Relación existente entre la inflamación crónica y el cáncer

Texto completo

(1)

Diputación de Palencia Universidad de Valladolid

Escuela de Enfermería de Palencia

“Dr. Dacio Crespo”

GRADO EN ENFERMERÍA

Curso académico (2017-18)

Trabajo Fin de Gra

do

Relación existente entre la inflamación

crónica y el cáncer

Revisión bibliográfica

Alumno

: Diego Quesada Cifuentes

Tutora: Mónica Fernández Salim

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Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

ÍNDICE

1. Resumen ... 3

2. Introducción y objetivos ... 5

2.1 Breve historia del cáncer ... 5

2.2 Fisiología ... 6

2.2.1 El cáncer ... 6

2.2.2 La inflamación ... 9

2.3 La situación del cáncer en la actualidad ... 10

2.4 Justificación y objetivos ... 11

3. Materiales y métodos ... 13

4. Resultados y discusión ... 19

4.1 ¿Existe realmente dicha relación? ... 19

4.2 ¿Cómo se produce el paso de la inflamación crónica al cáncer? ... 20

4.3 ¿Se puede prevenir el cáncer tratando la inflamación? ... 26

5. Conclusiones ... 29

6. Bibliografía ... 30

7. Anexos ... 35

- Anexo I ... 36

- Anexo II ... 37

- Anexo III ... 38

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Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

1. RESUMEN

Desde que Virchow descubriese la existencia de leucocitos en el microambiente

tumoral, la teoría de que la inflamación crónica es responsable de un incremento en

las probabilidades de padecer cáncer se ha ido consolidando. La inflamación lleva

consigo la infiltración de células inflamatorias y sus correspondientes mediadores de

la inflamación. Si se produce un descontrol de éstas, se genera un microambiente

adecuado para que se produzca una carcinogénesis y su correspondiente

progresión.

La relación entre el cáncer y una inflamación crónica previa ha cambiado el punto de

vista del tratamiento del cáncer, ya que con el paso del tiempo los tratamientos,

principalmente los quimiopreventivos, se están centrando en controlar la inflamación.

Esto se produce ya que la influencia dela inflamación en el origen y progresión del

cáncer ha pasado a ser un asunto de elevado interés fruto del elevado potencial

diagnóstico y terapéutico de su empleo. De cara al futuro, se espera que el conocer

más a fondo esta relación conlleve a la mejora de los tratamientos.

El fármaco más empleado para la quimioprevención en la actualidad es la aspirina

(AAS), ya que distintos estudios avalan su funcionamiento en la prevención de

canceres relacionados con la inflamación. Esto es producido principalmente por la

cualidad que tiene la aspirina de inhibir la ciclooxigenasa (COX-2), mediador en la

generación de prostaglandinas.

Para la realización de esta revisión bibliográfica se han revisado diferentes artículos

obtenidos en las principales bases de datos, al mismo tiempo que se ha obtenido

información de las distintas asociaciones españolas sobre el cáncer.

Palabras clave

(4)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

ABSTRACT

Since Virchow discovered the existence of leukocytes in the tumor microenvironment,

the theory that chronic inflammation is responsible for an increase in the chances of

developing cancer has been consolidated. Inflammation involves the infiltration of

inflammatory cells and their corresponding mediators of inflammation. If there is a

lack of control of these, a suitable microenvironment is generated to produce

oncogenesis and its corresponding progression.

The relationship between cancer and previous chronic inflammation has changed the

point of view of cancer treatment, since over time treatments, mainly

chemopreventives, are focusing on controlling inflammation. This occurs because the

influence of inflammation on the origin and progression of cancer has become a

matter of high interest due to the high diagnostic and therapeutic potential of its use.

Looking to the future, it is expected that knowing this relationship more thoroughly

will lead to the improvement of treatments.

The most commonly used drug for chemoprevention is aspirin (ASA), since different

studies support its operation in the prevention of cancers related to inflammation.

This is mainly produced by the quality that aspirin has of inhibiting cyclooxygenase

(COX-2), mediator in the generation of prostaglandins.

In order to carry out this bibliographic review, different articles obtained in the main

databases have been reviewed, at the same time as information has been obtained

from the different Spanish associations on cancer.

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Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

2. INTRODUCCIÓN

Desde el siglo XIX, concretamente en el año 1863, ha habido indicios de la

existencia de una relación muy significativa entre el cáncer y la inflamación. Esto fue

posible gracias a Rudolf Virchow (1821-1902), patólogo considerado pionero en

destacar este vínculo. (1-3)

Su hipótesis consistía en que las alteraciones en el tejido conectivo daban lugar a

una inflamación crónica con capacidad de influir en el desarrollo tumoral, basándose

en la presencia de leucocitos en las zonas tumorales. (1,2)

No fue hasta la primera década del siglo XXI, cuando se supo con certeza que la

inflamación tenía un papel determinante en la tumorogénesis, pues en la actualidad

se considera como una evidencia que un entorno inflamatorio es fundamental para

el desarrollo de todos los tumores. (2,3)

En el artículo de Balkwill F. & Mantovani A. titulado “Inflammation and cáncer; back

to Virchow?” (4) se puede apreciar una frase que resume el tema a tratar en esta

revisión bibliográfica:

“If genetic damage is “the match that lights the fire” of cáncer, inflammation provides “the fuel that feeds the flames”.

"Si el daño genético es “el fósforo que enciende el fuego” del cáncer, la inflamación

proporciona "el combustible que alimenta las llamas".

2.1 Breve historia del cáncer

El cáncer no es una enfermedad actual. Ya en el antiguo Egipto, se pueden apreciar

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Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

En Grecia, el médico Hipócrates se considera la primera persona en denominar al

cáncer con la palabra carcinos. Esta información se remonta al siglo V a.C. e indica

que por entonces el cáncer ya era un tema a tratar.

En Italia, el anatomista Giovanni Morgagni en el año 1761, realizó la primera

autopsia a un paciente que padecía cáncer, la cual aportó la información necesaria

para poder asentar las bases del estudio del cáncer (oncología).

No fue hasta el siglo XVIII cuando el británico John Hunter sugirió que se podría

operar el tumor. En el siglo XIX con la invención del microscopio moderno se

comenzó a estudiar más a fondo el cáncer. (5)

2.2 Fisiología del cáncer y de la inflamación

2.2.1 Fisiología del cáncer

El cáncer es el término empleado para englobar todas las enfermedades cuyo origen

se rige en que algunas de las células del organismo comienzan a dividirse de forma

descontrolada (carcinogénesis) y se diseminan a los tejidos de alrededor.

El cáncer puede iniciarse en cualquier célula del organismo. Estas sufren un proceso

ordenado de crecimiento, división y muerte (apoptosis) cuando envejecen o se

dañan (Figura 1). Cuando mueren su lugar es reemplazado por nuevas células.

Cuando este orden se ve alterado, la célula vieja o dañada no muere cuando

debería, y comienza a dividirse sin detenerse formando una masa de tejido que se

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Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Figura 1. División celular normal y descontrolada. A. Se aprecia como la célula sufre un proceso ordenado de nacimiento, división y muerte. B. Una célula que sufre una división descontrolada,

ocasionando un tumor.(6)

El tumor se considerará maligno cuando tenga la capacidad de crecer y extenderse

a los tejidos circundantes. En ocasiones, durante este crecimiento descontrolado,

alguna célula cancerígena puede trasladarse a través del sistema sanguíneo, o por

el sistema linfático a lugares más alejados del foco inicial, formando así tumores en

zonas distantes. (6,7)

Los cambios genéticos detonantes de la división celular descontrolada se producen

a través de la alteración de los 3 tipos de genes encargados de controlar el

crecimiento y división celular normal. Estos son los proto-oncogenes, los genes

supresores de tumores y los genes reparadores de DNA. Estos últimos se encargan,

concretamente, de reparar el DNA de las células previamente mutadas, lo que

imposibilita la opción de revertir el proceso. (6)

El proceso de formación del cáncer va pasando por una serie de fases. En la 1ª fase, también denominada “fase de iniciación tumoral”, los genes sufren una alteración

(8)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

células la mutación genética. Las células de esta fase se denominan “células iniciadas”. (8)

En la siguiente fase, “la fase de promoción”, aumenta el número de mutaciones y las

células comienzan a dividirse más rápidamente. Las células involucradas en esta fase se denominan “células promocionadas”. Hay que destacar que estas

mutaciones se originan cuando se está expuesto a agentes carcinógenos, como

pueden ser los rayos ultravioletas, el virus del papiloma humano o hábitos de vida

insanos (como el tabaco o el alcohol). Durante la fase final, tanto las células

iniciadas y promocionadas sufren nuevas mutaciones y cada vez son más anómalas.

Éstas adquieren capacidad de invasión a los tejidos cercanos (local) o distales

(metástasis). Para que un cáncer pueda originarse es fundamental que exista una

acumulación continuada de alteraciones celulares a lo largo del tiempo. (8)

El tipo de cáncer se asocia en función del tejido u órgano en el cual se inicia.

Aunque en cada persona el cáncer actúa de una manera concreta, se pueden

distinguir distintos tipos de cáncer en función del tejido en el que se inicia. (6,7)Los

carcicomas son el tipo de cáncer más común, abarcando el 80 % de éstos. Se

originan a partir de células epiteliales, cuya función es recubrir estructuras

corporales, órganos y glándulas. Cuando el cáncer se genera a partir de tejido

conectivo o conjuntivo se denomina sarcoma. Este tipo de cáncer afecta en su

mayoría a huesos (osteosarcoma), aunque pueden verse afectado músculo, tejido

graso o cartílago. Los cánceres originados en la médula ósea se denominan

leucemias y los generados en tejido linfático son denominados linfomas. (6,7)

Otros ejemplos de cánceres son el mieloma múltiple (generado en células

plásmáticas), el melanoma (en los melanocitos), tumores de cerebro y médula

espinal. Como se nombra anteriormente, pueden existir cánceres en cualquier tipo

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Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

2.2.3 Fisiología de la inflamación

La inflamación es una respuesta natural empleada por el organismo con el objetivo

de defenderse de agresiones, ya sean químicas, biológicas o físicas. Está

constituida por la unión de elementos moleculares, vasculares y celulares. (9-11)

Tras la agresión, el organismo inicia una serie de procesos bioquímicos y celulares,

los cuales alterarán la microvasculatura, se incrementarán el número de leucocitos

en la zona, y en consecuencia se manifestarán los signos de respuesta inflamatoria

aguda. (10)

En primer lugar, en el proceso inflamatorio se genera una focalización de la

respuesta en torno a la zona en la cual se genera el estímulo. Tras esto, se genera

la inflamación al instante. Esto conlleva que sea un mecanismo de respuesta

inespecífica, aunque a posteriori facilitará la actuación de los sistemas de defensa

específicos.

El foco inflamatorio generado llevará en sí una atracción de células inmunes de los

tejidos circundantes. También, al verse alterado el sistema vascular, conllevará la

llegada de nuevas moléculas inmunes a través de la sangre. (9,10)

Los signos de la respuesta inflamatoria son calor, rubor, dolor e hinchazón. El calor y

el rubor se producen al aumentar la cantidad sanguínea en la zona. La hinchazón es

consecuencia de la acumulación de edema y células del sistema inmunológico. El

dolor es resultado de la presión ejercida por los mediadores sobre las terminaciones

nerviosas. (9)

El proceso de inflamación, o también denominado respuesta inflamatoria (RI), va

unido con el proceso de reparación. Esta respuesta actúa sobre el agente lesivo,

destruyéndolo, atenuándolo, o lo mantiene localizado. Al mismo tiempo, se generan

un conjunto de mecanismos cuya importancia es crucial a la hora de determinar el

(10)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

por esto por lo que, si no existiese la inflamación, sería prácticamente imposible el

cerrar una herida, o controlar una infección. Cabe destacar que existen ciertas

ocasiones, como es el caso de enfermedades de carácter crónico o en las alergias,

que la inflamación es la responsable de la patología básica de éstas. (10)

Las inflamaciones pueden ser agudas o crónicas. Las agudas se caracterizan por

iniciarse bruscamente y terminar en un corto periodo de tiempo, cursando la gran

mayoría con fiebre. (11) Las inflamaciones crónicas, al contrario de las agudas,

predominan en el tiempo. En éstas, la inflamación puede comenzar incluso sin la

existencia de una lesión, ya que puede ser ocasionada por infecciones crónicas, por

alteraciones del sistema inmunitario o por estados como la obesidad. Esta

inflamación con el paso del tiempo puede ocasionar alteraciones en la información

genética (DNA), lo cual podría ocasionar la aparición de cáncer. Es por esto por lo

que los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, como la enfermedad de

Crohn o la colitis ulcerosa padecen mayor probabilidad de padecer cáncer. (10,11)

2.3 La situación del cáncer en la actualidad

El cáncer es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad de todo el

mundo. Las últimas estimaciones de la incidencia y mortalidad por cáncer para los

países de la Unión Europea, UE-27 (EUCAN) y para el conjunto de todos los países

del mundo (GLOBOCAN), se realizaron en el año 2012. En este año se registraron

aproximadamente 14 millones de nuevos casos de cáncer en todo el mundo.

Se estima que el número de nuevos casos de cáncer a nivel mundial puede

aumentar hasta un 70% en las próximas décadas, posicionándose en los 24 millones

de casos anuales en el año 2035 (Tabla 1, en Anexo I). En España se espera que se

pase de 215.534 casos de cáncer anuales en 2012 a 315.413 casos en el 2035,

incrementándose casi un 50% el número de pacientes con cáncer (Tabla 2, en

(11)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

En el año 2017, la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), ha

proporcionado unas gráficas en las cuales se puede apreciar, por sexos, la

incidencia de los canceres más frecuentes en España en ese año.

En España, los cánceres más comunes en varones son el de próstata, el de pulmón,

el colorrectal y el de vejiga, respectivamente (Figura 2, en Anexo III). En el caso de

las mujeres, los cánceres más frecuentes son el cáncer de mama, el colorrectal, el

de útero y el de pulmón, respectivamente (Gráfica 2, en Anexo IV). (12)

2.4 Justificación y objetivos

Tratar un tema como el cáncer significa atender a una preocupación social de índole

mundial. Su elevada incidencia hace que surjan inquietudes, muchas de las cuales

no pueden ser resueltas por falta de información. Es por esto que con la realización

de esta revisión bibliográfica se pretenden resolver diversas cuestiones que se

plantean acerca de la relación existente entre el cáncer y una inflamación crónica

previa.

El hecho de estudiar diferentes perspectivas, considerar diversas hipótesis y

enriquecerse de los conocimientos que se convergen en la multitud de artículos

seleccionados, conlleva al incremento del conocimiento de esta enfermedad aún tan

desconocida. Con esto se pretende aportar la información necesaria para

comprender más a fondo la manera de actuar del cáncer.

Para lograr esto, a continuación, se plantean unos objetivos que se intentarán

responder a lo largo de esta revisión bibliográfica y poder así contribuir a

incrementar la información acerca del cáncer y su relación con la inflamación

(12)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Los objetivos que se pretende alcanzar con este trabajo son:

General

 Revisar la bibliografía existente para contrastar los diferentes puntos de vista de distintos autores entre la relación existente entre la inflamación

crónica y el cáncer.

Específicos

 Explicar brevemente como se produce la relación entre el cáncer y la inflamación.

(13)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

3. MATERIALES Y MÉTODOS

Para la elaboración de este trabajo se ha realizado una búsqueda de artículos en

diferentes bases de datos.

Los artículos escogidos han sido elegidos tras realizar una lectura crítica de éstos

con el fin de que puedan lograr resolver nuestros objetivos previamente planteados.

Para facilitar la búsqueda de artículos se han empleado los tesauros, DeCS

(Descriptores en ciencias de la salud) y MeSH (Medical subjets headings) que han sido combinados con el operador booleano “AND” con el fin de obtener unos

resultados más precisos. Cabe destacar que en la búsqueda también ha sido empleada una “keyword” para hacer una búsqueda más exhaustiva. En este caso, la palabra empleada ha sido “prevención”, o en su defecto, “prevention”.

DeCS MeSH

Cáncer Neoplasms

Inflamación Inflammation

Citoquinas Cytokines

Dicha búsqueda ha sido realizada en las siguientes bases de datos:

- PUBMED

- BIBLIOTECA COCHRANE

- LILACS

- SCIELO

- DIALNET

- GOOGLE ACADÉMICO

A la hora de seleccionar los artículos para la elaboración de la revisión, se han

aplicado una serie de criterios de inclusión y exclusión simultáneamente. Se

incluyeron artículos con una antigüedad de menos de 10 años, en inglés y español, y

(14)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Destacar que con un artículo se ha hecho una excepción, puesto que su fecha de

publicación es del 2001. Este hecho no afecta a la calidad de la información puesto

que de este solo se ha extraído una cita. Se excluyeron los artículos que no tuviesen

como materia principal la relación existente entre el cáncer y la inflamación.

3.1 Resultados de la búsqueda:

PubMed: Preseleccionados: 24 artículos

- Búsqueda: Neoplasms (MeSH) AND inflammation (MeSH).

- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).

- Resultados: 1527 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.

- Búsqueda: ((Neoplasms(MeSH)) AND inflammation (MeSH)) AND prevention

(Keyword).

- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).

- Resultados: 215 artículos. Preseleccionados: 13 artículos.

- Búsqueda: ((Neoplasms(MeSH)) AND inflammation (MeSH)) AND cytokines

(MeSH).

- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).

- Resultados: 306 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.

- Búsqueda: (((Neoplasms(MeSH)) AND inflammation (MeSH)) AND cytokines

(MeSH)) AND prevention (Keyword).

- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).

(15)

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La Biblioteca Cochrane Plus: Preseleccionados: 0 artículos

- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).

- Resultados: 10 artículos. Preseleccionados: 0 artículos

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención

(keyword).

- Resultados: 2 artículos. Preseleccionados: 0 artículos.

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas

(keyword)

- Resultados: 0 artículos.

- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas

(keyword)) AND prevención (DeCS)

- Resultados: 0 artículos.

LILACS: Preseleccionados: 3 artículos

- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).

- Filtros: < 10 años y texto completo.

- Resultados: 300 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención

(KEYWORD)

- Filtros: < 10 años y texto completo.

- Resultados: 26 artículos. Preseleccionados: 0 artículos.

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas (DeCS)

- Filtros: < 10 años y texto completo.

(16)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas

(DeCS)) AND prevención (KEYWORD)

- Filtros: < 10 años y texto completo.

- Resultados: 1 artículo. Preseleccionados: 0 artículos.

SCIELO: Preseleccionados: 1 artículo

- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).

- Filtros: < 5 años y texto completo.

- Resultados: 42 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención

(KEYWORD)

- Filtros: < 5 años y texto completo.

- Resultados: 6 artículos. Preseleccionados: 0 artículos.

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas (DeCS)

- Filtros: < 5 años y texto completo.

- Resultados: 2 artículos. Preseleccionados: 1 artículo.

- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas

(DeCS) AND prevención (KEYWORD).

- Filtros: < 5 años y texto completo.

- Resultados: 0 artículos.

DIALNET: Preseleccionados: 3 artículos

- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).

- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.

(17)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención

(KEYWORD)

- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.

- Resultados: 24 artículos. Preseleccionados: 1 artículo.

- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND cytokines (MeSH)

- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.

- Resultados: 10 artículos. Preseleccionados: 2 artículos.

- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND cytokines (MeSH)

AND prevención (KEYWORD).

- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.

- Resultados: 0 artículos.

Por otra parte, se ha realizado una búsqueda intuitiva a través de “Google

Académico”, la cual ha proporcionado a esta revisión bibliográfica 3 artículos más

empleados para la realización de la introducción. Estos contienen información

relacionada con la historia del cáncer, la situación actual del cáncer y descripciones

básicas de la inflamación, tanto aguda como crónica.

También se han empleado como fuentes de información diferentes páginas web

para la realización de la introducción. Estas páginas webs tienen una elevada

validez científica puesto que son de carácter oficial. Estas son la SEOM (Sociedad

Española de Oncología Médica), la AECC (Asociación Española Contra el Cáncer),

el NIH (National Cancer Institute) y un sitio web de la Universidad de Valencia

(España) (historiadelamedicina.org).

3.2 Análisis de los resultados de la búsqueda

Tras realizar la búsqueda bibliográfica en las bases de datos nombradas

anteriormente, se hallaron una serie de artículos. Estos posteriormente fueron

(18)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

porcentaje el número de estos, pasando de 31 artículos preseleccionados a tan solo 22 artículos, sumando 25 tras añadir los adquiridos a través de “Google

Académico”. Estos artículos conformarán la revisión bibliográfica, los cuales quedan

recogidos brevemente en la tabla que se muestra a continuación:

Encontrados Preseleccionados Seleccionados

Pubmed 1527 24 18

Lilacs 300 3 2

Scielo 42 1 1

Dialnet 152 3 1

Google

Académico - - 3

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Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

4.1 Relación inflamación-cáncer

Tal y como se plantea en los objetivos, la principal finalidad de la realización de esta

revisión bibliográfica es hallar una respuesta concluyente a la pregunta de si

realmente existe nexo de unión entre el cáncer y la inflamación crónica. Para ello, se

han encontrado múltiples coincidencias en los artículos revisados, puesto que en el

cien por cien de estos se menciona la existencia de una relación, en mayor o en

menos medida, entre ambos, siendo unánime la idea de que la inflamación crónica

incrementa el riesgo de padecer cáncer en todos los órganos y tejidos. (2,3,13-31)

Desde que Virchow diese los primeros pasos en el tema, (3,13,15,19,21,28) cada año que

ha ido avanzando la ciencia han sido mayores los estudios que han determinado que

la inflamación es un factor clave en el origen del cáncer, en su progresión maligna

(2,3,13-17,19,21,22,24,28-30), la neo angiogénesis, (3,13,16,22,30) la generación de una posible

metástasis (2,3,14,16,20,24,28) y en la resistencia del cáncer a medicamentos y a escapar

de la inmunidad del organismo. (17) Diferentes estudios indican que al menos el 20

por ciento de los canceres en la actualidad son fruto de una inflamación crónica

previa, (3,14,15,22,30) pudiendo llegar hasta el 25 por ciento. (20) Entre el diez y el veinte

por ciento de los cánceres también pueden atribuirse a infecciones previas,

responsables de la inflamación crónica. (3)

Un claro ejemplo de que realmente existe dicha relación es que casi el treinta por

ciento de las personas que sufren de intestino inflamatorio desarrollan un cáncer

colorrectal. En la próstata pasa algo similar, y es que el dieciocho por ciento de los

pacientes que sufren inflamación crónica de ésta desarrollan un cáncer. (30) Del

mismo modo sucede en el hígado y en el estómago con números muy similares.

(20)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

4.2 ¿Cómo se produce el paso de una inflamación crónica a un cáncer?

El paso de la inflamación crónica al cáncer es un proceso lento que se va

desarrollando por lo general muy poco a poco en cuanto a tiempo se refiere. En este

proceso se implican diferentes mecanismos que se comentan a continuación.

El proceso de pasar de tejido inflamado a tejido canceroso está dividido en tres

etapas. La primera etapa es el paso de tejido inflamado agudo a crónico. En la

segunda etapa se produce la maduración de la inflamación crónica, durante la cual

se generan nuevos vasos sanguíneos, se destruye tejido viejo y se forma tejido

nuevo. Durante la tercera etapa se desarrollan células cancerosas en el tejido con

inflamación crónica. Hay dos requisitos imprescindibles para que se desarrolle un

tumor en el tejido inflamado. La primera es que las células normales se transformen

en células cancerosas, y la segunda es que haya un suministro intensivo de sangre,

proceso que se produce a través de los vasos generados por neogénesis. (19,30)

Cuando se produce una lesión tisular, ya sea causada por factores externos o por

infecciones, se produce una infiltración de diferentes células para sanar el tejido,

como macrófagos, linfocitos, neutrófilos, células dendríticas, adipocitos, eosinófilos,

células endoteliales y fibroblastos. (2,14-16,19-23,25,26,28-30) Estas células son reclutadas

gracias a que el daño tisular produce una activación plaquetaria para reparar y

resolver la lesión (23) . Esto lleva consigo una inflamación auto limitada. Sin embargo,

si ésta no está bien regulada, se puede llegar a volver crónica, induciendo así el

crecimiento maligno y la iniciación tumoral. Esto es posible ya que las células

inflamatorias infiltradas producen mediadores del crecimiento (factores de

crecimiento), citoquinas quimio tácticas (quimioquinas), (2,14-16,19-23,25,26,28-30) factor

nuclear kappa B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

[NFB]),(2,16-18,20,23,24,30) estimulan la liberación de radicales libres, (14,15,22,24) liberan

prostaglandinas (14,15,19-21,23,26) y sustancias genotóxicas como son el oxígeno

(21)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

La alteración del material genético es en la gran mayoría de los canceres el

responsable del cáncer. Se necesitan diferentes mutaciones genéticas para llegar a

desregular el ciclo celular y aún más para que el cáncer invada órganos adyacentes

(2,14,15,20,22,26,30) Las partes del DNA que sufren las modificaciones y promueven la

iniciación, progresión y metástasis del cáncer se denominan oncogenes. (2,16,20,28) Estudios realizados en pacientes con cánceres gastrointestinales han llegado a la

conclusión de que los oncogenes tienen un papel crucial a la hora de inducir y

mantener la inflamación en estos tejidos. (28)

Principalmente, son los macrófagos, los que pueden llegar a ocupar hasta el

cincuenta por ciento de la masa del tumor, y los neutrófilos los que tienen un papel

crucial a la hora de promover la carcinogénesis relacionada con la inflamación. Esto

ha sido comprobado, ya que, en numerosos estudios realizados a pacientes con

enfermedades inflamatorias relacionadas con cáncer, el número de neutrófilos y de

macrófagos era muy superior, lo que indica que la infiltración de células inflamatorias

es un proceso clave para la carcinogénesis. Cabe destacar que, los macrófagos que

se encuentran vinculados al proceso de carcinogénesis se les conocen como

macrófagos asociados a tumores (tumor-associated macrophages [TAM]).

También existe en los microambientes tumorales una gran cantidad de células

mieloides supresoras (myeloid derived suppressor cells [MDSC]),que junto a los

TAM son los principales responsables de promover el crecimiento tumoral gracias a

sus mecanismos de actividad inmunosupresora. Estas células promueven la

proliferación de células cancerígenas, pueden romper la matriz extracelular,

suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales, mejoran la distribución del

cáncer, facilitan la generación de metástasis, promueven la neoangiogénesis,

actúan mediando el epitelio mesenquimal y alteran el metabolismo. El reclutamiento

de los TAM viene controlado por las citoquinas, quimioqinas y factores de

(22)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

En el citoplasma de estas células existen unos receptores especializados en la

detección de patógenos tales como bacterias o virus, que reciben el nombre

de receptores que reconocen patrones (pattern recognition receptor [PRR]) y son los encargados de iniciar la respuesta inmune innata. La activación de estos receptores

induce la formación de un complejo llamado inflamasoma cuya función es la de generar las enzimas caspasas proinflamatorias (caspasa-1) y procesar a sus formas

activas, la interleuquina-1 beta (IL-1) y a la interleuquina 18 (IL-18). Además, se

induce la activación del NF-KB, aumentan el estrés oxidativo de las mitocondrias

(produciendo más especies de oxígeno reactivo (reactive oxygen species [ROS]) y

activan los procesos autofágicos. (14,16,25)

Además de controlar la activación de las citoquinas proinflamatorias, el inflamasoma

inicia la piroptosis o muerte celular programada de tipo inflamatoria, dependiente de la caspasa-1, y tiene características tanto de la apoptosis y de la necrosis, como la

fragmentación del ADN, por lo que tienen un papel crítico en la mediación en la

iniciación y progresión el cáncer. Numerosos estudios han demostrado que

mutaciones en genes que controlan los inflamasomas pueden ser un factor

detonante del cáncer. También, hay estudios que demuestran cuales son los

factores que se encargan de activar la defensa del inflamasoma para apoyar así el

crecimiento del cáncer, ya que esto activaría su autofagia y así generaría una

defensa medicamentos. Por norma general, los inflamasomas son beneficiosos ya

que regulan la proliferación celular, la maduración y la muerte celular, pero en otras

ocasiones, la inflamación que estas desencadena puede suprimir la inmunidad

antitumoral conferida por los linfocitos T y las células natural killer (NK) y contribuir

muy beneficiosamente a la carcinogénesis. (14,16,20,22,25)

Cabe destacar que determinados virus y bacterias, como lo son la bacteria

Helicobacter pylori, el virus de Epstein Barr, el virus del papiloma humano (VPH) o

de la hepatitis B y C son responsables también de dicha relación, puesto que estos

(23)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Es decir, los microorganismos tienen una importante función a la hora de generar

cáncer, puesto que poseen la habilidad de poder generar una inflamación crónica.

Un dato de elevado interés es que los microbios no pueden influir en la

carcinogénesis sin una inflamación previa, puesto que esta es la que realmente en la

actualidad tiene evidencia. Otros estudios que comparan las proporciones de

bacterias en personas sanas y personas con cáncer han llegado a la conclusión de

que la relación entre las bacterias y el cáncer no va en función del número de estas.

(2,3,15,22,26)

Como se ha mencionado anteriormente, las especies de oxígeno reactivas (ROS)

producidas por las células inflamatorias también juega un papel muy importante a la

hora de la carcinogénesis, ya que el estrés oxidativo que este conlleva puede

provocar mutaciones e incrementar la proliferación celular. En el caso de las

inflamaciones agudas, se produce una elevada cantidad de ROS para atacar a los

patógenos invasores y matarlos, ya que éstos tienen un papel muy importante en la

señalización celular y en la homeostasis, pero si el proceso inflamatorio se cronifica,

los niveles de ROS se elevan aún mucho más, y se produce daño en el DNA,

proliferan células anormales y se producen daños severos en las estructuras

celulares, procesos que se asocian con un incremento del riesgo a desarrollar

cáncer. (2,15,16,19,20,26,30)

El óxido nítrico (NO) producido por las células inflamatorias, al igual que el ROS,

genera alteraciones en el material genético, peroxidación de lípidos y modifica

proteínas. Tanto NO como ROS están estrechamente relacionados con el cáncer de

esófago y el cáncer de colon y tienen una manera de actuar muy peculiar, ya que en

la carcinogénesis éstos se encargan de modificar las bases modificables del DNA y

romper sus cadenas, lo que conlleva a errores de replicación, generando una

inestabilidad a nivel del genoma. Además, el NO tiene la propiedad de inactivar las

enzimas que reparan el DNA, lo que le proporciona una mayor eficacia en cuanto a

(24)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Otro factor implicado en la relación entre la inflamación y el cáncer es el número de

enzimas antioxidantes existentes, puesto que cuanto mayor es la cantidad de

enzimas antioxidantes, menor es la prevalencia de cáncer. También, el hecho de

que exista una reducción de antioxidantes puede incrementar la probabilidad de

padecer cáncer, puesto que diferentes estudios han demostrado que éstos tienen la

cualidad de rescatar a los radicales libres cediéndoles un electrón. En este sentido

existen estudios que han demostrado que el tomar frecuentemente antioxidantes,

como el tocoferol, ha llegado a disminuir hasta un 80% los pólipos adenomatosos en

el cáncer color rectal. (19,26,30)

Como ya se ha mencionado, las células inflamatorias producen citoquinas. En

concreto, los macrófagos, linfocitos B y T, las células endoteliales y fibroblastos

producen citoquinas pro inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral

alfa (tumor necrosis factor-alfa [TNF-]), que se encargan de aumentar la

inflamación en la zona afectada. Este hecho indica que cuando existe un incremento

de estas citoquinas, se incrementa, a su vez, el riesgo de padecer cáncer ya que

estas inducen a la angiogénesis, la autofagia, a la promoción de la proliferación

celular e incluso inhiben la apoptosis (muerte celular programada).

(2,15,16,19-21,25-27,29,30) Es decir, si existe un elevado número de citoquinas es importante regularlo a

la baja para reducir la probabilidad de carcinogénesis.

Lo mismo sucede a la inversa, es decir, que exista un número muy reducido de

citoquinas anti inflamatorias también puede ser un factor clave a la hora de que se

genere un cáncer. Esto se debe a las propiedades antinflamatorias y antitumorales

que estas tienen, ya que actúan suprimiendo a la IL-6 y al TNF-. (15,16,20,25-27,29,30)

Las citoquinas quimiotácticas (quimioquinas) también desempeñan un rol de

importancia en este proceso puesto que cuando el número de estas quimioquinas se

ve incrementado se produce un aumento en el número de leucocitos en la zona

(25)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

El factor NK-B, un conjunto de proteínas que se encarga de controlar la

transcripción de DNA, también juega un papel muy importante en cuanto a la

relación del cáncer con la inflamación, ya que cuando éste se activa entra en el

núcleo (desde el citoplasma) y actúa como un factor de transcripción de los genes.

Una vez activo, el NK-B tiene un papel crucial en el crecimiento celular descontrolado, en la inhibición de la apoptosis, en la angiogénesis y en una posible

metástasis.

Diversos estudios han demostrado que la activación de NK-B está producida en las

enfermedades inflamatorias. Esta activación es llevada a cabo por citoquinas pro

inflamatorias (IL-1, IL-6 e IL-8), infecciones bacterianas y radiaciones ultravioleta. Es

decir, que exista una activación de NK-B indica que existe un descontrol en las

citoquinas, tanto a la alza en las pro inflamatorias, como a la baja en las anti

inflamatorias, lo que indica que cuando se inhibe la causa de la activación de

NNK-B disminuye la inflamación y la probabilidad de que ésta incremente las

probabilidades de desarrollar cáncer. (2,15,19,20,26,27,29,30)

La enzima ciclooxigenasa (COX), en sus formas COX-1 y COX-2, se encarga de

mediar el paso de ácido araquidónico (procedente de fosfolípidos) a prostaglandina

H2 (PGE2), siendo ésta última la encargada de regular varios procesos

fisiopatológicos, entre ellos la inflamación. La PGE2 es responsable de aumentar la

proliferación celular y la angiogénesis, inhibir la apoptosis, y es responsable de la

inmunosupresión en diversos cánceres, generando una inflamación que incrementa

la probabilidad de padecer cáncer y de ya haberla, facilitar su crecimiento y su

metástasis. Además, también mejora la supervivencia del tumor ya que esta induce

la producción de factores proangiogénicos. La COX-1 es una enzima constitutiva,

pero la COX-2 es inducida por diferentes estímulos mutagénicos e inflamatorios, de

entre los cuales destacan los factores de crecimiento, citoquinas proinflamatorias,

factores de crecimiento derivados de las plaquetas, TNF-, ácidos biliares y

(26)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

4.3 ¿Se puede prevenir el cáncer tratando la inflamación?

El hecho de conocer que la inflamación tiene un papel muy importante en la

carcinogénesis ha hecho posible que tratarla sea una estrategia atractiva tanto para

prevenir como para tratar el cáncer.

Las modificaciones en el estilo de vida han demostrado tener efectividad para

mejorar la inflamación y así reducir el número de casos de éstas. Estas

modificaciones incluyen principalmente realizar ejercicio físico, eliminar de la dieta el

consumo de alcohol y eliminar el tabaco. También se destaca el llevar a cabo una

dieta sana y equilibrada, que aporte antioxidantes para la eliminación de radicales

libres. Así, la dieta mediterránea modula múltiples procesos implicados en la

carcinogénesis y también estabiliza la respuesta inflamatoria, controlando entre otras

cosas, la producción de radicales libres, la activación de NF-B y los mediadores

inflamatorios. Actualmente se sigue estudiando la capacidad de la dieta

mediterránea para equilibrar lo proinflamatorio y lo antiinflamatorio. Para conocer

más a fondo los beneficios de la dieta mediterránea en este campo, se está llevando

a cabo el proyecto NU-AGE, a partir del cual se elaboran nuevas directrices

dietéticas para las personas mayores de 65 años. (14,24,30)

Prevenir el cáncer a través de una prevención secundaria se denomina

quimioprevención o inmunoprevención. La diferencia entre éstas es que la

inmunoprevención se basa en controlar el origen o desarrollo del cáncer modulando

el sistema inmune, mientras que la quimioprevención se realiza a través del empleo

de agentes sintéticos, biológicos, químicos o naturales para tratar la progresión

maligna del cáncer (14,20). En cuanto a la quimioprevención, una multitud de estudios

han relacionado el consumo habitual de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o

ácido acetilsalicílico (AAS), comúnmente conocido como aspirina, con una reducción

del riesgo de padecer cáncer. Estos estudios dictaminan que el consumo habitual de

(27)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Otros estudios sobre el uso del ácido acetilsalicílico, han demostrado que la

quimioprevención con este tiene una mayor eficacia en la prevención de cánceres de

esófago, estómago y colorrectal, teniendo menor efectividad en el cáncer de mama,

próstata y de pulmón y una efectividad prácticamente nula en el cáncer de páncreas,

endometrio y los cánceres hematopoyéticos. (3,14,15)

Las cualidades de la aspirina y de los AINES, que hacen que estas tengan unas

buenas cualidades quimiopreventivas, se basa en los siguientes mecanismos que

estas llevan a cabo (3,15,21,27):

 inhiben tanto la COX-1 como la COX-2

 modulan la respuesta inmune

 inhiben elementos pro inflamatorios y factores de transcripción tumorogénicos

 mantienen la hemostasia

 reducen la tasa glucolítica de las células del cáncer

Todos los AINE clásicos son capaces de inhibir COX-1 y COX-2, afectando

predominantemente a COX-1 mientras que los inhibidores de COX-2 se unen

selectivamente a COX-2. Todos los inhibidores de la COX-2 no inhiben la COX-1.

Sin embargo, aproximadamente el 1% de los usuarios crónicos de AINE, desarrollan

úlceras gástricas o complicaciones gastrointestinales. Estos efectos secundarios

pueden explicarse por la inhibición de la COX-1 y constituyen un importante

problema de salud mundial. Por el contrario, los inhibidores de la COX-2 tienen poco

efecto sobre la COX-1, pero como inhibidores de la enzima responsable de la

producción de la mayoría de los PGs, son bastante efectivos. (14,15)

Estudios sobre la prevención del cáncer con AINES ha dictaminado que su uso a

largo plazo puede tener unos efectos secundarios muy graves, como pueden ser

trombosis venosa profunda, insuficiencia renal o síntomas gastrointestinales (como

inflamación y úlceras). (14,15,31) La realidad de estos efectos secundarios es que

pueden incrementar el riesgo de padecer cáncer, obteniendo un resultado totalmente

(28)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Al ser la COX-2 la enzima que está causalmente vinculada al cáncer, las

investigaciones sobre el tema se focalizan en encontrar probables inhibidores para

ella. Actualmente, los inhibidores selectivos de la COX-2 que existen son los siguientes: “Celecoxib”, “Rofecoxib”, “Valdecoxib”, “Apricoxib”, Etoricoxib” y “Lumiracoxib”. Estos medicamentos alteran el crecimiento del tumor y su posible

metástasis, pero aunque han sido aprobados, actualmente solo el “Celecoxib” es el

que sigue en el mercado en EEUU y Europa, ya que los demás han sido eliminados

del mercado por el riesgo tromboembólico que ellos suponen. (14,15)

Para evitar estos efectos secundarios, se intentan obtener productos naturales que

inhiban la COX-2 y que tengan propiedades anticancerígenas y antineoplásicas. El

cuarenta y siete por ciento de los medicamentos actuales contra el cáncer son de

origen natural y hasta un setenta por ciento de ellos se encuentra relacionado

estructuralmente con compuestos de origen natural. Actualmente, se está

empleando el extracto hidroalcohólico de la fruta de la planta Cordia myxa e

ingredientes activos procedentes de sus semillas. Las pruebas con ratones usando

este extracto han demostrado su eficacia en el tratamiento de la inflamación aguda.

(14,20)

Numerosos estudios in vitro y estudios en animales han demostrado que las

sustancias del medio marino tienen un elevado potencial a la hora de reducir el

riesgo de padecer cáncer, incluyendo especies de microalgas y sus derivados, como

pueden ser carotenoides, glucolípidos, proteínas, ácidos grasos y polisacáridos.

Estas sustancias tienen la habilidad de suprimir la proliferación celular, inducir la

apoptosis, estimular las respuestas antimetastásicas y angiogénicas y aumentar la

actividad antiinfalmatoria y antioxidante, propiedades a las que se les atribuye la

cualidad de prevenir el cáncer. (20)

Además de analizar la eficacia en inhibir los procesos inflamatorios de diferentes

(29)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

positivos. Se estima que en un futuro no muy lejano estos inflamasomas se puedan

emplear como biomarcadores para el diagnóstico del cáncer y para descubrir

fármacos dirigidos a estos que aumenten la eficacia terapéutica del cáncer. (16,25)

La inflamación que es generada por microorganismos también es digna de estudio,

ya que éstos son responsables de un elevado porcentaje de las inflamaciones

ocasionadas en el organismo. Es por ello que de cara al futuro se espera que se

puedan controlar estos microorganismos para evitar este tipo de inflamaciones

asociadas a tumores. (3,22,26)

Tratar el cáncer en la actualidad es un tanto complicado, aunque gracias a

numerosos estudios se van obteniendo tratamientos más complejos y eficaces. El

futuro del tratamiento del cáncer no está en el tratamiento en sí, sino en la

prevención del mismo, ya que no existe manera más eficaz y económica de luchar

contra el cáncer que el evitar que se produzca. Para ello, el hecho de estudiar la

relación entre el cáncer y la inflamación abriría, y está abriendo, la puerta a nuevos

fármacos para reducir su prevalencia y poder acabar poco a poco con esta

complicada enfermedad.

5. CONCLUSIONES

Tras comparar y analizar los resultados obtenidos en el apartado anterior, se

concluye que existe una relación evidente entre una inflamación crónica previa y la

formación de cáncer. Esta relación se inicia cuando, al producirse una lesión tisular,

las células infiltradas del sistema inmune (y sus correspondientes mediadores de la

inflamación) se descontrolan y se altera la apoptosis celular, propiciando así las

condiciones adecuadas para la carcinogénesis, y su posterior desarrollo y

metástasis. En la actualidad son diferentes los tratamientos que se consideran

eficaces para prevenir el cáncer relacionado con la inflamación, como son el caso de

los AINES, especialmente la aspirina, basando su eficacia mayormente en la

inhibición de la COX-2. Diferentes estudios avalan la eficacia de estos

antiinflamatorios, pero el principal problema es que a largo plazo generan unos

(30)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

padecer cáncer, por lo que requieren estudios adicionales. Es por ello que se espera

que en el futuro aparezcan tratamientos con una mayor eficacia y una reducción de

los efectos secundarios generados.

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(35)

7. ANEXOS.

Anexo I. Tabla 1. Número estimado de cánceres para 2012 y 2035 a nivel mundial, diferenciando los datos tanto por sexo

(36)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Anexo II. Tabla 2. Número estimado de cánceres para 2012 y 2035 a nivel de España, diferenciando los datos tanto por sexo

(37)

Anexo III

(38)

Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.

Anexo IV

Figure

Figura  1.  División  celular  normal  y  descontrolada.    A.  Se    aprecia  como  la  célula  sufre  un  proceso  ordenado  de  nacimiento,  división  y  muerte

Figura 1.

División celular normal y descontrolada. A. Se aprecia como la célula sufre un proceso ordenado de nacimiento, división y muerte p.7
Figura 2. Incidencia estimada de los tumores más frecuentes en varones en España en el  año  2017

Figura 2.

Incidencia estimada de los tumores más frecuentes en varones en España en el año 2017 p.37
Figura 3. Incidencia estimada de los tumores más frecuentes en mujeres en España en el  año  2017

Figura 3.

Incidencia estimada de los tumores más frecuentes en mujeres en España en el año 2017 p.38

Referencias

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