Diputación de Palencia Universidad de Valladolid
Escuela de Enfermería de Palencia
“Dr. Dacio Crespo”
GRADO EN ENFERMERÍA
Curso académico (2017-18)
Trabajo Fin de Gra
do
Relación existente entre la inflamación
crónica y el cáncer
Revisión bibliográfica
Alumno
: Diego Quesada Cifuentes
Tutora: Mónica Fernández Salim
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
ÍNDICE
1. Resumen ... 3
2. Introducción y objetivos ... 5
2.1 Breve historia del cáncer ... 5
2.2 Fisiología ... 6
2.2.1 El cáncer ... 6
2.2.2 La inflamación ... 9
2.3 La situación del cáncer en la actualidad ... 10
2.4 Justificación y objetivos ... 11
3. Materiales y métodos ... 13
4. Resultados y discusión ... 19
4.1 ¿Existe realmente dicha relación? ... 19
4.2 ¿Cómo se produce el paso de la inflamación crónica al cáncer? ... 20
4.3 ¿Se puede prevenir el cáncer tratando la inflamación? ... 26
5. Conclusiones ... 29
6. Bibliografía ... 30
7. Anexos ... 35
- Anexo I ... 36
- Anexo II ... 37
- Anexo III ... 38
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
1. RESUMEN
Desde que Virchow descubriese la existencia de leucocitos en el microambiente
tumoral, la teoría de que la inflamación crónica es responsable de un incremento en
las probabilidades de padecer cáncer se ha ido consolidando. La inflamación lleva
consigo la infiltración de células inflamatorias y sus correspondientes mediadores de
la inflamación. Si se produce un descontrol de éstas, se genera un microambiente
adecuado para que se produzca una carcinogénesis y su correspondiente
progresión.
La relación entre el cáncer y una inflamación crónica previa ha cambiado el punto de
vista del tratamiento del cáncer, ya que con el paso del tiempo los tratamientos,
principalmente los quimiopreventivos, se están centrando en controlar la inflamación.
Esto se produce ya que la influencia dela inflamación en el origen y progresión del
cáncer ha pasado a ser un asunto de elevado interés fruto del elevado potencial
diagnóstico y terapéutico de su empleo. De cara al futuro, se espera que el conocer
más a fondo esta relación conlleve a la mejora de los tratamientos.
El fármaco más empleado para la quimioprevención en la actualidad es la aspirina
(AAS), ya que distintos estudios avalan su funcionamiento en la prevención de
canceres relacionados con la inflamación. Esto es producido principalmente por la
cualidad que tiene la aspirina de inhibir la ciclooxigenasa (COX-2), mediador en la
generación de prostaglandinas.
Para la realización de esta revisión bibliográfica se han revisado diferentes artículos
obtenidos en las principales bases de datos, al mismo tiempo que se ha obtenido
información de las distintas asociaciones españolas sobre el cáncer.
Palabras clave
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
ABSTRACT
Since Virchow discovered the existence of leukocytes in the tumor microenvironment,
the theory that chronic inflammation is responsible for an increase in the chances of
developing cancer has been consolidated. Inflammation involves the infiltration of
inflammatory cells and their corresponding mediators of inflammation. If there is a
lack of control of these, a suitable microenvironment is generated to produce
oncogenesis and its corresponding progression.
The relationship between cancer and previous chronic inflammation has changed the
point of view of cancer treatment, since over time treatments, mainly
chemopreventives, are focusing on controlling inflammation. This occurs because the
influence of inflammation on the origin and progression of cancer has become a
matter of high interest due to the high diagnostic and therapeutic potential of its use.
Looking to the future, it is expected that knowing this relationship more thoroughly
will lead to the improvement of treatments.
The most commonly used drug for chemoprevention is aspirin (ASA), since different
studies support its operation in the prevention of cancers related to inflammation.
This is mainly produced by the quality that aspirin has of inhibiting cyclooxygenase
(COX-2), mediator in the generation of prostaglandins.
In order to carry out this bibliographic review, different articles obtained in the main
databases have been reviewed, at the same time as information has been obtained
from the different Spanish associations on cancer.
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
2. INTRODUCCIÓN
Desde el siglo XIX, concretamente en el año 1863, ha habido indicios de la
existencia de una relación muy significativa entre el cáncer y la inflamación. Esto fue
posible gracias a Rudolf Virchow (1821-1902), patólogo considerado pionero en
destacar este vínculo. (1-3)
Su hipótesis consistía en que las alteraciones en el tejido conectivo daban lugar a
una inflamación crónica con capacidad de influir en el desarrollo tumoral, basándose
en la presencia de leucocitos en las zonas tumorales. (1,2)
No fue hasta la primera década del siglo XXI, cuando se supo con certeza que la
inflamación tenía un papel determinante en la tumorogénesis, pues en la actualidad
se considera como una evidencia que un entorno inflamatorio es fundamental para
el desarrollo de todos los tumores. (2,3)
En el artículo de Balkwill F. & Mantovani A. titulado “Inflammation and cáncer; back
to Virchow?” (4) se puede apreciar una frase que resume el tema a tratar en esta
revisión bibliográfica:
“If genetic damage is “the match that lights the fire” of cáncer, inflammation provides “the fuel that feeds the flames”.
"Si el daño genético es “el fósforo que enciende el fuego” del cáncer, la inflamación
proporciona "el combustible que alimenta las llamas".
2.1 Breve historia del cáncer
El cáncer no es una enfermedad actual. Ya en el antiguo Egipto, se pueden apreciar
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
En Grecia, el médico Hipócrates se considera la primera persona en denominar al
cáncer con la palabra carcinos. Esta información se remonta al siglo V a.C. e indica
que por entonces el cáncer ya era un tema a tratar.
En Italia, el anatomista Giovanni Morgagni en el año 1761, realizó la primera
autopsia a un paciente que padecía cáncer, la cual aportó la información necesaria
para poder asentar las bases del estudio del cáncer (oncología).
No fue hasta el siglo XVIII cuando el británico John Hunter sugirió que se podría
operar el tumor. En el siglo XIX con la invención del microscopio moderno se
comenzó a estudiar más a fondo el cáncer. (5)
2.2 Fisiología del cáncer y de la inflamación
2.2.1 Fisiología del cáncer
El cáncer es el término empleado para englobar todas las enfermedades cuyo origen
se rige en que algunas de las células del organismo comienzan a dividirse de forma
descontrolada (carcinogénesis) y se diseminan a los tejidos de alrededor.
El cáncer puede iniciarse en cualquier célula del organismo. Estas sufren un proceso
ordenado de crecimiento, división y muerte (apoptosis) cuando envejecen o se
dañan (Figura 1). Cuando mueren su lugar es reemplazado por nuevas células.
Cuando este orden se ve alterado, la célula vieja o dañada no muere cuando
debería, y comienza a dividirse sin detenerse formando una masa de tejido que se
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Figura 1. División celular normal y descontrolada. A. Se aprecia como la célula sufre un proceso ordenado de nacimiento, división y muerte. B. Una célula que sufre una división descontrolada,
ocasionando un tumor.(6)
El tumor se considerará maligno cuando tenga la capacidad de crecer y extenderse
a los tejidos circundantes. En ocasiones, durante este crecimiento descontrolado,
alguna célula cancerígena puede trasladarse a través del sistema sanguíneo, o por
el sistema linfático a lugares más alejados del foco inicial, formando así tumores en
zonas distantes. (6,7)
Los cambios genéticos detonantes de la división celular descontrolada se producen
a través de la alteración de los 3 tipos de genes encargados de controlar el
crecimiento y división celular normal. Estos son los proto-oncogenes, los genes
supresores de tumores y los genes reparadores de DNA. Estos últimos se encargan,
concretamente, de reparar el DNA de las células previamente mutadas, lo que
imposibilita la opción de revertir el proceso. (6)
El proceso de formación del cáncer va pasando por una serie de fases. En la 1ª fase, también denominada “fase de iniciación tumoral”, los genes sufren una alteración
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
células la mutación genética. Las células de esta fase se denominan “células iniciadas”. (8)
En la siguiente fase, “la fase de promoción”, aumenta el número de mutaciones y las
células comienzan a dividirse más rápidamente. Las células involucradas en esta fase se denominan “células promocionadas”. Hay que destacar que estas
mutaciones se originan cuando se está expuesto a agentes carcinógenos, como
pueden ser los rayos ultravioletas, el virus del papiloma humano o hábitos de vida
insanos (como el tabaco o el alcohol). Durante la fase final, tanto las células
iniciadas y promocionadas sufren nuevas mutaciones y cada vez son más anómalas.
Éstas adquieren capacidad de invasión a los tejidos cercanos (local) o distales
(metástasis). Para que un cáncer pueda originarse es fundamental que exista una
acumulación continuada de alteraciones celulares a lo largo del tiempo. (8)
El tipo de cáncer se asocia en función del tejido u órgano en el cual se inicia.
Aunque en cada persona el cáncer actúa de una manera concreta, se pueden
distinguir distintos tipos de cáncer en función del tejido en el que se inicia. (6,7)Los
carcicomas son el tipo de cáncer más común, abarcando el 80 % de éstos. Se
originan a partir de células epiteliales, cuya función es recubrir estructuras
corporales, órganos y glándulas. Cuando el cáncer se genera a partir de tejido
conectivo o conjuntivo se denomina sarcoma. Este tipo de cáncer afecta en su
mayoría a huesos (osteosarcoma), aunque pueden verse afectado músculo, tejido
graso o cartílago. Los cánceres originados en la médula ósea se denominan
leucemias y los generados en tejido linfático son denominados linfomas. (6,7)
Otros ejemplos de cánceres son el mieloma múltiple (generado en células
plásmáticas), el melanoma (en los melanocitos), tumores de cerebro y médula
espinal. Como se nombra anteriormente, pueden existir cánceres en cualquier tipo
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
2.2.3 Fisiología de la inflamación
La inflamación es una respuesta natural empleada por el organismo con el objetivo
de defenderse de agresiones, ya sean químicas, biológicas o físicas. Está
constituida por la unión de elementos moleculares, vasculares y celulares. (9-11)
Tras la agresión, el organismo inicia una serie de procesos bioquímicos y celulares,
los cuales alterarán la microvasculatura, se incrementarán el número de leucocitos
en la zona, y en consecuencia se manifestarán los signos de respuesta inflamatoria
aguda. (10)
En primer lugar, en el proceso inflamatorio se genera una focalización de la
respuesta en torno a la zona en la cual se genera el estímulo. Tras esto, se genera
la inflamación al instante. Esto conlleva que sea un mecanismo de respuesta
inespecífica, aunque a posteriori facilitará la actuación de los sistemas de defensa
específicos.
El foco inflamatorio generado llevará en sí una atracción de células inmunes de los
tejidos circundantes. También, al verse alterado el sistema vascular, conllevará la
llegada de nuevas moléculas inmunes a través de la sangre. (9,10)
Los signos de la respuesta inflamatoria son calor, rubor, dolor e hinchazón. El calor y
el rubor se producen al aumentar la cantidad sanguínea en la zona. La hinchazón es
consecuencia de la acumulación de edema y células del sistema inmunológico. El
dolor es resultado de la presión ejercida por los mediadores sobre las terminaciones
nerviosas. (9)
El proceso de inflamación, o también denominado respuesta inflamatoria (RI), va
unido con el proceso de reparación. Esta respuesta actúa sobre el agente lesivo,
destruyéndolo, atenuándolo, o lo mantiene localizado. Al mismo tiempo, se generan
un conjunto de mecanismos cuya importancia es crucial a la hora de determinar el
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
por esto por lo que, si no existiese la inflamación, sería prácticamente imposible el
cerrar una herida, o controlar una infección. Cabe destacar que existen ciertas
ocasiones, como es el caso de enfermedades de carácter crónico o en las alergias,
que la inflamación es la responsable de la patología básica de éstas. (10)
Las inflamaciones pueden ser agudas o crónicas. Las agudas se caracterizan por
iniciarse bruscamente y terminar en un corto periodo de tiempo, cursando la gran
mayoría con fiebre. (11) Las inflamaciones crónicas, al contrario de las agudas,
predominan en el tiempo. En éstas, la inflamación puede comenzar incluso sin la
existencia de una lesión, ya que puede ser ocasionada por infecciones crónicas, por
alteraciones del sistema inmunitario o por estados como la obesidad. Esta
inflamación con el paso del tiempo puede ocasionar alteraciones en la información
genética (DNA), lo cual podría ocasionar la aparición de cáncer. Es por esto por lo
que los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, como la enfermedad de
Crohn o la colitis ulcerosa padecen mayor probabilidad de padecer cáncer. (10,11)
2.3 La situación del cáncer en la actualidad
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad de todo el
mundo. Las últimas estimaciones de la incidencia y mortalidad por cáncer para los
países de la Unión Europea, UE-27 (EUCAN) y para el conjunto de todos los países
del mundo (GLOBOCAN), se realizaron en el año 2012. En este año se registraron
aproximadamente 14 millones de nuevos casos de cáncer en todo el mundo.
Se estima que el número de nuevos casos de cáncer a nivel mundial puede
aumentar hasta un 70% en las próximas décadas, posicionándose en los 24 millones
de casos anuales en el año 2035 (Tabla 1, en Anexo I). En España se espera que se
pase de 215.534 casos de cáncer anuales en 2012 a 315.413 casos en el 2035,
incrementándose casi un 50% el número de pacientes con cáncer (Tabla 2, en
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
En el año 2017, la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), ha
proporcionado unas gráficas en las cuales se puede apreciar, por sexos, la
incidencia de los canceres más frecuentes en España en ese año.
En España, los cánceres más comunes en varones son el de próstata, el de pulmón,
el colorrectal y el de vejiga, respectivamente (Figura 2, en Anexo III). En el caso de
las mujeres, los cánceres más frecuentes son el cáncer de mama, el colorrectal, el
de útero y el de pulmón, respectivamente (Gráfica 2, en Anexo IV). (12)
2.4 Justificación y objetivos
Tratar un tema como el cáncer significa atender a una preocupación social de índole
mundial. Su elevada incidencia hace que surjan inquietudes, muchas de las cuales
no pueden ser resueltas por falta de información. Es por esto que con la realización
de esta revisión bibliográfica se pretenden resolver diversas cuestiones que se
plantean acerca de la relación existente entre el cáncer y una inflamación crónica
previa.
El hecho de estudiar diferentes perspectivas, considerar diversas hipótesis y
enriquecerse de los conocimientos que se convergen en la multitud de artículos
seleccionados, conlleva al incremento del conocimiento de esta enfermedad aún tan
desconocida. Con esto se pretende aportar la información necesaria para
comprender más a fondo la manera de actuar del cáncer.
Para lograr esto, a continuación, se plantean unos objetivos que se intentarán
responder a lo largo de esta revisión bibliográfica y poder así contribuir a
incrementar la información acerca del cáncer y su relación con la inflamación
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Los objetivos que se pretende alcanzar con este trabajo son:
General
Revisar la bibliografía existente para contrastar los diferentes puntos de vista de distintos autores entre la relación existente entre la inflamación
crónica y el cáncer.
Específicos
Explicar brevemente como se produce la relación entre el cáncer y la inflamación.
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
3. MATERIALES Y MÉTODOS
Para la elaboración de este trabajo se ha realizado una búsqueda de artículos en
diferentes bases de datos.
Los artículos escogidos han sido elegidos tras realizar una lectura crítica de éstos
con el fin de que puedan lograr resolver nuestros objetivos previamente planteados.
Para facilitar la búsqueda de artículos se han empleado los tesauros, DeCS
(Descriptores en ciencias de la salud) y MeSH (Medical subjets headings) que han sido combinados con el operador booleano “AND” con el fin de obtener unos
resultados más precisos. Cabe destacar que en la búsqueda también ha sido empleada una “keyword” para hacer una búsqueda más exhaustiva. En este caso, la palabra empleada ha sido “prevención”, o en su defecto, “prevention”.
DeCS MeSH
Cáncer Neoplasms
Inflamación Inflammation
Citoquinas Cytokines
Dicha búsqueda ha sido realizada en las siguientes bases de datos:
- PUBMED
- BIBLIOTECA COCHRANE
- LILACS
- SCIELO
- DIALNET
- GOOGLE ACADÉMICO
A la hora de seleccionar los artículos para la elaboración de la revisión, se han
aplicado una serie de criterios de inclusión y exclusión simultáneamente. Se
incluyeron artículos con una antigüedad de menos de 10 años, en inglés y español, y
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Destacar que con un artículo se ha hecho una excepción, puesto que su fecha de
publicación es del 2001. Este hecho no afecta a la calidad de la información puesto
que de este solo se ha extraído una cita. Se excluyeron los artículos que no tuviesen
como materia principal la relación existente entre el cáncer y la inflamación.
3.1 Resultados de la búsqueda:
PubMed: Preseleccionados: 24 artículos
- Búsqueda: Neoplasms (MeSH) AND inflammation (MeSH).
- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).
- Resultados: 1527 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.
- Búsqueda: ((Neoplasms(MeSH)) AND inflammation (MeSH)) AND prevention
(Keyword).
- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).
- Resultados: 215 artículos. Preseleccionados: 13 artículos.
- Búsqueda: ((Neoplasms(MeSH)) AND inflammation (MeSH)) AND cytokines
(MeSH).
- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).
- Resultados: 306 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.
- Búsqueda: (((Neoplasms(MeSH)) AND inflammation (MeSH)) AND cytokines
(MeSH)) AND prevention (Keyword).
- Filtros: < 5 años. Review y texto completo (Full text).
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
La Biblioteca Cochrane Plus: Preseleccionados: 0 artículos
- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).
- Resultados: 10 artículos. Preseleccionados: 0 artículos
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención
(keyword).
- Resultados: 2 artículos. Preseleccionados: 0 artículos.
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas
(keyword)
- Resultados: 0 artículos.
- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas
(keyword)) AND prevención (DeCS)
- Resultados: 0 artículos.
LILACS: Preseleccionados: 3 artículos
- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).
- Filtros: < 10 años y texto completo.
- Resultados: 300 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención
(KEYWORD)
- Filtros: < 10 años y texto completo.
- Resultados: 26 artículos. Preseleccionados: 0 artículos.
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas (DeCS)
- Filtros: < 10 años y texto completo.
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas
(DeCS)) AND prevención (KEYWORD)
- Filtros: < 10 años y texto completo.
- Resultados: 1 artículo. Preseleccionados: 0 artículos.
SCIELO: Preseleccionados: 1 artículo
- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).
- Filtros: < 5 años y texto completo.
- Resultados: 42 artículos. Es necesario concretar más la búsqueda.
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención
(KEYWORD)
- Filtros: < 5 años y texto completo.
- Resultados: 6 artículos. Preseleccionados: 0 artículos.
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas (DeCS)
- Filtros: < 5 años y texto completo.
- Resultados: 2 artículos. Preseleccionados: 1 artículo.
- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND citoquinas
(DeCS) AND prevención (KEYWORD).
- Filtros: < 5 años y texto completo.
- Resultados: 0 artículos.
DIALNET: Preseleccionados: 3 artículos
- Búsqueda: Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS).
- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND prevención
(KEYWORD)
- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.
- Resultados: 24 artículos. Preseleccionados: 1 artículo.
- Búsqueda: (Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND cytokines (MeSH)
- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.
- Resultados: 10 artículos. Preseleccionados: 2 artículos.
- Búsqueda: ((Cáncer (DeCS) AND inflamación (DeCS)) AND cytokines (MeSH)
AND prevención (KEYWORD).
- Filtros: Años comprendidos entre el 2000 y 2018 y texto completo.
- Resultados: 0 artículos.
Por otra parte, se ha realizado una búsqueda intuitiva a través de “Google
Académico”, la cual ha proporcionado a esta revisión bibliográfica 3 artículos más
empleados para la realización de la introducción. Estos contienen información
relacionada con la historia del cáncer, la situación actual del cáncer y descripciones
básicas de la inflamación, tanto aguda como crónica.
También se han empleado como fuentes de información diferentes páginas web
para la realización de la introducción. Estas páginas webs tienen una elevada
validez científica puesto que son de carácter oficial. Estas son la SEOM (Sociedad
Española de Oncología Médica), la AECC (Asociación Española Contra el Cáncer),
el NIH (National Cancer Institute) y un sitio web de la Universidad de Valencia
(España) (historiadelamedicina.org).
3.2 Análisis de los resultados de la búsqueda
Tras realizar la búsqueda bibliográfica en las bases de datos nombradas
anteriormente, se hallaron una serie de artículos. Estos posteriormente fueron
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
porcentaje el número de estos, pasando de 31 artículos preseleccionados a tan solo 22 artículos, sumando 25 tras añadir los adquiridos a través de “Google
Académico”. Estos artículos conformarán la revisión bibliográfica, los cuales quedan
recogidos brevemente en la tabla que se muestra a continuación:
Encontrados Preseleccionados Seleccionados
Pubmed 1527 24 18
Lilacs 300 3 2
Scielo 42 1 1
Dialnet 152 3 1
Académico - - 3
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.1 Relación inflamación-cáncer
Tal y como se plantea en los objetivos, la principal finalidad de la realización de esta
revisión bibliográfica es hallar una respuesta concluyente a la pregunta de si
realmente existe nexo de unión entre el cáncer y la inflamación crónica. Para ello, se
han encontrado múltiples coincidencias en los artículos revisados, puesto que en el
cien por cien de estos se menciona la existencia de una relación, en mayor o en
menos medida, entre ambos, siendo unánime la idea de que la inflamación crónica
incrementa el riesgo de padecer cáncer en todos los órganos y tejidos. (2,3,13-31)
Desde que Virchow diese los primeros pasos en el tema, (3,13,15,19,21,28) cada año que
ha ido avanzando la ciencia han sido mayores los estudios que han determinado que
la inflamación es un factor clave en el origen del cáncer, en su progresión maligna
(2,3,13-17,19,21,22,24,28-30), la neo angiogénesis, (3,13,16,22,30) la generación de una posible
metástasis (2,3,14,16,20,24,28) y en la resistencia del cáncer a medicamentos y a escapar
de la inmunidad del organismo. (17) Diferentes estudios indican que al menos el 20
por ciento de los canceres en la actualidad son fruto de una inflamación crónica
previa, (3,14,15,22,30) pudiendo llegar hasta el 25 por ciento. (20) Entre el diez y el veinte
por ciento de los cánceres también pueden atribuirse a infecciones previas,
responsables de la inflamación crónica. (3)
Un claro ejemplo de que realmente existe dicha relación es que casi el treinta por
ciento de las personas que sufren de intestino inflamatorio desarrollan un cáncer
colorrectal. En la próstata pasa algo similar, y es que el dieciocho por ciento de los
pacientes que sufren inflamación crónica de ésta desarrollan un cáncer. (30) Del
mismo modo sucede en el hígado y en el estómago con números muy similares.
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
4.2 ¿Cómo se produce el paso de una inflamación crónica a un cáncer?
El paso de la inflamación crónica al cáncer es un proceso lento que se va
desarrollando por lo general muy poco a poco en cuanto a tiempo se refiere. En este
proceso se implican diferentes mecanismos que se comentan a continuación.
El proceso de pasar de tejido inflamado a tejido canceroso está dividido en tres
etapas. La primera etapa es el paso de tejido inflamado agudo a crónico. En la
segunda etapa se produce la maduración de la inflamación crónica, durante la cual
se generan nuevos vasos sanguíneos, se destruye tejido viejo y se forma tejido
nuevo. Durante la tercera etapa se desarrollan células cancerosas en el tejido con
inflamación crónica. Hay dos requisitos imprescindibles para que se desarrolle un
tumor en el tejido inflamado. La primera es que las células normales se transformen
en células cancerosas, y la segunda es que haya un suministro intensivo de sangre,
proceso que se produce a través de los vasos generados por neogénesis. (19,30)
Cuando se produce una lesión tisular, ya sea causada por factores externos o por
infecciones, se produce una infiltración de diferentes células para sanar el tejido,
como macrófagos, linfocitos, neutrófilos, células dendríticas, adipocitos, eosinófilos,
células endoteliales y fibroblastos. (2,14-16,19-23,25,26,28-30) Estas células son reclutadas
gracias a que el daño tisular produce una activación plaquetaria para reparar y
resolver la lesión (23) . Esto lleva consigo una inflamación auto limitada. Sin embargo,
si ésta no está bien regulada, se puede llegar a volver crónica, induciendo así el
crecimiento maligno y la iniciación tumoral. Esto es posible ya que las células
inflamatorias infiltradas producen mediadores del crecimiento (factores de
crecimiento), citoquinas quimio tácticas (quimioquinas), (2,14-16,19-23,25,26,28-30) factor
nuclear kappa B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells
[NFB]),(2,16-18,20,23,24,30) estimulan la liberación de radicales libres, (14,15,22,24) liberan
prostaglandinas (14,15,19-21,23,26) y sustancias genotóxicas como son el oxígeno
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
La alteración del material genético es en la gran mayoría de los canceres el
responsable del cáncer. Se necesitan diferentes mutaciones genéticas para llegar a
desregular el ciclo celular y aún más para que el cáncer invada órganos adyacentes
(2,14,15,20,22,26,30) Las partes del DNA que sufren las modificaciones y promueven la
iniciación, progresión y metástasis del cáncer se denominan oncogenes. (2,16,20,28) Estudios realizados en pacientes con cánceres gastrointestinales han llegado a la
conclusión de que los oncogenes tienen un papel crucial a la hora de inducir y
mantener la inflamación en estos tejidos. (28)
Principalmente, son los macrófagos, los que pueden llegar a ocupar hasta el
cincuenta por ciento de la masa del tumor, y los neutrófilos los que tienen un papel
crucial a la hora de promover la carcinogénesis relacionada con la inflamación. Esto
ha sido comprobado, ya que, en numerosos estudios realizados a pacientes con
enfermedades inflamatorias relacionadas con cáncer, el número de neutrófilos y de
macrófagos era muy superior, lo que indica que la infiltración de células inflamatorias
es un proceso clave para la carcinogénesis. Cabe destacar que, los macrófagos que
se encuentran vinculados al proceso de carcinogénesis se les conocen como
macrófagos asociados a tumores (tumor-associated macrophages [TAM]).
También existe en los microambientes tumorales una gran cantidad de células
mieloides supresoras (myeloid derived suppressor cells [MDSC]),que junto a los
TAM son los principales responsables de promover el crecimiento tumoral gracias a
sus mecanismos de actividad inmunosupresora. Estas células promueven la
proliferación de células cancerígenas, pueden romper la matriz extracelular,
suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales, mejoran la distribución del
cáncer, facilitan la generación de metástasis, promueven la neoangiogénesis,
actúan mediando el epitelio mesenquimal y alteran el metabolismo. El reclutamiento
de los TAM viene controlado por las citoquinas, quimioqinas y factores de
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
En el citoplasma de estas células existen unos receptores especializados en la
detección de patógenos tales como bacterias o virus, que reciben el nombre
de receptores que reconocen patrones (pattern recognition receptor [PRR]) y son los encargados de iniciar la respuesta inmune innata. La activación de estos receptores
induce la formación de un complejo llamado inflamasoma cuya función es la de generar las enzimas caspasas proinflamatorias (caspasa-1) y procesar a sus formas
activas, la interleuquina-1 beta (IL-1) y a la interleuquina 18 (IL-18). Además, se
induce la activación del NF-KB, aumentan el estrés oxidativo de las mitocondrias
(produciendo más especies de oxígeno reactivo (reactive oxygen species [ROS]) y
activan los procesos autofágicos. (14,16,25)
Además de controlar la activación de las citoquinas proinflamatorias, el inflamasoma
inicia la piroptosis o muerte celular programada de tipo inflamatoria, dependiente de la caspasa-1, y tiene características tanto de la apoptosis y de la necrosis, como la
fragmentación del ADN, por lo que tienen un papel crítico en la mediación en la
iniciación y progresión el cáncer. Numerosos estudios han demostrado que
mutaciones en genes que controlan los inflamasomas pueden ser un factor
detonante del cáncer. También, hay estudios que demuestran cuales son los
factores que se encargan de activar la defensa del inflamasoma para apoyar así el
crecimiento del cáncer, ya que esto activaría su autofagia y así generaría una
defensa medicamentos. Por norma general, los inflamasomas son beneficiosos ya
que regulan la proliferación celular, la maduración y la muerte celular, pero en otras
ocasiones, la inflamación que estas desencadena puede suprimir la inmunidad
antitumoral conferida por los linfocitos T y las células natural killer (NK) y contribuir
muy beneficiosamente a la carcinogénesis. (14,16,20,22,25)
Cabe destacar que determinados virus y bacterias, como lo son la bacteria
Helicobacter pylori, el virus de Epstein Barr, el virus del papiloma humano (VPH) o
de la hepatitis B y C son responsables también de dicha relación, puesto que estos
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Es decir, los microorganismos tienen una importante función a la hora de generar
cáncer, puesto que poseen la habilidad de poder generar una inflamación crónica.
Un dato de elevado interés es que los microbios no pueden influir en la
carcinogénesis sin una inflamación previa, puesto que esta es la que realmente en la
actualidad tiene evidencia. Otros estudios que comparan las proporciones de
bacterias en personas sanas y personas con cáncer han llegado a la conclusión de
que la relación entre las bacterias y el cáncer no va en función del número de estas.
(2,3,15,22,26)
Como se ha mencionado anteriormente, las especies de oxígeno reactivas (ROS)
producidas por las células inflamatorias también juega un papel muy importante a la
hora de la carcinogénesis, ya que el estrés oxidativo que este conlleva puede
provocar mutaciones e incrementar la proliferación celular. En el caso de las
inflamaciones agudas, se produce una elevada cantidad de ROS para atacar a los
patógenos invasores y matarlos, ya que éstos tienen un papel muy importante en la
señalización celular y en la homeostasis, pero si el proceso inflamatorio se cronifica,
los niveles de ROS se elevan aún mucho más, y se produce daño en el DNA,
proliferan células anormales y se producen daños severos en las estructuras
celulares, procesos que se asocian con un incremento del riesgo a desarrollar
cáncer. (2,15,16,19,20,26,30)
El óxido nítrico (NO) producido por las células inflamatorias, al igual que el ROS,
genera alteraciones en el material genético, peroxidación de lípidos y modifica
proteínas. Tanto NO como ROS están estrechamente relacionados con el cáncer de
esófago y el cáncer de colon y tienen una manera de actuar muy peculiar, ya que en
la carcinogénesis éstos se encargan de modificar las bases modificables del DNA y
romper sus cadenas, lo que conlleva a errores de replicación, generando una
inestabilidad a nivel del genoma. Además, el NO tiene la propiedad de inactivar las
enzimas que reparan el DNA, lo que le proporciona una mayor eficacia en cuanto a
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Otro factor implicado en la relación entre la inflamación y el cáncer es el número de
enzimas antioxidantes existentes, puesto que cuanto mayor es la cantidad de
enzimas antioxidantes, menor es la prevalencia de cáncer. También, el hecho de
que exista una reducción de antioxidantes puede incrementar la probabilidad de
padecer cáncer, puesto que diferentes estudios han demostrado que éstos tienen la
cualidad de rescatar a los radicales libres cediéndoles un electrón. En este sentido
existen estudios que han demostrado que el tomar frecuentemente antioxidantes,
como el tocoferol, ha llegado a disminuir hasta un 80% los pólipos adenomatosos en
el cáncer color rectal. (19,26,30)
Como ya se ha mencionado, las células inflamatorias producen citoquinas. En
concreto, los macrófagos, linfocitos B y T, las células endoteliales y fibroblastos
producen citoquinas pro inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral
alfa (tumor necrosis factor-alfa [TNF-]), que se encargan de aumentar la
inflamación en la zona afectada. Este hecho indica que cuando existe un incremento
de estas citoquinas, se incrementa, a su vez, el riesgo de padecer cáncer ya que
estas inducen a la angiogénesis, la autofagia, a la promoción de la proliferación
celular e incluso inhiben la apoptosis (muerte celular programada).
(2,15,16,19-21,25-27,29,30) Es decir, si existe un elevado número de citoquinas es importante regularlo a
la baja para reducir la probabilidad de carcinogénesis.
Lo mismo sucede a la inversa, es decir, que exista un número muy reducido de
citoquinas anti inflamatorias también puede ser un factor clave a la hora de que se
genere un cáncer. Esto se debe a las propiedades antinflamatorias y antitumorales
que estas tienen, ya que actúan suprimiendo a la IL-6 y al TNF-. (15,16,20,25-27,29,30)
Las citoquinas quimiotácticas (quimioquinas) también desempeñan un rol de
importancia en este proceso puesto que cuando el número de estas quimioquinas se
ve incrementado se produce un aumento en el número de leucocitos en la zona
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
El factor NK-B, un conjunto de proteínas que se encarga de controlar la
transcripción de DNA, también juega un papel muy importante en cuanto a la
relación del cáncer con la inflamación, ya que cuando éste se activa entra en el
núcleo (desde el citoplasma) y actúa como un factor de transcripción de los genes.
Una vez activo, el NK-B tiene un papel crucial en el crecimiento celular descontrolado, en la inhibición de la apoptosis, en la angiogénesis y en una posible
metástasis.
Diversos estudios han demostrado que la activación de NK-B está producida en las
enfermedades inflamatorias. Esta activación es llevada a cabo por citoquinas pro
inflamatorias (IL-1, IL-6 e IL-8), infecciones bacterianas y radiaciones ultravioleta. Es
decir, que exista una activación de NK-B indica que existe un descontrol en las
citoquinas, tanto a la alza en las pro inflamatorias, como a la baja en las anti
inflamatorias, lo que indica que cuando se inhibe la causa de la activación de
NNK-B disminuye la inflamación y la probabilidad de que ésta incremente las
probabilidades de desarrollar cáncer. (2,15,19,20,26,27,29,30)
La enzima ciclooxigenasa (COX), en sus formas COX-1 y COX-2, se encarga de
mediar el paso de ácido araquidónico (procedente de fosfolípidos) a prostaglandina
H2 (PGE2), siendo ésta última la encargada de regular varios procesos
fisiopatológicos, entre ellos la inflamación. La PGE2 es responsable de aumentar la
proliferación celular y la angiogénesis, inhibir la apoptosis, y es responsable de la
inmunosupresión en diversos cánceres, generando una inflamación que incrementa
la probabilidad de padecer cáncer y de ya haberla, facilitar su crecimiento y su
metástasis. Además, también mejora la supervivencia del tumor ya que esta induce
la producción de factores proangiogénicos. La COX-1 es una enzima constitutiva,
pero la COX-2 es inducida por diferentes estímulos mutagénicos e inflamatorios, de
entre los cuales destacan los factores de crecimiento, citoquinas proinflamatorias,
factores de crecimiento derivados de las plaquetas, TNF-, ácidos biliares y
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
4.3 ¿Se puede prevenir el cáncer tratando la inflamación?
El hecho de conocer que la inflamación tiene un papel muy importante en la
carcinogénesis ha hecho posible que tratarla sea una estrategia atractiva tanto para
prevenir como para tratar el cáncer.
Las modificaciones en el estilo de vida han demostrado tener efectividad para
mejorar la inflamación y así reducir el número de casos de éstas. Estas
modificaciones incluyen principalmente realizar ejercicio físico, eliminar de la dieta el
consumo de alcohol y eliminar el tabaco. También se destaca el llevar a cabo una
dieta sana y equilibrada, que aporte antioxidantes para la eliminación de radicales
libres. Así, la dieta mediterránea modula múltiples procesos implicados en la
carcinogénesis y también estabiliza la respuesta inflamatoria, controlando entre otras
cosas, la producción de radicales libres, la activación de NF-B y los mediadores
inflamatorios. Actualmente se sigue estudiando la capacidad de la dieta
mediterránea para equilibrar lo proinflamatorio y lo antiinflamatorio. Para conocer
más a fondo los beneficios de la dieta mediterránea en este campo, se está llevando
a cabo el proyecto NU-AGE, a partir del cual se elaboran nuevas directrices
dietéticas para las personas mayores de 65 años. (14,24,30)
Prevenir el cáncer a través de una prevención secundaria se denomina
quimioprevención o inmunoprevención. La diferencia entre éstas es que la
inmunoprevención se basa en controlar el origen o desarrollo del cáncer modulando
el sistema inmune, mientras que la quimioprevención se realiza a través del empleo
de agentes sintéticos, biológicos, químicos o naturales para tratar la progresión
maligna del cáncer (14,20). En cuanto a la quimioprevención, una multitud de estudios
han relacionado el consumo habitual de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o
ácido acetilsalicílico (AAS), comúnmente conocido como aspirina, con una reducción
del riesgo de padecer cáncer. Estos estudios dictaminan que el consumo habitual de
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Otros estudios sobre el uso del ácido acetilsalicílico, han demostrado que la
quimioprevención con este tiene una mayor eficacia en la prevención de cánceres de
esófago, estómago y colorrectal, teniendo menor efectividad en el cáncer de mama,
próstata y de pulmón y una efectividad prácticamente nula en el cáncer de páncreas,
endometrio y los cánceres hematopoyéticos. (3,14,15)
Las cualidades de la aspirina y de los AINES, que hacen que estas tengan unas
buenas cualidades quimiopreventivas, se basa en los siguientes mecanismos que
estas llevan a cabo (3,15,21,27):
inhiben tanto la COX-1 como la COX-2
modulan la respuesta inmune
inhiben elementos pro inflamatorios y factores de transcripción tumorogénicos
mantienen la hemostasia
reducen la tasa glucolítica de las células del cáncer
Todos los AINE clásicos son capaces de inhibir COX-1 y COX-2, afectando
predominantemente a COX-1 mientras que los inhibidores de COX-2 se unen
selectivamente a COX-2. Todos los inhibidores de la COX-2 no inhiben la COX-1.
Sin embargo, aproximadamente el 1% de los usuarios crónicos de AINE, desarrollan
úlceras gástricas o complicaciones gastrointestinales. Estos efectos secundarios
pueden explicarse por la inhibición de la COX-1 y constituyen un importante
problema de salud mundial. Por el contrario, los inhibidores de la COX-2 tienen poco
efecto sobre la COX-1, pero como inhibidores de la enzima responsable de la
producción de la mayoría de los PGs, son bastante efectivos. (14,15)
Estudios sobre la prevención del cáncer con AINES ha dictaminado que su uso a
largo plazo puede tener unos efectos secundarios muy graves, como pueden ser
trombosis venosa profunda, insuficiencia renal o síntomas gastrointestinales (como
inflamación y úlceras). (14,15,31) La realidad de estos efectos secundarios es que
pueden incrementar el riesgo de padecer cáncer, obteniendo un resultado totalmente
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Al ser la COX-2 la enzima que está causalmente vinculada al cáncer, las
investigaciones sobre el tema se focalizan en encontrar probables inhibidores para
ella. Actualmente, los inhibidores selectivos de la COX-2 que existen son los siguientes: “Celecoxib”, “Rofecoxib”, “Valdecoxib”, “Apricoxib”, Etoricoxib” y “Lumiracoxib”. Estos medicamentos alteran el crecimiento del tumor y su posible
metástasis, pero aunque han sido aprobados, actualmente solo el “Celecoxib” es el
que sigue en el mercado en EEUU y Europa, ya que los demás han sido eliminados
del mercado por el riesgo tromboembólico que ellos suponen. (14,15)
Para evitar estos efectos secundarios, se intentan obtener productos naturales que
inhiban la COX-2 y que tengan propiedades anticancerígenas y antineoplásicas. El
cuarenta y siete por ciento de los medicamentos actuales contra el cáncer son de
origen natural y hasta un setenta por ciento de ellos se encuentra relacionado
estructuralmente con compuestos de origen natural. Actualmente, se está
empleando el extracto hidroalcohólico de la fruta de la planta Cordia myxa e
ingredientes activos procedentes de sus semillas. Las pruebas con ratones usando
este extracto han demostrado su eficacia en el tratamiento de la inflamación aguda.
(14,20)
Numerosos estudios in vitro y estudios en animales han demostrado que las
sustancias del medio marino tienen un elevado potencial a la hora de reducir el
riesgo de padecer cáncer, incluyendo especies de microalgas y sus derivados, como
pueden ser carotenoides, glucolípidos, proteínas, ácidos grasos y polisacáridos.
Estas sustancias tienen la habilidad de suprimir la proliferación celular, inducir la
apoptosis, estimular las respuestas antimetastásicas y angiogénicas y aumentar la
actividad antiinfalmatoria y antioxidante, propiedades a las que se les atribuye la
cualidad de prevenir el cáncer. (20)
Además de analizar la eficacia en inhibir los procesos inflamatorios de diferentes
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
positivos. Se estima que en un futuro no muy lejano estos inflamasomas se puedan
emplear como biomarcadores para el diagnóstico del cáncer y para descubrir
fármacos dirigidos a estos que aumenten la eficacia terapéutica del cáncer. (16,25)
La inflamación que es generada por microorganismos también es digna de estudio,
ya que éstos son responsables de un elevado porcentaje de las inflamaciones
ocasionadas en el organismo. Es por ello que de cara al futuro se espera que se
puedan controlar estos microorganismos para evitar este tipo de inflamaciones
asociadas a tumores. (3,22,26)
Tratar el cáncer en la actualidad es un tanto complicado, aunque gracias a
numerosos estudios se van obteniendo tratamientos más complejos y eficaces. El
futuro del tratamiento del cáncer no está en el tratamiento en sí, sino en la
prevención del mismo, ya que no existe manera más eficaz y económica de luchar
contra el cáncer que el evitar que se produzca. Para ello, el hecho de estudiar la
relación entre el cáncer y la inflamación abriría, y está abriendo, la puerta a nuevos
fármacos para reducir su prevalencia y poder acabar poco a poco con esta
complicada enfermedad.
5. CONCLUSIONES
Tras comparar y analizar los resultados obtenidos en el apartado anterior, se
concluye que existe una relación evidente entre una inflamación crónica previa y la
formación de cáncer. Esta relación se inicia cuando, al producirse una lesión tisular,
las células infiltradas del sistema inmune (y sus correspondientes mediadores de la
inflamación) se descontrolan y se altera la apoptosis celular, propiciando así las
condiciones adecuadas para la carcinogénesis, y su posterior desarrollo y
metástasis. En la actualidad son diferentes los tratamientos que se consideran
eficaces para prevenir el cáncer relacionado con la inflamación, como son el caso de
los AINES, especialmente la aspirina, basando su eficacia mayormente en la
inhibición de la COX-2. Diferentes estudios avalan la eficacia de estos
antiinflamatorios, pero el principal problema es que a largo plazo generan unos
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
padecer cáncer, por lo que requieren estudios adicionales. Es por ello que se espera
que en el futuro aparezcan tratamientos con una mayor eficacia y una reducción de
los efectos secundarios generados.
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7. ANEXOS.
Anexo I. Tabla 1. Número estimado de cánceres para 2012 y 2035 a nivel mundial, diferenciando los datos tanto por sexo
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Anexo II. Tabla 2. Número estimado de cánceres para 2012 y 2035 a nivel de España, diferenciando los datos tanto por sexo
Anexo III
Relación Existente Entre la Inflamación Crónica y el Cáncer.
Anexo IV