usuarias de HRT combinado con estrógenos- progestágenos sobre la edad de 60 (vea la sección 4.4). No hay evidencia para sugerir que el riesgo de infarto del miocardio con tibolona es diferente al riesgo con otros HRT.
− Enfermedad de la vesícula biliar
− Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: impétigo, eritema multiforme, eritema, púrpura vascular
− Demencia probable sobre la edad de 65 años (vea la sección 4.4)
4.9. Sobredosis
La toxicidad de la tibolona en animales experimentales es muy baja. Por tanto, no se espera que ocurran síntomas tóxicos, aun cuando se tomen simultáneamente varias comprimidos. En casos de sobredosis aguda, en las pacientes pueden ocurrir nausea, vómito y sangrado vaginal. No se conoce ningún antídoto específico. De ser necesario se puede administrar tratamiento sintomático.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Código ATC: G03CX01.
Después de la administración oral, la tibolona es metabolizada rápidamente en tres compuestos, que contribuyen al perfil farmacológico de Livial. Dos de los metabolitos (3α-OH tibolona y 3β-OH tibolona) tienen actividades tipo estrogénicas, mientras que el tercer metabolito (Δ4-isómero de la tibolona) posee actividades progestágenas y androgénicas.
Livial sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en mujeres postmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Livial previene la pérdida del hueso después de la menopausia o de la ovariectomía.
Información del estudio clínico sobre Livial:
• Alivio de los síntomas de deficiencia de estrógenos
− Alivio de los síntomas de la menopausia que ocurren generalmente durante las primeras pocas semanas del tratamiento
• Efectos sobre el endometrio y los patrones de sangrado
− Han habido reportes de hiperplasia endometrial y de cáncer endometrial en pacientes tratadas con Livial (vea la sección 4.4 y 4.8)
− Se reportó amenorrea en el 8% de las mujeres que estaban usando Livial 2,5 mg después de 12 meses de tratamiento. En el 32,6% de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento se reportaron sangrados importantes y en el 11,6% de las mujeres después de 11-12 meses de uso.
• Prevención de la osteoporosis
− La deficiencia de estrógeno en la menopausia está asociada con un recambio óseo aumentado y una disminución de la masa ósea. Parece que la protección es efectiva por tanto tiempo como el tratamiento continúe. Después de la suspensión del HRT, se pierde masa muscular con una frecuencia similar a aquella de las mujeres sin tratar.
− En el estudio LIFT, Livial redujo el número de mujeres (edad promedio 68 años) con nuevas fracturas vertebrales comparado con el placebo durante los 3 años de tratamiento (ITT: relación de frecuencia Livial versus placebo 0,57;
95% CI [0,42, 0,78]).
− Después de 2 años de tratamiento con Livial (2,5 mg), el aumento en la densidad mineral del hueso lumbar (BMD) fue 2,6±3,8%. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron BMD en la zona lumbar durante el tratamiento fue 76%. Un segundo estudio confirmó estos resultados.
− Livial 2,5 mg) tuvo también algún efecto en el BMD de la cadera. En un estudio, el aumento después de 2 años fue 0,7 ± 3,9% en el cuello del fémur y 1,7 ± 3,0% de región lumbar total. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o
ganaron BMD en la región lumbar durante el tratamiento fue 72,5%. Un segundo estudio demostró que el aumento después de 2 años fue 1,3 ± 5,1% en el cuello del fémur y 2,9 ± 3,4% en la región lumbar total. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron BMD en la región lumbar durante el tratamiento fue 84,7%.
• Efectos sobre las mamas
En estudios clínicos la densidad mamográfica no aumenta en las mujeres tratadas con Livial comparado con el placebo.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral, la tibolona se absorbe rápidamente y abundantemente. Debido al metabolismo rápido, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Los niveles plasmáticos del Δ4-isómero de la tibolona son también muy bajos. Por tanto, no se pudo determinar algún parámetro farmacocinético. Los niveles plasmáticos pico de los metabolitos 3α-OH y 3β-OH son mayores pero no ocurre acumulación.
Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos Livial (2,5 mg)
La excreción de la tibolona ocurre principalmente en la forma de metabolito conjugado (la mayoría sulfatados). Parte del compuesto administrado es excretado en la orina, pero la mayoría es eliminada a través de las heces.
El consumo de alimento no tiene ningún efecto significativo sobre el grado de absorción.
Se encontró que los parámetros farmacocinéticos de la tibolona y de sus metabolitos son independientes de la función renal.
5.3. Datos preclínicos de seguridad
En estudios en animales experimentales, la tibolona tuvo actividades anti-fertilidad y embriotóxicas debido a sus propiedades hormonales. La tibolona no fue teratogénica en ratones y ratas. Demostró un potencial teratogénico en el conejo con dosis casi abortivas (vea la sección 4.6). La tibolona no es genotóxica bajo condiciones in vivo. A pesar de que se observó un efecto carcinogénico en ciertas cepas de rats (tumores hepáticos) y de ratón (tumores de la vejiga), su relevancia clínica es poco clara.
6. CARACTERISTICAS FARMACÉUTICAS 6.1. Lista de excipientes
Livial 2,5 mg comprimidos contiene almidón de papa, estearato de magnesio, ascorbil palmitato y lactosa.
6.2. Vida de anaquel
24 meses.
6.3. Precauciones especiales para el almacenamiento
Almacene en el empaque original y en la caja externa a temperatura menor a 30 ºC.
6.4. Naturaleza y contenido del contenedor
Livial 2,5 mg comprimidos es empacado en blisters de cloruro de polivinilo transparente y hoja de aluminio de colores que contiene una cubierta sellada térmicamente del lado en contacto con los comprimidos.
7. PRESENTACIONES
Livial 2,5mg Comprimidos. E.F. 27.635/11
RIF. J-30623432-2
