Farmacología en epilepsia. ¿Hacia dónde vamos?
J.L. Herranz
PHARMACOLOGY IN EPILEPSY. WHERE ARE WE HEADING FOR?
Summary. Aims. The aim of this study was to conduct a critical evaluation of the contribution made by the latest antiepileptic drugs (AED) and to describe the pharmacological therapeutic strategies, which do not contemplate the use of traditional AED, employed to treat pharmacoresistant patients. Development. After comparing the mechanisms of action, as well as the pharma
cokinetic and pharmacodynamic characteristics of the classical and new AED, and examining the advantages and disadvantages of each of them, it still turns out to be impossible to achieve a total control of seizures in 20-25% of cases. This is due to the polymorphisms of the enzymes and of their inducers, to the over-expression of the carrier proteins (PGP, MRP) and to polymor
phisms undergone by the receptors. Conclusions. Although there is a need for new AED to be synthesized which can be used to attempt to reduce the rate of pharmacoresistant patients, other strategies must also be developed in the field of pharmacogenom
ics, and more specifically with regard to AED that are not carried by PGP or MRP. Another important area is that of substances that antagonize these carriers and, thus, allow AED to reach the site where they are to act. [REV NEUROL 2004; 38: 167-72]
Key words. Classical antiepileptic agents. MRP. New antiepileptic agents. P-glycoprotein. Pharmacogenomics. Pharmaco
resistant.
INTRODUCCIÓN
El primer fármaco antiepiléptico (FAE), el fenobarbital (PB), se comercializó en 1912 y, a partir de entonces, se introdujeron pau
latinamente: fenitoína (PHT), primidona (PRM), etosuximida (ESM), carbamacepina (CBZ), valproato (VPA), clonacepam (CZP) y clobazam (CLB), fármacos que constituyen el grupo de antiepi
lépticos (AE) clásicos, todos comercializados antes del año 1970.
Gracias a ellos, pudo lograrse el control total de las crisis epilépticas en el 70% de las personas con epilepsia. Sin embargo, en el 30%
restante de los pacientes no era posible alcanzar dicho objetivo, lo que impulsó a que, a partir del año 1990, se diseñaran y comercia
lizaran nuevos FAE, con la intención de aumentar la eficacia, redu
cir los efectos adversos y mejorar las características farmacociné
ticas y farmacodinámicas de los FAE clásicos. A partir de 1990, se han comercializado: vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG), felba
mato (FBM), gabapentina (GBP), topiramato (TPM), tiagabina (TGB), oxcarbacepina (OXC) y levetiracetam (LEV), cuyas carac
terísticas y propiedades resulta oportuno comparar con las de los FAE clásicos, para valorar qué han aportado en realidad.
ANTIEPILÉPTICOS CLÁSICOS FRENTE
A ANTIEPILÉPTICOS NUEVOS: COMPARACIÓN En relación con el mecanismo de acción [1] (Tabla I), el papel fundamental o exclusivo de los FAE clásicos reside en la inhibición del canal de Na + dependiente de voltaje. El PB también es capaz de aumentar el tono gabérgico por su agonismo con los receptores GABAA y, con dosis elevadas, de inhibir los canales L y N de Ca++, e incluso de mostrar un efecto antagónico con los receptores glu
tamérgicos tipo AMPA y kainato. PHT y CBZ tienen un mecanis
mo de acción más selectivo, e inhiben exclusivamente el canal de Na+. El VPA fue una novedad en muchos sentidos, entre ellos en
Recibido: 02.10.03. Aceptado: 03.10.03.
Sección de Neuropediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Universidad de Cantabria. Santander, Cantabria, España.
Correspondencia: Dr. J.L. Herranz. Sección de Neuropediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Avda. Val
decilla, s/n. E-39008 Santander. E-mail:pedhfj@humv.es
� 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
su amplio mecanismo de acción, puesto que inhibe los canales de Na+ y de Ca++ dependientes de voltaje y potencia el tono gabérgico mediante el aumento de la síntesis de GABA; múltiple mecanismo de acción que sustenta su amplio espectro terapéutico.
Dos de los nuevos FAE, VGB y TGB, son fármacos gabérgi
cos puros, puesto que aumentan la cantidad de GABA en la sinap
sis, e inhiben al enzima catabolizador del GABA, la GABA
transaminasa, en el caso de la VGB, o reducen y bloquean la recaptación de GABA en las sinapsis, en el caso de la TGB.
La LTG inhibe el canal de Na+ dependiente de voltaje, pero también reduce la liberación de glutamato e inhibe los canales L y N de Ca++, lo que justifica su eficacia en crisis focales y en crisis gene
ralizadas. El FBM y el TPM, además de inhibir a los canales de Na + y de Ca++ dependientes de voltaje, son fármacos gabérgicos y gluta
mérgicos, aunque a distinto nivel, puesto que el FBM es antagonista de los receptores glutamérgicos NMDA y el TPM de los receptores no NMDA, concretamente de los receptores AMPA y kainato.
La GBP inhibe el canal de Na+, aunque actúa también en los canales de Ca++ de tipo L y N y sobre las corrientes catiónicas Ih activadas por hiperpolarización. La OXC dispone del mismo me
canismo de acción que la CBZ, en el canal de Na+, aunque se la relaciona también con los canales de K+ para justificar su eficacia en algunos pacientes en los que fracasa la CBZ. Por último, el LEV parece inhibir los canales de Ca++ tipo L y bloquear los efectos inhibidores de algunos antagonistas de Cl- asociados a receptores GABA y glicina, así como inhibir la repolarización tardía de la membrana neuronal dependiente de K+.
Desde el punto de vista farmacocinético [1], la intención de los nuevos FAE es acercarse lo más posible al fármaco ideal, y los que más se aproximan –por este orden– son LEV, VGB y GBP, aunque, en general, las características farmacocinéticas de los nuevos FAE son más favorables que las de los FAE clásicos. Mientras que la cinética no es lineal en varios de éstos –dosis dependiente creciente por saturación del enzima metabolizador hepático en la PHT, dosis dependiente decreciente por autoinducción de la eliminación a largo plazo de la CBZ, dosis dependiente decreciente por saturación de su ligazón a las proteínas plasmáticas del VPA–, todos los nuevos FAE tienen una cinética lineal, a excepción de la GBP, con cinética dosis dependiente decreciente por saturación de los enzimas trans
portadores del fármaco en el intestino, y disminuye su absorción a medida que aumenta la dosis del fármaco.
Las interacciones farmacocinéticas, en Tabla I. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos.
general, son mucho menos frecuentes e in
tensas que en los FAE clásicos [2], e incluso Inhibición del Facilitación Inhibición del Antagonismo canal de Na+ gabérgica canal de Ca++ glutamérgico
varios de los nuevos FAE –VGB, GBP y LEV– carecen, en la práctica, de interaccio
nes con repercusión clínica. Con respecto a los anticonceptivos orales, reducen su efi
cacia FBM, TPM y OXC, pero no los otros, mientras que todos los FAE clásicos –ex
cepto VPA y las benzodiacepinas– interac
cionan con los anticonceptivos orales.
El espectro terapéutico [1,3] se justifi
ca por los mecanismos de acción. Por eso, aunque todos los FAE nuevos son efica
ces en crisis focales y generalizadas toni
coclónicas, hay diferencias sensibles en
tre ellos cuando se trata de pacientes con otros tipos de crisis: VGB y TPM son efi
caces también en los espasmos infantiles del síndrome de West; LTG, FBM y TPM en las ausencias epilépticas; LTG, FBM,
Inhibición del canal de K+. PB: fenobarbital; PHT fenitoína; CBZ: carbamacepina; VPA: valproato; VGB:
TPM y probablemente LEV, en crisis mio- a vigabatrina; LTG: lamotrigina; GBP: gabapentina; TPM: topiramato; TGB: tiagabina; OXC: oxcarbacepina; LEV:
clónicas, crisis acinéticas y crisis tónicas, levetiracetam.
es decir, en pacientes con síndrome de Len-
Efecto demostrado Efecto probable Sin efecto
PB En dosis altas AMPAKainato
PHT En dosis altas
CBZ
VPA Tipo T
VGB
LTG Tipo L
GBP Tipo L
TPM Tipo L AMPAKainato
TGB OXCa
LEVa Tipo L
nox-Gastaut.
El ajuste de la dosis [3], es decir, el es
calonamiento de la dosis desde la primera
toma hasta alcanzar la dosis total prevista –la mal llamada ‘titula
ción’–, es muy variable de unos a otros AE, en función de su tole
rabilidad neurológica y, en el caso de la LTG, de su capacidad para inducir exantemas. En todos los FAE clásicos se puede alcanzar la dosis total a lo largo de 2 semanas de incrementos progresivos, y la misma pauta puede seguirse con VGB, GBP, FBM, OXC y LEV.
Sin embargo, con LTG, TPM y TGB, ese ajuste de la dosis debe prolongarse durante de 8 o 10 semanas.
Tras considerar todos estos aspectos comparativos, es opor
tuno destacar las ventajas y los inconvenientes de cada uno de los FAE, tanto clásicos como nuevos [3,4], y excluir el FBM, no comercializada en la actualidad por su toxicidad.
FENOBARBITAL (PB)
– Ventajas: una toma diaria; muy barato; forma parenteral, que permite iniciar el tratamiento por vía intravenosa y alcanzar niveles séricos terapéuticos con rapidez.
– Inconvenientes: cinética desfavorable; es inductor e inducido por otros, con frecuentes interacciones farmacocinéticas. Efec
tos adversos con mucha frecuencia, de tipo excitador con niveles séricos < 20 mg/L, o de tipo depresor con niveles > 30 mg/L. Puede afectar las funciones cognitivas en niños trata
dos crónicamente con PB.
FENITOÍNA (PHT)
– Ventajas: eficaz en crisis focales y secundariamente genera
lizadas con dos tomas diarias; puede instaurarse de manera rápida con la forma parenteral.
– Inconvenientes: es el FAE con cinética más desfavorable, dosis dependiente creciente, y puede pasar de concentracio
nes plasmáticas terapéuticas o subterapéuticas a concentra
ciones tóxicas por aumentos muy leves de la dosis de fárma
co, lo que obliga a utilizar nomogramas para su adecuada dosificación. Es muy inductor y muy inducido por numerosos fármacos. Frecuentes efectos adversos, tanto sobre las fun
ciones cognitivas, como de tipo cosmético –hipertricosis, hiperplasia gingival–. Con niveles tóxicos pueden inducir una encefalopatía, con afectación de la conciencia y convul
siones, que pueden confundirse con ineficacia del fármaco y motivar el aumento de la dosis de PHT, lo que empeora más todavía el curso clínico.
PRIMIDONA (PRM)
– Ventajas: características análogas al PB, pero con mejor tolera
bilidad, al parecer porque la propia PRM contrarresta de algún modo los efectos negativos del PB, principal metabolito del fár
maco. Es eficaz en crisis focales y tonicoclónicas generalizadas, pero también en algunas crisis mioclónicas. Dos tomas diarias.
– Inconvenientes: cinética desfavorable, por ser inductor e indu
cido por otros fármacos, lo que condiciona interacciones. Efec
tos adversos similares, pero menos frecuentes que los del PB.
CARBAMACEPINA (CBZ)
– Ventajas:muy eficaz en crisis focales, con la administración generalmente de dos tomas diarias.
– Inconvenientes: tres tomas diarias en algunos pacientes, en los que dos tomas inducen efectos adversos fluctuantes, coinciden
tes con las concentraciones máximas de CBZ –mareo, diplopía–.
Cinética desfavorable, con autoinducción de su eliminación en tratamiento crónico, por lo que debe esperarse un mes para al
canzar el nivel plasmático estable y poder analizarlo con fiabili
dad. Interacciones muy frecuentes. Metabolito tóxico –epóxido- CBZ– cuya proporción puede aumentar al asociarlo con algu
nos FAE, aunque no se incremente el nivel sérico de CBZ.
Exantema hasta en 20% de pacientes durante las primeras se
manas de tratamiento. Leucopenia ocasional en tratamiento cró
nico. Empeoramiento en algunos niños con epilepsias rolándi
cas, con riesgo de inducir estado eléctrico durante el sueño.
VALPROATO (VPA)
– Ventajas: único FAE clásico de amplio espectro, eficaz po
tencialmente en todos los tipos de crisis, focales y generaliza
das, en espasmos infantiles del síndrome de West, en crisis mioclónicas y en el síndrome de Lennox-Gastaut. Dos tomas diarias. Formas pediátrica y parenteral.
– Inconvenientes: cinética no lineal, dosis dependiente decre
ciente, por reducirse la ligazón a las proteínas plasmáticas.
Frecuentes interacciones. Efectos adversos iniciales transito
rios –náuseas, vómitos, dolor abdominal– y efectos a largo plazo –aumento de peso, trastornos menstruales, alteraciones del cabello, temblor, fluctuaciones de las transaminasas hepá
ticas, hiperamonemia y somnolencia con dosis elevadas.
BENZODIACEPINAS (clobazam CLB, clonacepam CZP) – Ventajas:amplio espectro terapéutico, potencialmente efica
ces en todos los tipos de crisis. Dos tomas diarias. Cinética favorable, escasas interacciones. Forma parenteral del CZP.
– Inconvenientes: eficacia discreta; se deben asociar siempre a los AE ‘mayores’. Desarrollo de tolerancia a los 3-4 meses de su administración, que no mejora o incluso empeora con el aumento de la dosis. Frecuentes efectos adversos: sueño, hi
potonía muscular, cansancio, broncorrea, alteraciones de la conducta, afectación de las funciones cognitivas –especial
mente la atención y la memoria–. Potenciación de los efectos depresores de PB, PRM y VPA.
VIGABATRINA (VGB)
– Ventajas: cinética muy favorable. Eficaz en pacientes con crisis focales y en niños con espasmos del síndrome de West, especialmente en los condicionados por esclerosis tuberosa.
Cómodo en politerapia, porque sólo induce ligeramente a la PHT, cuyo nivel plasmático reduce en un 25%. Dos tomas diarias. Forma pediátrica.
– Inconvenientes: aumento de peso y del apetito, especialmente asociado a VPA; reacciones psicóticas, aunque mucho menos frecuentes de lo que se consideró al principio. Un efecto adverso grave es la reducción periférica del campo visual, que se produce en 15,4% de niños y en 22,6% de adultos que toman VGB, y se detecta todavía en 5,9% de niños y en 16,2% de adultos que tomaron previamente el fármaco, lo que indica una reversibili
dad del efecto tóxico, al menos en muchos casos. Por esta pro
blemática, la VGB se debe administrar exclusivamente en niños con síndrome de West sintomático y en pacientes con crisis focales rebeldes a los otros fármacos, y realizar periódicamente campimetrías, cuando tienen edad y capacidad para colaborar.
LAMOTRIGINA (LTG)
– Ventajas: amplio espectro, eficaz en crisis focales y generaliza
das, tanto las convulsivas como las no convulsivas (ausencias), aunque con posibilidad de empeoramiento de algunos pacien
tes con epilepsias mioclónicas. Una o dos tomas al día. No
induce a otros FAE ni a los anticonceptivos orales. Eficaz en otras patologías: dolor neuropático, migraña, estados bipolares.
– Inconvenientes: debe instaurarse muy lentamente, a lo largo de 8-10 semanas, para obviar fenómenos de hipersensibilidad cutánea que, en algunos casos, pueden ser muy graves, y se han identificado como factores predisponentes: tratamiento simultáneo con VPA, inicio con dosis altas de LTG y de manera brusca. La LTG se modifica por fármacos inductores enzimáticos, lo que modula sensiblemente su dosificación en politerapia y justifica la existencia de diversas formas de pre
sentación del fármaco.
GABAPENTINA (GBP)
– Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales. Cinética muy favorable, sin interacciones farmacocinéticas, muy cómoda cuando se asocia con otros fármacos, útil en ancianos, que suelen tomar otros fármacos simultáneamente. Eficaz en otras patologías: dolor neuropático, estados bipolares, migraña, etc.
– Inconvenientes: cinética dosis dependiente decreciente, lo que previene de posibles intoxicaciones por sobredosis, pero obli
ga a incrementar considerablemente la dosis diaria de GBP, hasta 2.400 mg diarios en niños y 3.600 mg o más en adultos.
Tres tomas diarias. Empeoramiento de las mioclonías.
TOPIRAMATO (TPM)
– Ventajas: cinética aceptable, con interacciones que tienen poca repercusión clínica; amplio espectro terapéutico; dos dosis diarias. Eficaz en otras patologías: dolor neuropático, migraña, estados bipolares, etc.
– Inconvenientes: introducción lenta, a lo largo de 8 semanas, pare evitar la repercusión sobre las funciones cognitivas. Du
rante los 6 primeros meses de tratamiento, el TPM puede reducir el apetito y el peso corporal. A medio plazo, pareste
sias en manos y pies, especialmente en monoterapia, que pueden mitigarse u obviarse con la ingestión de muchos líqui
dos. Con dosis excesivas de TPM o en algunos pacientes con especial sensibilidad al fármaco, afectación de las funciones cognitivas, especialmente de la habilidad verbal. A largo pla
zo, riesgo de litiasis renal, efecto adverso excepcional, casi exclusivo de personas con litiasis renal previa.
TIAGABINA (TGB)
– Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales, aprobado exclusivamente para su utilización en politerapia, con buena tolerabilidad a corto y a largo plazo.
– Inconvenientes: para mejorar la tolerabilidad inicial sobre SNC debe introducirse lentamente, durante 8 semanas. Tres tomas diarias. Riesgo de inducir estado no convulsivos. No hay forma pediátrica.
OXCARBACEPINA (OXC)
– Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales. Induce exan
temas con mucho menos frecuencia que CBZ, a la que incluso puede sustituir en muchos casos cuando produce esos sínto
mas de hipersensibilidad. Por esto y por su cinética más favo
rable, puede introducirse con más rapidez que la CBZ, y se maneja mejor en politerapia, al tener menor capacidad para
interaccionar con otros fármacos. No produce leucopenia. Dos tomas diarias. Forma pediátrica.
– Inconvenientes: ocasionalmente produce hiponatremia, que es excepcional en niños, lo que hace recomendable el control del sodio plasmático en algunos pacientes, especialmente en los ancianos. Exantema en 5-10% de casos. Aunque tiene menos interacciones que la CBZ, reduce también la eficacia de los anticonceptivos orales.
LEVETIRACETAM (LEV)
– Ventajas: es el FAE con la cinética más próxima a la ideal. No induce ni se induce por otros fármacos, tampoco por los anti
conceptivos orales, lo que permite su cómoda utilización en politerapia. Buena tolerabilidad. Indicada, de momento, en pa
cientes mayores de 16 años con crisis focales de cualquier tipo.
Parece eficaz en crisis mioclónicas y en otros tipos de crisis.
Dos tomas diarias. Efectos estimulantes en algunos casos.
– Inconvenientes:puede ocasionar somnolencia inicial, por lo que debe ajustarse la dosis a lo largo de 2-3 semanas hasta alcanzar la dosis total. No hay forma pediátrica.
Con la valoración de todos estos datos referidos previamente, se puede resumir que lo que han aportado los nuevos FAE [5]
es lo siguiente:
1. Mejor conocimiento de la fisiopatología intrínseca de las crisis epilépticas y de los mecanismos y lugares de acción de los FAE.
2. Cinética bastante más favorable que la de los FAE clásicos.
3. Eficacia en algunos pacientes rebeldes a los FAE clásicos.
4. Mejor control clínico de algunos síndromes epilépticos concre
tos: síndrome de West (VGB, TPM), epilepsias mioclónicas (TPM, LEV), síndrome de Dravet (TPM), síndrome de Lennox- Gastaut (LTG, TPM, LEV) y epilepsias fotosensibles (LEV).
5. Mejor tolerabilidad, en general, que la de FAE clásicos.
Sin embargo, se necesitan realizar algunas matizaciones im
portantes:
1. Los nuevos FAE, al igual que los clásicos, son anticonvulsio
nantes, no son FAE propiamente dichos.
2. Hay poca experiencia con los nuevos FAE en monoterapia y muy pocos estudios que comparen en doble ciego los nuevos FAE en monoterapia en pacientes no tratados previamente, con los FAE clásicos con eficacia ya conocida [6,7]. Informa
ción que todavía escasea más en niños.
3. Se menosprecian y, por ello, no se utilizan, los niveles plasmá
ticos de los nuevos FAE, lo que conlleva inseguridad para su manejo, al no disponer de ese dato que facilita el ajuste inicial de la dosis idónea del fármaco [8]. De hecho, los nuevos FAE se dosifican con la ya superada metodología empírica de los FAE clásicos. Se aplican las dosis iniciales recomendadas, pero son las recidivas de las crisis las que suelen motivar el incre
mento de la dosis (¿hasta cuándo?) y los efectos adversos lo que condiciona la reducción de la dosis. En esta situación, ¿en qué momento debe considerarse ineficaz o intolerable un FAE?
4. Todo esto produce en el clínico inseguridad y desconfianza, razones suficientes para que no se atreva o no se decida a utilizar los nuevos FAE con la soltura de los clásicos.
Con los nuevos FAE es indudable que se rescatan algunos pacien
tes que habían sido rebeldes a los FAE clásicos, pero el control
total de las crisis sólo se logra en 5-10% de los pacientes que habían sido farmacorresistentes. En consecuencia, se ha reducido el porcentaje de pacientes no controlados desde el 25-30% al 15
20%. Éxito tan evidente como insatisfactorio, motivo por el cual continúa la búsqueda de FAE más eficaces y con mejores carac
terísticas. Actualmente, se encuentran en fases preclínicas y clí
nicas de desarrollo: AWD 131-138, ganaxolone, losigamone, pregabaline, remacemide, rufinamide, retigabine, soretolide, UCB 34714, talampanel, 534U87, y bastantes sustancias más [9].
Ante esta perspectiva se plantean las siguientes preguntas:
¿cuántos más FAE todavía?, ¿realmente es este el único camino para lograr el control de todos los pacientes con epilepsia?
Es evidente que no, ya que se obvian o menosprecian los nume
rosos factores que contribuyen a la farmacorresistencia de las epilep
sias [10-12]. Por ejemplo, que un FAE concreto tenga diferente efi
cacia y tolerabilidad en personas con análogas características e idén
tico cuadro clínico, sólo podemos comprenderlo si tenemos en cuenta:
– Los diferentes polimorfismos de los enzimas metabolizado
res de los FAE (preferentemente del citocromo P450) y de sus inductores.
– La sobreexpresión de las sustancias transportadoras de fár
macos –como la glucoproteína P (PGP) y las proteínas asocia
das a la resistencia a múltiples fármacos (MRP)– [13].
– Los polimorfismos en los receptores.
Verdaderamente, es una problemática muy compleja, que ha mo
tivado el desarrollo de la farmacogenómica, ciencia que estudia la variabilidad hereditaria que sustenta las diferencias en la respuesta individual a los fármacos. La farmacogenómica puede ayudar mucho en el tratamiento de las epilepsias, mediante la identificación de haplotipos o de polimorfismos asociados con los genes puntuales, e inclusión, concretamente, de los de transportadores de fármacos, los de enzimas metabolizadoras y los de canales iónicos [14,15].
La PGP es un grupo de proteínas intrínsecas de la membrana, codificado por una pequeña familia de genes. Las isoformas de PGP involucradas en la resistencia a fármacos se codifican por el gen MDR1 en humanos y por los genes mdr1a o mdr1b en roedores.
Descubierta primero como transportador de membrana en tejidos cancerosos, como responsable de la resistencia a la quimioterapia [16], después se objetivó en tejidos normales con función excreto
ra, como hígado, riñón, intestino, y en la barrera hematoencefálica (BHE). La PGP ejerce una función fisiológica en tejidos normales, relacionada con la excreción y protección de dichos tejidos a las toxinas y xenobióticos. La PGP se ubica en la membrana apical de las células endoteliales de los capilares en la BHE [17].
La familia MRP, cuyo primer miembro –MRP1– se descubrió en células cancerosas en 1992, consta actualmente de siete miem
bros [18], que transportan a los aniones orgánicos, aunque tam
bién a medicamentos orgánicos neutros, por lo que tienen funcio
nes comunes con la PGP. Se localizan también en diversos tejidos normales, con inclusión de la BHE. MRP2 se ubica en la mem
brana celular apical, que en muchas membranas es la posición más apropiada para ejercer su papel protector, mientras que MRP1, MRP3 y MRP5 se localizan basolateralmente. El descubrimiento de las MRP en la BHE es muy reciente, en el año 2000 [19].
A diferencia de las células endoteliales de otros tejidos, las de los capilares cerebrales se unen estrechamente, sin poros ni vesí
culas picnocíticas, y terminan a su alrededor los astrocitos peri
capilares y contribuyen a la función de barrera [20]. La BHE es impermeable a sustancias muy ionizadas e hidrofílicas, pero sus
tancias muy solubles en lípidos –la mayor parte de FAE– pene-
Tabla II.Sobreexpresión de transportadores de fármacos múltiples en el tejido epileptogénico humano.
Proteínas Barrera Glía Neuronas Autores
transportadoras hematoencefálica
Glucoproteína P Sí Sí ? Tishler et al, 1995
(PGP/MDR1) Sisodiya et al, 1999,
2001, 2002
MRP1 ? Sí Sí Sisodiya et al, 2001, 2002
MRP2 Sí ? ? Dombrowski et al, 2001
Tabla III. Transporte activo de los fármacos antiepilépticos a través de la barrera hematoencefálica por medio de proteínas transportadoras.
PGP MRP Otros Autores
PB Sí No ? Potschka et al (NP)
diya et al [24] han objetivado sobreexpre
sión de PGP, de MDR1 y de MRP1 en tres causas habituales de epilepsias farmacorre
sistentes: tumores neuroepiteliales disem
brioplásicos, displasia cortical focal, y en esclerosis de hipocampo.
Entre los FAE (Tabla III), son sustratos de PGP [25] y los transporta esta glucopro
teína: GBP, TPM, PHT, CBZ, PB y LTG;
y son sustratos de MRP: VPA, PHT y CBZ.
A consecuencia de ello, todos estos FAE no alcanzan los lugares en donde tienen que actuar cuando existe una sobreexpre
sión de transportadores que lo impide. Por lo tanto, se necesita desarrollar:
1. Nuevos FAE que no sean sustratos de estos transportadores.
2. Sustancias que, como las que se aplican
PHT Sí Sí ? Potschka y Löscher, 2001
en el cáncer, sean antagónicas de la PGP
CBZ Sí Sí ? Potschka et al, 2001 y contrarresten su efecto, y faciliten así
la llegada del FAE al lugar de acción.
VPA ? Sí Sí Shen et al (NP)
LTG Sí ? ? Potschka et al (NP) Un primer paso en este sentido se ensaya,
con éxito, con el producto OC144-093 en
GBP ? ? Sí Luer et al (NP)
epilepsia, con antagonismo demostrado
TPM Sí ? ? Kwan et al, 2000 sobre la PGP [26].
Por otra parte, estudios recientes indi-
NP: no publicado; PB: fenobarbital; PHT fenitoína; CBZ: carbamacepina; VPA: valproato; LTG: lamotrigina;
GBP: gabapentina; TPM: topiramato. can que las mutaciones en los canales ióni
tran rápidamente por simple difusión. Mediante un mecanismo defensivo activo de la BHE, transportadores multifármacos como PGP y MRP, que dependen del ATP y que, como se ha indicado, se localizan en la membrana luminal de las células endoteliales capilares de la BHE, actúan como bombas que transfieren de nuevo los fármacos a la sangre después de que dichos fármacos hubieran pasado desde la sangre a las células endoteliales, y limi
tarán de esta manera la penetración de muchas sustancias lipofí
licas en el parénquima cerebral [21]. Es decir, que se puede admi
nistrar el FAE adecuado y con dosis apropiadas, pero dicho FAE no llega a los lugares en donde debe actuar.
En efecto, del mismo modo que se ha podido reproducir en estudios experimentales [19,22], en pacientes epilépticos con far
macorresistencia se ha objetivado sobreexpresión de PGP y de MRP, posiblemente primaria, o motivada por las crisis incontrola
das o por los propios FAE (Tabla II). Mediante procedimientos inmunohistoquímicos, se ha demostrado una sobreexpresión de genes que codifican PGP, MRP2 o ABCC2 en células endoteliales procedentes de lobectomías temporales [23]. Por otra parte, Siso
cos son las responsables de algunos síndro
mes epilépticos. Y que la naturaleza de di
chas mutaciones también contribuye en la eficacia o en la resistencia de los FAE en esos síndromes concretos. El desarrollo de FAE que reviertan esas mutaciones y normalicen la dinámica del canal, puede ser la clave para el tratamiento de síndromes epilépticos actualmen
te incontrolados, como el síndrome de Dravet y la epilepsia mio
clónico astática, ambos condicionados por complejas mutaciones en los canales de sodio dependientes de voltaje [27]. En estos sín
dromes epilépticos se necesita, por tanto, una terapia génica.
Como conclusión, se puede afirmar que resulta oportuno de
sarrollar nuevos FAE que reduzcan la tasa de pacientes sin control total de las crisis, especialmente si dichos FAE disponen de múl
tiples mecanismos de acción, amplio espectro terapéutico, ciné
tica favorable y buena tolerabilidad. Pero esa es solamente una vía de investigación, puesto que deben analizarse mucho más exhaustivamente los factores que contribuyen a la farmacorresis
tencia [28] –genéticos, relacionados con la enfermedad, relacio
nados con los fármacos, relacionados con el ambiente– y desarro
llar otras estrategias terapéuticas, en las que la farmacogenómica parece desempeñar un papel fundamental [14,29-31].
BIBLIOGRAFÍA
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FARMACOLOGÍA EN EPILEPSIA. ¿HACIA DÓNDE VAMOS?
Resumen. Objetivo. Valorar críticamente lo que han aportado los nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) y describir las estrategias tera
péuticas farmacológicas en los pacientes farmacorresistentes, ajenas a los FAE tradicionales. Desarrollo. Tras comparar los mecanismos de acción, las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los FAE clásicos y nuevos, y referir las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos, resulta que todavía es imposible conseguir el control total de las crisis en 20-25% de casos, debido a los polimorfismos de los enzimas y de sus inductores, a sobreexpresión de proteínas trans
portadoras (PGP, MRP) y a polimorfismos de los receptores. Conclu
siones. Aunque deben sintetizarse nuevos FAE, con los que se intente reducir la tasa de pacientes farmacorresistentes, deben desarrollarse otras estrategias en torno a la farmacogenómica, concretamente la de FAE que no se transporten por PGP o MRP, o la de sustancias que antagonicen a estos transportadores y, con ello, permitan que los FAE lleguen a sus lugares de acción. [REV NEUROL 2004; 38: 167-72]
Palabras clave. Antiepilépticos clásicos. Epilepsia farmacorresistente.
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FARMACOLOGIA NA EPILEPSIA: PARA ONDE VAMOS?
Resumo. Objectivo. Avaliar criticamente o contributo dos novos fár
macos antiepilépticos (FAE) e descrever as estratégias terapêuticas farmacológicas nos doentes fármaco-resistentes diferentes dos FAE tradicionais. Desenvolvimento. Após comparar os mecanismos de acção, as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos FAE clássicos e novos, e referir as vantagens e inconvenientes de cada um deles, é contudo impossível conseguir o controlo total das crises em 20-25% dos casos, devido aos polimorfismos das enzimas e dos seus indutores, à hiperexpressão das proteínas transportadoras (PGP, MRP) e a polimorfismos dos receptores. Conclusões. Embora devam sintetizar-se novos FAE, com os quais se procure reduzir a taxa de doentes fármaco-resistentes, devem desenvolver-se outras estratégias em redor da fármaco-genómica, concretamente a de FAE que não se transportem por PGP ou MRP, ou a de substâncias que antagonizem estes transportadores e, com isso, que permitam que os AE cheguem a locais de acção. [REV NEUROL 2004; 38: 167-72]
Palavras chave. Antiepilépticos clássicos. Epilepsia fármaco-resistente.
Fármaco-genómica. Glicoproteína P. MRP. Novos antiepilépticos.
