TítuloMiotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos y utilidad de estudios genéticos para mejorar la seguridad de dichos fármacos

(1)UNIVERSIDADE DA CORUÑA DEPARTAMENTO DE MEDICINA. MIOTOXICIDAD POR ESTATINAS EN PACIENTES TRASPLANTADOS CARDIACOS Y UTILIDAD DE ESTUDIOS GENÉTICOS PARA MEJORAR LA SEGURIDAD DE DICHOS FÁRMACOS.

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(3) UNIVERSIDADE DA CORUÑA DEPARTAMENTO DE MEDICINA. “MIOTOXICIDAD POR ESTATINAS EN PACIENTES TRASPLANTADOS CARDIACOS Y UTILIDAD DE ESTUDIOS GENÉTICOS PARA MEJORAR LA SEGURIDAD DE DICHOS FÁRMACOS”. MEMORIA PRESENTADA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR POR: Raquel Marzoa Rivas. BAJO LA DIRECCIÓN DE LOS DIRECTORES DE TESIS: Dra. María G. Crespo-Leiro Dr. Manuel Hermida-Prieto Dr. Javier Muñiz-García La Coruña, 2012. I.

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(5) MIOTOXICIDAD POR ESTATINAS EN PACIENTES TRASPLANTADOS CARDIACOS Y UTILIDAD DE ESTUDIOS GENÉTICOS PARA MEJORAR LA SEGURIDAD DE DICHOS FÁRMACOS. TESIS DOCTORAL RAQUEL MARZOA RIVAS La Coruña, 2012. II.

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(7) MEMORIA QUE PRESENTA LA LICENCIADA EN MEDICINA Y CIRUGIA RAQUEL MARZOA RIVAS PARA ASPIRAR AL TÍTULO DE DOCTOR. Firmado: Raquel Marzoa Rivas. Vº Bº LA DIRECTORA DE TESIS. Firmado: Dra. M.G. Crespo Leiro. Vº Bº EL DIRECTOR DE TESIS. Firmado: Dr. M. Hermida Prieto. Vº Bº EL DIRECTOR DE TESIS. Firmado: Dr. Javier Muñíz García. UNIVERSIDADE DA CORUÑA 2012 III.

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(9) DEDICATORIA. A mis padres,. IV.

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(11) AGRADECIMIENTOS. Me gustaría que estas líneas sirvieran para expresar mi más profundo y sincero agradecimiento a todas aquellas personas que con su ayuda han colaborado en la realización del presente trabajo.. A mis directores de tesis:. . Especial mención merece la Dra. Marisa Crespo Leiro, con la que me encuentro en deuda por ser una fuente inagotable de ánimo, por el seguimiento y la supervisión continúa de este trabajo, la confianza en mí depositada y todo el apoyo recibido a lo largo de estos años.. . También me gustaría agradecer la ayuda recibida del Dr. Javier Muñiz García por sus comentarios en todo el proceso de elaboración de la Tesis, la inestimable ayuda con los análisis estadísticos, sus sabios consejos y sus atinadas correcciones.. . Y por último, pero no por ello menos importante, un agradecimiento muy especial merece el Dr. Manuel Hermida Prieto, por darme la oportunidad de tener una visión más amplia del mundo de la investigación y la genética, por su disponibilidad y su estrecha colaboración en este trabajo.. V.

(12) A todos aquellos que colaboraron en la realización de la tesis:. . Debo destacar y agradecer la ayuda prestada por mis compañeros de trabajo, la Dra. María Jesús Paniagua y el Dr. Eduardo Barge, por su capacidad inagotable de trabajo, su profesionalidad y su gran inquietud.. . Debo agradecer de manera especial y sincera a Paula Blanca Canosa y Zulaica Grillé por su colaboración y ayuda en todo el proceso de recogida de datos. Sin su esfuerzo, constancia y dedicación el desarrollo de este proyecto no hubiese sido posible.. . También quiero agradecer sinceramente la ayuda prestada por Carmen Naya y Pilar Fariñas, enfermeras de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Trasplante Cardiaco, a quienes admiro por su capacidad de trabajo, su paciencia y delicadeza con la que realizan sus tareas.. . A todo el personal de Cirugía Cardiaca y Cardiología, porque sin su colaboración, la aventura del Trasplante Cardiaco no hubiese sido posible.. . A todos aquellos que se han cruzado en mi camino y, que sin imaginárselo, han aportado un granito de arena para que este proyecto pasase de ser un sueño a realidad.. VI.

(13)  Debo mostrar mi agradecimiento a todos aquellos pacientes trasplantados cardiacos que han hecho posible la realización de este proyecto.. A mi familia y amigos:. . A mis padres, Segundo y María, a quienes quiero y admiro por su capacidad de superación, su humildad, generosidad, cariño y su eterna paciencia. Por ser el pilar fundamental en mi vida, por todo su esfuerzo y sacrificio y por apoyarme siempre en mis decisiones, a ellos dedico esta Tesis.. . A mis hermanos, Beatriz y Esteban, por su apoyo incondicional en los momentos más difíciles, por sus ánimos y por confiar ciegamente en mí.. . A mis mejores amigos, Diego y Loly, quienes siempre me han animado y ayudado de forma desinteresada e incondicional.. . A Carlos, por su comprensión, cariño y paciencia.. A todos, de corazón, muchas gracias.. VII.

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(15) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. ÍNDICE DE CONTENIDOS ÍNDICE DE CONTENIDOS ….…………………………………………………………………………... 1. ÍNDICE DE ABREVIATURAS………………………………………………………………………..….. 4. RESUMEN …………………………………………………………………………………………………….. 8. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 11 A. COLESTEROL Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO LIPÍDICO…….. 13 A.1. Reseña histórica ………………………………………………………….. 13. A.2. Estructura química y metabolismo del colesterol ………... 17. A.2.1. Estructura química del colesterol ………………….. 17. A.2.2. Metabolismo del colesterol……………………………. 18. . Absorción del colesterol ……………………………… 19. . Biosíntesis del colesterol …………………………….. 20. . Regulación de la síntesis del colesterol ……….. 22. . Transporte y degradación del colesterol………. 24. A.3.Funciones del colesterol ………………………………………………. 27 A.4.Patologías relacionadas con el metabolismo lipídico ……. 29 A.4.1. Clasificación fenotípica …………………………………. 30 A.4.2.Clasificación etiopatogénica: Dislipemias primarias y secundarias ………………………………….. 31 B. FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA HMG-CoAR O ESTATINAS …………. 38 B.1. Descubrimiento y desarrollo de las estatinas ………………. 38 B.2. Tipos de estatinas ……………………………………………………….. 42 B.3. Farmacocinética y Farmacodinámica …………………………... 43. B.3.1. Farmacocinética de las estatinas ………………… 43 B.3.2. Farmacodinámica de las estatinas ………………. 45. B.4. Efecto hipolipemiante y pleiotrópicos de las estatinas…. 46 B.5. Aplicabilidad clínica de las estatinas en la población General……………………………………………………………………………… 1. 55.

(16) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. B.5.1. Prevención cardiovascular ………………………….. 56 B.5.2. Otras condiciones no –cardiovasculares………. 63. B.6. Efectos adversos de las estatinas …………………………………. 69. B.6.1. Toxicidad muscular …………………………………….. 70. B.6.1.1. Definición e incidencia.…………..................... 70. B.6.1.2. Mecanismos ……………..……..…………... 76 B.6.1.3. Factores predisponentes………….……. 79. No genéticos …………………………………... 79. Genéticos ………………………….…………... 87. B.6.1.4. Monitorización y manejo de toxicidad muscular ………………….…..... 93. B.6.2. Toxicidad hepática ……………………………………... 98. B.6.3. Neurotoxicidad ………………………………………….. 101 B.6.4. Toxicidad renal ……………………………….………….. 102. B.6.5. Diabetes Mellitus……….……………..……………..... 103 B.6.6. Neoplasias …………………………………………………. 105 B.6.7. Alopecia …………………………………………………….. 106 B.6.8. Disfunción eréctil ……………………………………….. 106. B.6.9. Reumatológicas………………………………………….. 107 B.6.10. Otros ……………………………………………………….. 107 C. ESTATINAS EN EL TRASPLANTE CARDIACO….……………………………….. 109 C.1. Trasplante cardiaco: situación actual ……………………………………. 109. C2. Tratamiento con estatinas en el paciente TC …………………………. 112. C.2.1. Evidencias de beneficio ……………………………………………….. 112. C.2.2. Toxicidad por estatinas en el paciente TC ……………………. 128. C.2.3. Protocolo de seguimiento. Guías clínicas y Recomendaciones ……………………………………………………... 131. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ……………….…………………………………………………………. 135 OBJETIVOS ………………………………….…………………………………………….…..…..…………... 139. Objetivo primario ……………………………………………………….……………….. 140. 2.

(17) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. Objetivos secundarios ………………………………………………….……………… 140 POBLACION DE ESTUDIO Y MÉTODOS…..…………………………………………………………… 141 Población del estudio y periodo de seguimiento..…………….............. 142. Protocolo de tratamiento con estatinas ……………………..……………….. 143. Definiciones del estudio …………………..………………………….………………. 147. Evaluación de miotoxicidad y recogida de datos …..…….………………. 148. Estudio genético (polimorfismos gen SLCO1B1)…………..……............ 149 Análisis estadístico ………………………………………………………….…………... 153. Aspectos éticos ………….………………………………………………………………... 154. Plan de trabajo ………………………….………………………………….…………….. 154. RESULTADOS ………………………………………………………………..………………………………… 156 Características de la población del estudio ……………………….…………. 157. Perfil lipídico y tratamiento con estatinas …………………………............ 160. Miotoxicidad por estatinas ………………………………………………............. 168. Factores no genéticos asociados a miotoxicidad ………………............ 175 Variantes del gen SLCO1B1 y riesgo de miotoxicidad …………………... 181. DISCUSIÓN …………………………………………………..………………………………..……………….. 184. CONCLUSIONES ……………………………………………..……………………………………………….. 196. LIMITACIONES DEL ESTUDIO ………………………………….……………………………………….. 200. ÍNDICE DE TABLAS ……………………………………….………………………………………………….. 203. ÍNDICE DE FIGURAS……………………………………………………………………….………........... 208 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS..…………………………….………………………………………….…212 213 ANEXOS …………………………………………………………………………………………………….................. 239. 3.

(18) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. ÍNDICE DE ABREVIATURAS. ABCG5-G8 (Adenosin Triphosphate Protein Binding Cassete G5-G8): proteínas cassette de unión a ATP G5-G8 ACAT (Acyl-CoA Cholesteryl Acyl Transferase): acilcolesterol aciltransferasa ACC: American College of Cardiology ACV: accidente cerebrovascular AHA: American Heart Association AIT: accidente isquémico transitorio AD: autosómica dominante Apo A: Apolipoproteina A AR: autosómico recesivo. ARNm: Ácido ribonucleico mensajero. CMH-II: Complejo mayor de histocompatibilidad clase II CML: células musculares lisas CMV: citomegalovirus CoA: coenzima A CPT II: carnitina palmitoil transferasa II CPK: creatína-fosfoquinasa CsA: ciclosporina A CYP3A4: citocromo P450 3A4 DMPP: dimetil pirofosfato EAP: enfermedad arterial periférica EAS (European Atherosclerosis Society): Sociedad Europea de Aterosclerosis ECA: ensayos clínicos aleatorizados EMEA (European Medicines Agency): Agencia Europea de Medicamentos eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial ESC (European Society of Cardiology): Sociedad Europea de Cardiología. EVI: enfermedad vascular del injerto 4.

(19) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. FDA: Food and Drug Administration FPP: farnesil pirofosfato FK: tacrolimus HDL (High Density Lipoprotein): lipoproteínas de alta densidad HMG-CoAR: β-hidroxi-β-metil-glutaril-CoA reductasa HTA: hipertensión arterial. HSP90: proteína de choque térmico de 90 KDa. IAM: infarto agudo de miocardio IC: insuficiencia cardiaca ICAM – 1: molécula de adhesión intracelular 1 IPP: isopentenil pirofosfato. ISR-1: sustrato receptor de la insulina 1 IVUS: ecografía coronaria intravascular kD: kilodalton. LCAT (Lecithin-Cholesterol Acyltransferase): lecitina-colesterol aciltransferasa LDL (low density lipoprotein): lipoproteina de baja densidad. LDLR: receptor de lipoproteinas de baja densidad. LES: lupus eritematoso sistémico LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1): antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos LPL: Lipoprotein lipasa LMN: límite máximo de la normalidad MLC-fosfatasa: fosfatasa de miosina de cadena ligera MMSE: Mini Mental State Examination NLA: National Lipid Association NHLBI: National Heart, Lung and Blood Institute NO: óxido nítrico NPC1-L1: Niemann Pick C1-Like1 OATP (organic anion transporting polypeptide): polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP 1B1: polipétido transportador del anión orgánico 1B1 5.

(20) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. PAR-1: Receptor activado por proteasas tipo 1 PCR: proteína C reactiva PCRs: reacción en cadena de la polimerasa PTEC: proteína transportadora de ésteres de colesterol QM: quilomicrones. ROS: especies reactivas de oxígeno RR: riesgo relativo. SCA: síndrome coronario agudo SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter): transportador del soluto aniónico orgánico 1B1. SER (Sterol Regulatory Element): elemento regulador de esteroles SNP: polimorfismo de un solo nucleótido SREBP (sterol regulatory element binding protein Sterol): proteínas que fijan elementos reguladores de los esteroles TC: trasplante cardiaco TCI: tronco común izquierdo TSH: tirotropina u hormona estimulante de la tiroides TxA2: tromboxano A2. VLDL (Very Low Density Lipoprotein): lipoproteínas de muy baja densidad. VSG: velocidad de sedimentación globular. 6.

(21) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. 7.

(22) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. RESUMEN INTRODUCCIÓN: Ensayos clínicos randomizados sugieren que la toxicidad muscular por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos (TC) es baja y comparable a la observada en la población general. El tratamiento hipolipemiante intensivo, la polimedicación y la comorbilidad asociada convierte a los pacientes TC en un subgrupo con un riesgo potencial de miotoxicidad secundaria al uso de estatinas superior a la población general. Datos obtenidos de estudios observacionales sugieren que dicha toxicidad en la práctica clínica es mayor a la descrita.. OBJETIVOS: El objetivo primario del estudio fue determinar la incidencia de miotoxicidad asociada al uso de estatinas en una cohorte de 515 pacientes trasplantados cardiacos en la práctica clínica habitual. Se consideraron objetivos secundarios del estudio la evaluación de aquellos los factores genéticos y no genéticos asociados a un incremento de riesgo de toxicidad.. MÉTODOS: Estudio anidado en una cohorte histórica de 515 TC entre Abril-1991 y Enero-2011. El grado de toxicidad muscular se definió como: a) Mialgias: dolor muscular sin elevación de CPK; b) Elevación de CPK leve: CPK ≤ 10 veces límite máximo de la normalidad (LMN) con o sin miositis; c) Rabdomiolisis: síntomas musculares, CPK > 10 veces LMN ó >10.000 U/L, disfunción renal, mioglobinuria ó necesidad de hidratación. Se consideró toxicidad probada cuando motivó un cambio terapéutico y, con ello, se confirmó su resolución. 8.

(23) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. RESULTADOS: Con un seguimiento medio de 7,9 ± 5,2 años se observaron 49 casos de miotoxicidad en 41 pacientes (1,4% rabdomiolisis, 7,45% elevación de CPK ≤ 10 LMN y 0,8% mialgias). No se observó ningún evento fatal relacionado y ningún paciente precisó terapia de sustitución renal. El uso de simvastatina se asoció a un riesgo de miotoxicidad significativamente superior al observado para las restantes estatinas, fundamentalmente a expensas de un riesgo incrementado de rabdomiolisis no fatales. En el análisis multivariado el uso de simvastatina (OR 3,4; IC 95% 1,03 – 11,3; p= 0,04) y la edad (OR 0,96; IC 95% 0,91 – 0,99; p= 0,04) resultaron predictores independientes de miotoxicidad. El inicio de precoz de tratamiento con estatinas post-TC y otras características basales no se asociaron con un incremento de toxicidad. Tampoco se observó asociación entre la presencia de diversas variantes del gen SLCO1B1 y el riesgo de miotoxicidad.. CONCLUSIONES: La incidencia de miotoxicidad asociada al uso de estatinas en pacientes TC en la práctica clínica real es superior a la reportada en ensayos clínicos aleatorizados. Los eventos musculares observados fueron en general de carácter leve, sin necesidad de terapia de sustitución renal en los casos de rabdomiolisis ni mortalidad asociada. El uso de simvastatina y la edad resultaron predictores independientes de miotoxicidad en este subgrupo de pacientes. Sin embargo, no se observó asociación entre la presencia de determinados polimorfismos del gen SLCO1B1 y el desarrollo de toxicidad muscular por lo que la determinación sistemática de dichas variantes no está en la actualidad justificada.. 9.

(24) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. 10.

(25) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. INTRODUCCIÓN 11.

(26) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. “Cholesterol is a Janus-faced molecule. The very property that makes it useful in cell membranes, namely its absolute insolubility in water, also makes it lethal…” Brown MS y Goldstein JL. “El colesterol es una molécula con las dos caras de Jano. Aquella propiedad beneficiosa que la hace imprescindible en la membrana celular, esto es su absoluta insolubilidad en agua, la convierte en una molécula letal” Brown MS y Goldstein JL. Dios Jano. Museo El Vaticano. 12.

(27) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. A. COLESTEROL Y ALTERACIONES DE SU METABOLISMO A.1. RESEÑA HISTÓRICA:. La primera evidencia sobre la existencia del colesterol se la debemos al fisiólogo y anatomista francés Poulletier de la Salle, quien en 1769 aisló una sustancia de carácter aceitoso en los cálculos biliares. Sin embargo, sería el químico orgánico francés Michel Eugene Chevreul (1786-1889), quien en 1824 separó de la bilis humana una sustancia que identificó como "similar a una grasa" y que llamó "colesterina" aludiendo al origen biliar del mismo (del griego χολή, kole “bilis” y στερεος, stereos “sólido”). Así, Chevreul fue el primero en demostrar que las grasas de los productos naturales son ésteres de glicerina y ácidos grasos y caracterizó e identificó una gran cantidad de ácidos grasos dándoles el nombre de la especie animal o vegetal de la que habían sido obtenidos.(1-3) (Figura 1). 13.

(28) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. La fórmula empírica (C27H46O) no llegó hasta el año 1888, cuando Friedrich Reinitzer (1858-1927) observó que el colesterol extraído de zanahorias era un cristal líquido. Describió la existencia de dos puntos de fusión y la generación de colores. Sus conclusiones fueron mostradas al público en una reunión de la Sociedad Química de Viena en mayo de 1888.(4) De este modo, al confirmar la presencia de un grupo hidroxilo en su estructura pasó a llamarse colesterol. Los trabajos sobre el colesterol continuaron desarrollándose de forma muy activa a lo largo del siglo XX, constituyendo una de las historias más interesantes en el campo de la investigación científica.(1-2) Reflejo de ello es el hecho de que, hasta la fecha, se hayan concedido un total de 13 premios Nobel a investigadores que han dedicado su esfuerzo a estudiar diversos aspectos de la estructura y metabolismo de colesterol. (Tabla 1) El químico alemán Heinrich Wieland (1877 – 1957) comprobó a través de sus investigaciones que los ácidos biliares y el colesterol compartían el mismo esqueleto de carbono y propuso una estructura para este esteroide común. Por su trabajo acerca de la composición del ácido biliar y las sustancias emparentadas con él, fue galardonado en 1927 el premio Nobel de Química, premio otorgado en 1928.. 14.

(29) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. Sin embargo, la estructura presentada en 1928 no era del todo correcta y fue en 1932 cuando Wieland y Dane dilucidaron su verdadera estructura como esterol de 27 carbonos. Tras este importante paso, se iniciaron los trabajos sobre la biosíntesis del colesterol.(1) La posibilidad de estudiar rutas biosintéticas fue posible gracias al uso de isótopos pesados como el deuterio e isótopos radiactivos como el carbono-14 y el tritio. De este modo, sería en 1937 cuando Rittenberg y Schoenheimer postularon que el colesterol provenía de pequeñas moléculas precursoras más que de la modificación de moléculas complejas. Posteriormente Shoenheimer, Bloch y Rittenberg concluyeron que el acetato marcado con deuterio se incorporaba tanto a la estructura anular como a la cadena lateral del colesterol. Por consiguiente, Little y Bloch fueron capaces de deducir que los 27 carbonos del colesterol son originarios del acetato; 15 del grupo 15.

(30) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. metilo y 12 del grupo carboxilo. Diversos grupos de investigación establecieron el origen biosintético de los 27 carbonos del colesterol. Otros estudios apuntaban a los derivados del isopreno. Langdon y Bloch dedujeron que el escualeno era el precursor del colesterol. El esquema de ciclación de escualeno a lanosterol fue sugerido por Woodward y Bloch en 1953, pero no fue hasta 1956 cuando Folkers y su equipo de investigación propusieron al isopentenilpirofosfato como precursor inicial. En cuanto a la regulación del metabolismo del colesterol, los trabajos de Brown y Goldstein fueron decisivos para su comprensión. Estos investigadores trabajaron en la hipercolesterolemia familiar, descubrieron el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoprotein) y dedujeron que la regulación por feedback de la biosíntesis del colesterol estaba unida al aclaramiento del colesterol plasmático. Una vez descubierto el receptor para las LDL, Brown y Goldstein propusieron el mecanismo mediante el cual el colesterol suprime su propia expresión y la de genes que codifican la β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoAR). Así, su trabajo fue el responsable del descubrimiento de las proteínas que fijan elementos reguladores de los esteroles (SREBP, sterol regulatory element binding protein), que promueven la expresión de estos elementos y otros genes relativos al metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos. Hoy en día, los trabajos de investigación sobre el metabolismo del colesterol siguen siendo un tema de investigación actual y, debido a su complejidad, todavía quedan aspectos por descubrir.. 16.

(31) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. A2. ESTRUCTURA QUÍMICA Y METABOLISMO DEL COLESTEROL:. A.2.1. Estructura química del colesterol: El colesterol es un lípido esteroide cuya fórmula química se representa de dos formas: C27H46O / C27H45OH. Es un compuesto alicíclico cuya estructura comprende el núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno (esterano) con sus cuatro anillos fusionados, denominados A, B, C y D, que presentan varias sustituciones: (Figura 2). 17. . Dos radicales metilo en las posiciones C-10 y C-13.. . Una cadena alifática ramificada de 8 carbonos en la posición C-17.. . Un grupo hidroxilo en la posición C-3.. . Una centro insaturado entre los carbonos C-5 y C-6..

(32) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. En la molécula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar constituida por el grupo hidroxilo y una cola o porción apolar formada por el carbociclo de núcleos condensados y los sustituyentes alifáticos.(5) Así, el colesterol es una molécula tan hidrófoba que la solubilidad de colesterol libre en agua es de 10-8 M y, al igual que los otros lípidos, es bastante soluble en disolventes apolares.. A.2.2. Metabolismo del colesterol: El colesterol es un lípido presente en forma amplia dentro del organismo, tanto en los tejidos como en las lipoproteínas plasmáticas, ya sea de forma libre o esterificado con ácidos grasos formando ésteres de colesterol. Es un componente básico de todas las membranas celulares de las células eucariotas, motivo por el que todas las células del organismo tienen capacidad de sintetizarlo en mayor o menor medida. Así, aunque la biosíntesis de novo tiene lugar virtualmente en todas las células, esta capacidad es mayor en el hígado, intestino, corteza suprarrenal y tejidos reproductores. En el organismo humano el colesterol proviene de dos fuentes básicas: endógeno (procedente de la síntesis de novo a partir del precursor acetil-CoA) y exógeno (procedente de la dieta). El aporte de cada una de esas fuentes se representa en la Figura 3.. 18.

(33) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. . Absorción del colesterol: A diario se realiza una ingesta media de 300 - 500 mg de colesterol que se encuentran en la luz intestinal con unos 500 – 1.000 mg de colesterol procedente de las sales biliares y de la descamación celular intestinal. De la cantidad de colesterol ingerido se absorbe habitualmente en torno al 40% (aunque esta proporción puede variar entre el 30 y el 70%). El colesterol no absorbido, será eliminado con las heces.(2) El colesterol y otros esteroles (fitosteroles) procedentes de la dieta son hidrolizados y solubilizados en micelas mixtas (fosfolípidos, ácidos grasos, ácidos biliares) para posteriormente ser absorbidos en los enterocitos del intestino delgado a través del receptor Niemann Pick C1-Like1 (NPC1-L1). A partir de ahí, gran parte de los fitoesteroles absorbidos y una menor proporción de colesterol son reenviados a la luz intestinal a través del complejo 19.

(34) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. de proteínas transportadoras de unión a ATP G5-G8 (ABCG5-G8, Adenosin Triphosphate Protein Binding Cassete G5-G8). El colesterol restante alcanza el retículo endoplasmático. donde es esterificado gracias a la enzima. acilcolesterol aciltransferasa (ACAT; Acyl-CoA Cholesteryl Acyl Transferase), sobre todo la ACAT-2, para su posterior depósito citoplasmático o incorporación a los quilomicrones (QM).(7). . Biosíntesis del colesterol: La biosíntesis del colesterol es un proceso metabólico ampliamente estudiado que se resume en la Figura 4. La enzima limitante de este proceso es la enzima HMG-CoAR y, por tanto, es la enzima clave en la regulación de la síntesis de colesterol.(6). 20.

(35) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. La biosíntesis diaria de colesterol (en torno a 800 mg) supone algo menos de la mitad de su contenido orgánico. El intestino aporta aproximadamente un 15% y el hígado un 10%, el resto es sintetizado en tejidos periféricos. Este proceso tiene lugar en el retículo endoplasmático liso de prácticamente todas las células animales.(7) Las reacciones que tienen lugar para llevar a cabo la biosíntesis del colesterol pueden agruparse y resumirse en 5 fases: 1.. Fase 1: Las unidades de acetil-CoA son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones que comienzan con la formación de HMG-CoA por acción de la sintasa de HMG-CoA. La HMG-CoA es convertida a mevalonato por la HMG-CoAR, la cual es una enzima limitada al retículo endoplásmico. La HMG-CoAR requiere NADPH como cofactor, consumiéndose dos moles de NADPH durante la conversión de HMGCoA a mevalonato.. 2.. Fase 2: El mevalonato es entonces activado por tres sucesivas fosforilaciones, generando el 5 pirofosfomevalonato. Además de activar al mevalonato, las fosforilaciones mantienen su solubilidad, puesto que de otra manera éste es insoluble en agua. Después de la fosforilación, una descarboxilación dependiente de ATP produce el isopentenil pirofosfato (IPP), una molécula isoprenoide activada. El IPP está en el equilibrio con su isómero, dimetil pirofosfato (DMPP). 3.. Fase 3: Se lleva a cabo un ensamblaje sucesivo de seis moléculas de IPP para originar escualeno, vía geranil pirofosfato y farnesil pirofosfato.. 21.

(36) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. Una molécula de IPP se condensa con una molécula de DMPP para formar el geranil pirofosfato, GPP. El GPP se condensa con otra molécula de IPP para formar farnesil pirofosfato, FPP. Finalmente, la enzima que requiere. NADPH,. sintasa. del. escualeno. asociada. al. retículo. endoplasmático, cataliza la condensación (cabeza- -cola) de dos moléculas de FPP, generando el escualeno. 4.. Fase 4: En ella se lleva a cabo la ciclación del escualeno a lanosterol. El escualeno experimenta una ciclización de dos etapas para generar el lanosterol. La primera reacción es catalizada por monooxigenasa de escualeno. Esta enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxígeno molecular como epóxido en la posición 2,3 del escualeno.. 5.. Fase 5: El lanosterol se convierte en colesterol después de 19 reacciones sucesivas, enzimáticamente catalizadas, que implican la eliminación de tres grupos metilo (–CH3), el desplazamiento de un doble enlace y reducción del doble enlace de la cadena lateral.. . Regulación de la síntesis de colesterol: La síntesis de colesterol se regula básicamente a través de tres vías: 1. Regulación de la actividad de la HMG-CoAR, que cataliza el paso limitante en la síntesis de novo. La regulación de la HMG-CoAR, enzima anclada en la membrana del retículo endoplásmico, es muy compleja y ocurre a varios niveles. Esta inhibición puede ser a corto plazo (inhibición competitiva, por. 22.

(37) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. efectos alostéricos o por modificaciones covalentes) o puede estar regulada a largo plazo (mediante la regulación de la síntesis y degradación de la enzima). Habitualmente la HMG-CoAR presenta una regulación a largo plazo, controlando la cantidad de enzima en la célula. Cuando los niveles de LDLcolesterol o de mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoAR puede aumentar hasta 220 veces (aumenta su síntesis y disminuye su degradación). Por el contrario, cuando los niveles de LDL o de mevalonato están incrementados el efecto es el inverso. De este modo, el nivel de colesterol intracelular regula la actividad y la degradación de la HMG-CoAR por un mecanismo de retroalimentación negativo mediante la regulación de la transcripción génica del enzima vía SREBPs 1 y 2. La disminución en los niveles de colesterol provoca la liberación de SREBP y posterior migración al núcleo para unirse a los elementos reguladores de esteroles (SER; Sterol Regulatory Element) e inducir la expresión génica de la HMG-CoAR, aumentando la biosíntesis del colesterol. Sin embargo, además de esta vía, se han descrito otras vías de regulación de la enzima. La HMG-CoAR tiene una forma activa desfosforilada, que se inactiva por la fosforilación causada por una familia de proteínas quinasas dependientes de AMPc.(8,9) La regulación por fosforilación / desfosforilación parece ejercer un papel protector cuando el estado energético está. comprometido,. inhibiéndose. las. rutas. biosintéticas,. como. la. colesterogénesis y la síntesis de ácidos grasos.(10) La actividad de la HMG-CoAR presenta un ritmo circadiano. Se ha postulado que la insulina, segregada tras la 23.

(38) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. ingesta de comida, podría ser en parte responsable de este ciclo, ejerciendo esta acción a nivel transcripcional.(11) El glucagón tendría el efecto contrario, como es de esperar. Además, es conocido que otras hormonas ejercen también un control sobre la actividad de esta enzima, como son la triyodotironina, los glucocorticoides y los estrógenos.(11) La T3 actúa no sólo a nivel posttranscripcional aumentando la actividad y la cantidad de proteína de la enzima, sino también a nivel de estabilización de su ARNm, mientras que tanto glucocorticoides como estrógenos parecen desestabilizarlo.(11). 2. Regulación de la expresión de los receptores de LDL (LDLR): regulado también vía SREBP de tal modo que la disminución de colesterol intracelular favorece la expresión de LDLR y con ello la captación intracelular de colesterol hasta el nivel requerido. El aumento de colesterol intracelular producirá un efecto inverso sobre la expresión de receptores LDL.(7). 3. Regulación de la actividad de la ACAT: el aumento de colesterol libre en el retículo endoplasmático favorece la activación de la ACAT y con ello la esterificación del mismo para depósito y/o incorporación a lipoproteínas.(7). . Transporte y degradación del colesterol: Dado que el colesterol es insoluble en el medio acuoso, para ser transportado en sangre necesita estar cubierto por moléculas anfipáticas (hidrofílicas e hidrofóbicas). Estas moléculas que recubren el colesterol se 24.

(39) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. denominan lipoproteínas y se caracterizan por ser macromoléculas esféricas solubles en agua que contienen proteínas especificas (apoproteínas), colesterol libre y fosfolípidos alrededor del núcleo, donde se alojan las sustancias hidrofóbicas (ésteres de colesterol, triglicéridos, etc.).. Las apoproteínas tienen diversas funciones: aportan estabilidad a la molécula, actúan como ligandos al interactuar con receptores específicos y son cofactores en el metabolismo lipoproteico. Denominadas con las letras del abecedario, las apoproteinas más relevantes son las A, B, C y E.(7). o Apolipoproteinas A: Apo AI (la más abundante en el plasma) y AII se sintetizan en el hígado y son componentes estrucutrales de las lipoproteínas de alta densidad (HDL; High Density Lipoprotein) aunque también se encuentran en los quilomicrones. Apo AI es además activador del enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT; LecithinCholesterol Acyltransferase) al igual que la APoIV. o Apolipoproteinas B: Apo B48 y Apo B100. La Apo B48 se sintetiza en el intestino y es exclusiva de los quilomicrones; la Apo B100 es un ligando del LDLR, se sintetiza a nivel hepático y se encuentra en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL; Very Low Density Lipoprotein), en las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL; Intermediate Density Lipoprotein) y en las LDL.. 25.

(40) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. o Apolipoproteínas C: Apo CI (poco abundante), Apo CII y CIII (la más abundante) están presentes en todas las partículas y son fundamentales en la hidrólisis de sus triglicéridos. Apo CII es activador de la lipoprotein lipasa (LPL) mientras que Apo CIII es inhibidor. o Apolipoproteinas E: su síntesis es ubicua y, aunque es poco abundante, está presente en todas las lipoproteínas. La Apo E es un factor clave en la depuración plasmática de lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones, VLDL e IDL). Basándose en la separación por gradiente de densidad, se reconocen 5 tipos principales de lipoproteínas: Lipoproteínas ricas en triglicéridos: o Quilomicrones (QM): Son partículas sintetizadas en el en el epitelio del intestino y se caracterizan por poseer baja densidad (inferior a 0,94 g/ml), gran diámetro (entre 30 y 100 nm) y vida media corta. Están formados en un 80% por triglicéridos, la mayor parte de origen dietario y, en mejor porcentaje fosfolípidos, colesterol y apoproteinas. Su función es la de transportar los lípidos procedentes de la dieta. o VLDL: son macromoléculas sintetizadas en el hígado que transportan triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos hacia los tejidos extrahepáticos. Se caracterizan por tener baja densidad (0,94 – 1,006 g/ml) y pequeño diámetro entre 30 – 70 nm. Lipoproteínas ricas en colesterol:. 26.

(41) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. o IDL: complejo lipoproteico con una densidad intermedia entre las VLDL y las LDL 0,95 – 1,064 g/ml y con un diámetro cercano a los 35 nm. o LDL: Son lipoproteínas que presentan un diámetro de 20 – 25 nm, una densidad. entre. 1.019. y. 1.063. g/ml. y. están. constituidas. fundamentalmente por colesterol. Son el producto final del metabolismo de las VLDL y son altamente aterogénicas. o HDL: Se caracterizan por presentar un diámetro de 20 – 25 nm y una densidad entre 1.063 – 1.210 g/ml. Sus precursores proceden del hígado, intestino y del catabolismo de otras lipoproteínas. Este tipo de lipoproteínas transportan el colesterol desde los tejidos del cuerpo hasta el hígado para su eliminación biliar. El colesterol ligado a HDL no se adhiere fácilmente a las paredes arteriales y una alta concentración de HDL plasmática es considerada un factor antiaterogénico.. A3. FUNCIONES DEL COLESTEROL: El colesterol es imprescindible para la vida animal por sus numerosas funciones. (Figura 5): . Función estructural: el colesterol es un componente muy importante de las membranas plasmáticas de las células eucariotas. En los individuos adultos más del 90% del colesterol del organismo se localiza en las membranas, mientras que sólo un 7% circula por el plasma. La función del mismo en estas localizaciones es la de regular su fluidez y su permeabilidad y, en consecuencia, su función. Esta regulación implica. 27.

(42) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. que el contenido en colesterol de las membranas modifica la actividad de enzimas ancladas en ellas, así como la de algunas proteínas transportadoras y de receptores de membrana. A diferencia de lo que sucede en el plasma, la mayor parte del colesterol de las membranas celulares se encuentra en forma libre no esterificada. . Precursor inmediato de los ácidos biliares que se sintetizan en el hígado y que actúan facilitando la absorción de algunos nutrientes lipídicos y vía principal para la excreción de colesterol corporal.. . Precursor de diversas hormonas esteroides: 1. Precursor de las hormonas sexuales: progesterona, estrógenos y testosterona. 2. Precursor. de. las. hormonas. corticoesteroidales:. cortisol. y. aldosterona. . El esqueleto hidrocarbonado del colesterol también se encuentra en esteroles de origen vegetal como el ergosterol, precursor de la vitamina D. El ergosterol se convierte en la piel mediante irradiación ultravioleta en vitamina D3 (colecalciferol). La vitamina D3 está involucrada en el metabolismo del calcio y del fósforo.. . Protector cutáneo: el colesterol es un importante protector cutáneo debido a que junto con otras sustancias lipoides que se depositan en la piel, impide la absorción de sustancias hidrosolubles a través de la piel, ya que es inerte frente a los ácidos y solventes, los cuales, de lo. 28.

(43) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. contrario podrían penetrar fácilmente en el organismo. Además estos lípidos evitan la evaporación masiva de agua por la piel. . Implicación del colesterol en la embriogénesis y la diferenciación celular.. A4. PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON ALTERACIONES EN EL METABOLISMO LIPÍDICO: La dislipemia es una alteración genética o adquirida que puede afectar tanto a los niveles absolutos como a la proporción relativa de cada una de las lipoproteínas en el plasma. Las clasificaciones que se han llevado a cabo han variado mucho y aunque no existe ninguna completamente satisfactoria, exponemos las dos más utilizadas: una clasificación fenotípica y una clasificación etiopatogénica, más detallada, que facilita el diagnóstico.. 29.

(44) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. A.4.1. Clasificación fenotípica: En la clasificación fenotípica destacamos 6 tipos de dislipemias (Tabla 2): . Fenotipo I: Alteración en los QM. Se caracteriza por una elevación del nivel de triglicéridos por encima de 1.000 mg/dl.. . Fenotipo IIa: Alteración de la fracción LDL del colesterol. Se caracteriza por la elevación del colesterol total por encima de los 300 mg/dl.. . Fenotipo IIb: Caracterizada por la alteración de VLDL y LDL, observando elevación del colesterol total y de los niveles de triglicéridos.. . Fenotipo III: Afectación de IDL (βVLDL). Elevación de colesterol total y nivel de triglicéridos en rango de 300-500 mg/dl.. . Fenotipo IV: La fracción lipoproteica alterada son las VLDL, caracterizándose por presentar niveles de triglicéridos entre 200 y 1.000 mg/dl.. . Fenotipo V: Se observan alteraciones en VLDL y QM. Se caracteriza por una elevación del colesterol total (> 300 mg/dl) y de los niveles de triglicéridos (> 1.000 mg/dl).. 30.

(45) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. A.4.2. Clasificación etiopatogénica: Basados en criterios etiopatogénicos se clasifican las dislipemias en 2 grupos: A.4.2.1. PRIMARIAS: Cuando existe una base genética como causa principal de los trastornos lipoproteicos. A.4.2.2. SECUNDARIAS: La base de la alteración lipoproteica está en una enfermedad subyacente. A.4.2.1. Dislipemias Primarias: 1. Hiperlipidemia familiar combinada: Se caracteriza por ser una dislipemia con herencia AD y una prevalencia del 0,5-1%. Puede detectarse en edad infantil, pero se expresa de forma más habitual sobre la tercera década de la vida. Pueden observarse diversos fenotipos (fenotipo IIa, IIb, o IV) en varios miembros de la familia o incluso en un mismo paciente pueden variar a lo largo del tiempo. Este tipo de trastorno lipídico se caracteriza por presentar una producción excesiva de Apo B 100, pero el mecanismo que conduce a esta “sobreproducción” es desconocido. Además se ha observado una asociación frecuente con la obesidad, la hipertensión arterial (HTA), la hiperuricemia y la insulín-resistencia. 2. Hipercolesterolemia monogénica: Se caracteriza por ser una dislipemia con fenotipo IIa y presentar herencia autosómica dominante (AD). Existen dos genotipos. diferentes:. homocigotos. (1/500. casos). y. heterocitotos. (1/100.000 casos). La hipercolesterolemia monogénica se debe a la mutaciones del gen receptor LDL (disminución en la eliminación de apo B de. 31.

(46) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. LDL), del gen de Apo B 100 y otras muchas mutaciones que afectan a la unión de LDL con el receptor. 3. Hipercolesterolemia poligénica: Se caracteriza por presentar una herencia poligénica multifactorial. El defecto que causa esta alteración a nivel de la síntesis y catabolismo del colesterol todavía se desconoce. Presenta un fenotipo IIa y su prevalencia está en torno al 5%. 4. Disbetalipoproteinemia Familiar: Dislipemia familiar con fenotipo III y transmisión mediante herencia AR. Su prevalencia se estima en torno al 0,02 % y generalmente son homocigotos para Apo E-2. Los pacientes afectos presentan mal aclaramiento de los quilomicrones residuales y de las VLDL. Se caracterizan por presentar concentraciones elevadas de triglicéridos y colesterol en iguales proporciones 5. Hipertrigliceridemia familiar: Patología AD con fenotipo IV y prevalencia del 1% en la que se observa un mayor tamaño de VLDL. Presenta una frecuente asociación con HTA, DM e hiperuricemia. 6. Hiperalfalipoproteinemia familiar: Caracterizada por la presencia de niveles de HDL elevados (con colesterolemia total normal o elevada). Este trastorno se debe a un incremento en la síntesis de Apo A-1 (aumenta HDL) ó a una mutación del gen que codifica la proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC). 7. ApoB-100 defectuosa en el ligando con carácter familiar: Anomalía en el ligando de Apo B para el receptor de LDL.. 32.

(47) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. 8. Deficiencia de la LPL: Se han descrito más de 40 mutaciones que causan este trastorno de carácter autosómico recesivo (AR). Su frecuencia se estima de 1 paciente por millón de habitantes y se caracteriza por ser un síndrome quilomicronémico (trigliceridemia puede ser superior a 4.000 mg/dl). 9. Hiperlipidemia tipo V: Interacción de una forma familiar de hiperlipidemia e hiperlipidemia adquirida. Se asocia con ingesta etílica, diuréticos, diabetes y terapia estrogénica. 10. Deficiencia de apoproteína C-II: Dislipemia con herencia AR caracterizada por una quilomicronemia en ayunas y su asociación con episodios de pancreatitis aguda. Se observan niveles elevados de Apo C-III y Apo E; así como un incremento de VLDL, bajo LDL y HDL. . 11. Abetalipoproteinemia: Dislipemia de carácter hereditario autosómico recesivo causada por la ausencia de la proteína microsomal transportadora de triglicéridos. Se caracteriza por la falta absoluta de quilomicrones, IDL, VLDL y LDL. Habitualmente cursa con acantocitosis, anemia, malabsorción de ácido fólico, manifestaciones oculares (retinitis pigmentaria) o neurológicas (disminución de los reflejos, sensibilidad, Romberg positivo, dismetría, disartria, etc.). 12. Hipobetalipoproteinemia: Trastorno lipídico con carácter AD caracterizado por la disminución de los niveles de Apo B y LDL.. 33.

(48) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. 13. Hipobetalipoproteinemia con delección selectiva de Apo B-48: Trastorno con carácter recesivo, caracterizado por la ausencia de quilomicrones después de comida rica en grasa. 14. Hipoalfalipoproteinemias: Bajos niveles de HDL, Incluye mutaciones en LPL o su cofactor Apo C-II, lipasa hepática. En la Tabla 3 se esquematizan las dislipemia primarias más comunes.. A.4.2.2.Dislipemias Secundarias: Nos referimos a dislipemias secundarias cuando la base de la alteración lipoproteica está en una enfermedad subyacente. Tienen un gran interés por su. 34.

(49) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. elevada frecuencia, ya que las enfermedades a las que se asocian son muy prevalentes en la población general. Según el patrón lipoproteico alterado definido en la clasificación fenotípica, se pueden asociar a las siguientes patologías (Tabla 4): . Tipo I: Diabetes Mellitus, pancreatitis aguda y disgammaglobulinemias. . Tipo IIa: Hipotiroidismo, síndrome nefrótico, colestasis, porfiria aguda intermitente, disgammaglobulinemias y anorexia nerviosa. . Tipo. IIb:. Síndrome. nefrótico,. anticonceptivos. orales,. disgammaglobulinemias . Tipo III: Hipotiroidismo, diabetes mellitus, disgammaglobulinemias.. . Tipo. IV:. Diabetes. Mellitus,. obesidad,. insuficiencia. renal,. disgammaglobulinemias, alcoholismo, hipercalcemia idiopática, sepsis, corticoides. . Tipo. V:. Diabetes. glucogenosis.. 35. Mellitus,. alcoholismo,. anticonceptivos. orales,.

(50) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. 36.

(51) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. RESUMEN. 37.

(52) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. B. FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA HMG-CoAR O ESTATINAS. B.1. DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE LAS ESTATINAS: El interés por el descenso del colesterol surgió cuando pudo establecerse una relación concluyente entre su concentración plasmática y el desarrollo de complicaciones cardiovasculares.(12) La primera observación procedió de pacientes con xantomatosis familiar en los que se observó que desarrollaban enfermedad coronaria a edades muy tempranas. Esta primera descripción, presentada por el Dr. Carl Müller en el Congreso Nórdico de Medicina Interna celebrado en Oslo y posteriormente publicada en Archives of Internal Medicine en 1939,(13) abría la posibilidad de que una reducción del colesterol sanguíneo pudiera disminuir el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. Sin embargo, no existían por aquel entonces fármacos con capacidad hipolipemiante. En 1965 un joven estudiante japonés llamado Akira Endo solicitó una plaza de investigador en la Universidad Albert Einstein de Nueva York para trabajar con Bernard Horecker. Durante 2 años Endo investigó sobre la síntesis de lipopolisacáridos de la membrana bacteriana y su relación con el metabolismo lipídico, fundamentalmente el papel de los fosfolípidos.(12) Allí nació su interés por la posibilidad de actuar en la vía biosintética del colesterol para reducir su concentración plasmática.(14) A su regreso a Japón en 1968 se incorporó a los Laboratorios Sankyo. Akira Endo conjeturaba que determinados hongos, como mecanismo defensivo, producirían sustancias capaces de inhibir la síntesis bacteriana de colesterol, lo que reduciría su capacidad de multiplicación y alteraría su funcionamiento al inhibir también la síntesis 38.

(53) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. de isoprenoides. Para estudiar esta posibilidad crearon un sistema experimental a partir de acetato marcado que les permitió evaluar en un plazo de 2 años un total de 6.000 hongos, hasta que finalmente encontraron el Penicillim citrinum. Este hongo poseía una sustancia con capacidad inhibitoria de la síntesis de colesterol, que se denominó ML-236B y, posteriormente, mevastatina(15) (Figura 6). Los investigadores pudieron comprobar que guardaba una gran similitud con la HMG-CoA y que era un potente inhibidor competitivo de la HMG-CoAR, la enzima que catalizaba el paso de esta sustancia a mevalonato.(16) Akira Endo y sus colaboradores comenzaron estudios en animales para evaluar su eficacia hipolipemiante y observaron que, si bien aparentemente no tenía efecto en ratas ni en ratones (17), sí producía reducciones muy significativas del colesterol en otras especies.(18,19). En 1977, durante la presentación de sus resultados en el «Simposio de fármacos que afectan el metabolismo lipídico», los Dres. Goldstein y Brown, de la Southwestern Medical School de Dallas, escucharon la ponencia. Goldstein y Brown habían descubierto un receptor de partículas de lipoproteínas de baja densidad en la membrana celular y tenían gran interés en evaluar los mecanismos que controlaban su expresión, por lo que invitaron a Endo a colaborar con ellos. Estos autores 39.

(54) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. demostraron que la adición de mevastatina a fibroblastos en cultivo aumentaba la expresión de receptores de partículas de lipoproteínas de baja densidad en la superficie celular, siendo presumiblemente éste el mecanismo a través del cual esta sustancia reducía la concentración plasmática de colesterol.(20) Esta colaboración, junto a la conclusión de los primeros ensayos clínicos en humanos que confirmaron el importante descenso del colesterol obtenido con este fármaco sin que en apariencia se produjeran efectos adversos,(21) tuvo un eco suficiente para que se despertara un interés creciente por sus investigaciones, fundamentalmente por parte de la compañía MSD. En abril de 1976 MSD solicitó formalmente a los Laboratorios Sankyo muestras de mevastatina para iniciar investigaciones independientes, tras comprometerse a mantener la confidencialidad sobre sus hallazgos. Pronto descubrieron el gran potencial de esta nueva línea de investigación, lo que llevó a que ellos mismos iniciaran una búsqueda activa de nuevas sustancias con la misma capacidad. En 1978 Akira Endo y su equipo fueron contratados por la Facultad de Agricultura de la Universidad de Tokio, donde continuaron su búsqueda de compuestos para inhibir la síntesis del colesterol. Tan sólo 2 meses después de su incorporación descubrieron un nuevo grupo de sustancias análogas a la mevastatina procedentes de un hongo denominado Monascus ruber, a las que llamaron monacolina J, monacolina K y monacolina L. La monacolina K parecía ser el compuesto con una mayor actividad inhibitoria sobre la HMGCoAR, por lo que el interés se centró en esta sustancia,(22) que fue patentada en febrero de 1979.. 40.

(55) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. Los laboratorios MSD, que también trabajaban activamente en la búsqueda de compuestos fúngicos capaces de inhibir la HMG-CoAR, descubrieron en noviembre de 1978 una sustancia producida por Aspergillus terreus a la que denominaron mevinolina (Figura 7), que fue patentada en junio de 1979.. Los laboratorios de MSD que tenían constancia de la existencia de la monacolina K desconocían si la mevinolina se trataba o no de la misma sustancia. En 1979 se comprobó que la mevinolina, también denominada lovastatina, y la monacolina K eran idénticas. La sustancia había sido inicialmente patentada por Sankyo, si bien había varios países, entre ellos EE.UU., donde tenía prioridad la fecha de descubrimiento sobre la fecha de patente, y esta fecha era favorable en 3 meses a MSD. A pesar de tratarse de un mercado más restringido, MSD continuó con el plan de desarrollo clínico de su mevinolina (lovastatina) y en abril de 1980 inició estudios en humanos. Ese mismo año, Sankyo paralizó de forma inesperada toda la investigación clínica con mevastatina; rumoreándose que habían encontrado un aumento de la toxicidad en animales. Evidentemente, el tema preocupó a los laboratorios de MSD ya que la mevastatina y la mevinolina (lovastatina) diferían entre sí en un único átomo de 41.

(56) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. carbono. Por este motivo se paralizaron los estudios de investigación humana y se ampliaron los estudios de toxicidad animal. Ante esta decisión, varios clínicos (Scott Grundy, Roger Illingworth y David Bilheimer) solicitaron su uso de forma compasiva y descubrieron su enorme eficacia, además de la ausencia de efectos secundarios significativos. Ante la presión de estos y otros clínicos, en 1983 se iniciaron estudios de eficacia y seguridad en humanos que llevaron a la aprobación de la lovastatina por la FDA el 1 de septiembre de 1987. A partir de este momento se realizaron diversos ensayos clínicos que demostraron la eficacia de estos fármacos no sólo para reducir el colesterol, sino también para reducir la tasa de complicaciones cardiovasculares y de muerte. Posteriormente se obtuvieron la simvastatina (1988) a partir de un producto de fermentación del Aspergillus terreus, la pravastatina (1991) metabolito fúngico aislado de Nocardia autotrophica y la fluvastatina (1994). Posteriormente se desarrollaron las restantes moléculas con capacidad de inhibición de la HMG-CoAR: atorvastatina (1997), cerivastatina (1998), rosuvastatina (2003) y pitavastatina (2003). De este modo, nace un grupo farmacológico que indudablemente es uno de los que más han contribuido a la reducción de la mortalidad observada durante los últimos años.(8). B.2. TIPOS DE ESTATINAS: Se han estudiado numerosas moléculas con propiedades inhibidoras de la HMG-CoAR. Hasta el 2012, ocho moléculas han sido reconocidas por la FDA y la EMEA.. 42.

(57) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. Por orden alfabético se las conoce como: Atorvastatina, Cerivastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Simvastatina y Rosuvastatina. Actualmente todas ellas están en el mercado salvo la Cerivastatina, retirada del mercado en 2001 por el laboratorio fabricante (Bayer) debido a su asociación con mayor frecuencia de efectos adversos graves (rabdomiolisis).(23). B.3. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA DE LAS ESTATINAS: Derivado de la variabilidad de su origen, las características farmacocinéticas de las estatinas presentan grandes diferencias. Sin embargo, sus características farmacodinámicas permiten agruparlas para su estudio conjunto de forma natural y útil. De hecho, en cuanto al mecanismo de acción, y acciones de las estatinas existe una importante similitud entre todas las integrantes del grupo.. B.3.1. Farmacocinética de las estatinas: Se recoge en la Tabla 5 las principales características farmacocinéticas de las siete estatinas que están en el mercado en el momento actual. Comparten todas ellas la característica de ser sólo administrables por vía oral. La absorción de las estatinas se sitúa en torno a un 30 – 35% y, la administración conjunta con la dieta puede incrementar su absorción (lovastatina), reducirla (pitavastatina y pravastatina) o no causar efecto significativo en su asimilación (simvastatina,. rosuvastatina,. atorvastatina. y. fluvastatina).. En. general,. la. biodisponibilidad de los inhibidores de la HMG-CoAR es baja, sin embargo, es muy variable, oscilando entre un 5% la lovastatina y un 51% la pitavastatina. 43.

(58) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. La unión a proteínas plasmáticas es, en líneas generales, elevada en todas las estatinas; aunque se puede observar cierta variabilidad entre ellas (desde el 50% de la pravastatina hasta el 99% de unión a las proteínas plasmáticas de la pitavastatina). Por otro lado, la especificidad hepática está determinada por el grado de lipofilicidad y por la presencia de unas proteínas transportadores de aniones orgánicos que permiten a las estatinas más hidrofílicas, como la pravastatina y la rosuvastatina, entren en el hepatocito. El metabolismo de las estatinas es fundamentalmente hepático. La lovastatina, simvastatina y atorvastatina se metabolizan exclusivamente a través del CYP450 3A4 y la fluvastatina lo hace a través del 2C9. La pitavastatina tiene una baja afinidad por el CYP450 2C9, por lo que no representa una vía importante de metabolización; mientras que sólo un 10% de la rosuvastatina utiliza el 2C9 y 2C19. La pravastatina no se metabiliza por la vía del citocromo, sino que lo hace a través de unas enzimas presentes en el hepatocito.(25) Compuestos como la lovastatina o la simvastatina realizan su actividad farmacológica a través de sus metabolitos. Otros compuestos, sin embargo, como la fluvastatina presentan metabolitos inactivos. La excreción de las estatinas se realiza fundamentalmente a través de las heces y sólo entre un 2 y un 20% se eliminan por vía renal.. 44.

(59) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. B.3.2. Farmacodinámica de las estatinas: Las estatinas son una familia de moléculas que se agrupan en un mismo grupo terapéutico ya que todas ellas actúan inhibiendo de forma selectiva la HMG-CoAR, reducen la producción endógena de colesterol y con ello disminuyen su contenido intracelular. La HMG-CoAR, como ya se ha explicado previamente, cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, constituyendo un paso clave en la biosíntesis del colesterol. La similitud estructural entre las estatinas y el HMG-CoA, así como la mayor afinidad de estos fármacos por la enzima que el sustrato natural (mil a diez mil veces) explican cómo las estatinas logran bloquear esta vía metabólica. Esta inhibición se caracteriza por realizarse de forma competitiva, parcial y reversible. Como consecuencia del bloqueo de la síntesis endógena de colesterol, se produce la activación de las proteínas reguladoras SREBP que activan la transcripción de proteínas y, por tanto una mayor expresión del gen del receptor LDL y un aumento. 45.

(60) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. (26). (retroalimentación. positiva) produciendo un incremento en la captación hepática de moléculas LDL circulantes e incluso con afinidad por sus moléculas precursoras, las VLDL y sus remanentes. Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen inhibición del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1; lymphocyte functionassociated antigen-1).(27) La LFA-1 es una glicoproteína de la familia de las integrinas expresada en la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM – 1 o CD 54) y estimula la extravasación de los leucocitos y la activación de los linfocitos T.(28) A través de la inhibición de la HMG-CoAR las estatinas reducen la formación de isoprenoides a partir del mevalonato y, con ello, se reduce la prenilación de las proteínas G, necesarias mediante su anclaje a la membrana celular para la migración, diferenciación y la proliferación celular. Es conocido que las estatinas actúan a través de varias vías aumentando la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO).. B.4. EFECTO HIPOLIPEMIANTE Y EFECTOS PLEIOTRÓPICOS DE LAS ESTATINAS La inhibición de la HMG-CoA causada por las estatinas da lugar a dos tipos de efectos: (Tabla 6 y Figura 8). 46.

(61) Miotoxicidad por estatinas en pacientes trasplantados cardiacos 000. a) Efecto hipolipemiante: es aquel derivado de la interacción de la estatina con el metabolismo del colesterol. Como ya se ha descrito, los inhibidores de la HMGCoAR reducen los niveles de colesterol total y LDL-C, la densidad de las partículas LDL (incrementa su tamaño y reduce su poder aterogénico), y el nivel de apolipoproteina B. Además algunas estatinas reducen los niveles plasmáticos de triglicéridos y/o incrementan los niveles de HDL. A través de este efecto, las estatinas se consideran en el momento actual, fármacos de primera línea en el tratamiento de las dislipemias, así como en la prevención primaria y secundaria cardiovascular. b) Efectos pleiotrópicos o lípido-independientes: son aquellos efectos derivados de las estatinas que explicarían el “beneficio adicional” de este grupo terapéutico observado en estudios de intervención no atribuible a la reducción del LDL. El efecto beneficioso que las estatinas ejercen sobre la función endotelial, su capacidad para reducir la respuesta inflamatoria, su efecto antiproliferativo 47. y. antioxidante,. su. acción. antitrombogénica. e.

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