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a diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmunepoligéni-ca que se poligéni-caracteriza por la destrucción progresiva de las células beta pro-ductoras de insulina en los islotes pancreáticos, lo que da lugar a un déficit grave o la carencia de insulina. La American Diabetes Association (ADA) recomien-da clasificar a los pacientes diabéticos en dos grupos: el que corresponde a la for-ma clásica de diabetes, o tipo 1A, que representa la enfermedad con mediación inmunitaria, y el que corresponde a la diabetes tipo 1B, una forma idiopática no autoinmune de DM11. El mejor marcador para distinguir la diabetes tipo 1A de otras formas de diabetes es la presencia de autoanticuerpos contra los islotes. Nor-malmente se miden los autoanticuerpos que reaccionan con la ácido glutámico des-carboxilasa (GAD65), los autoanticuerpos contra la insulina (IAA), los autoanti-cuerpos contra la proteína 2 asociada a insulinoma (IA-2A) y los antiautoanti-cuerpos contra el transportador de zinc-8 (ZnT8A)2. En el momento actual se considera precep-tiva la evaluación de al menos dos de estos autoanticuerpos para el diagnóstico de DM1. Estos anticuerpos están presentes en el momento del diagnóstico clínico en > 80-90 % de los individuos con DM13,4.
La DM1 figura entre los trastornos autoinmunes más comunes en los niños y adultos jóvenes3,5. La DM1 representa el 5-10 % de los casos totales de diabetes en el mundo6. Es el principal tipo de diabetes en los jóvenes y constituye ≥ 85 % de todos los casos de diabetes en jóvenes < 20 años de edad a nivel mundial7. El diagnóstico de DM1 sigue un patrón de incidencia bimodal, con un máximo en-tre los cinco y siete años de edad y un segundo pico hacia los 10-14 años, durante la pubertad8. La incidencia de DM1 en los adultos es menor que en los niños, aun-que cerca de una cuarta parte de las personas con DM1 son diagnosticadas duran-te la edad adulta9. En el 5-15 % de los adultos en los que se diagnostica inicial-mente diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se detecta la presencia de autoanticuerpos contra los islotes (principalmente anti-GAD65) asociados a DM1 y destrucción de las células beta, junto con la pérdida acelerada de la secreción de péptido C9,10. Este subgrupo de pacientes se ha designado con diferentes nombres, como diabetes autoinmune latente del adulto (DALA; latent autoimmune diabetes of adults [LADA]) o diabetes autoinmune lenta.
Los datos de grandes estudios epidemiológicos internacionales indican que la incidencia de DM1 ha ido aumentando en todo el mundo durante las últimas
dé-Diabetes mellitus tipo 1:
patogénesis e historia natural
Guillermo e. umpierrez, mD, CDe
FranCisCo pasquel, mD
cadas, con una amplia variación geográfica en cuanto a la incidencia notificada de la enfermedad12,13. Es más frecuente en Finlandia y otros países del norte de Euro-pa (hasta > 60 casos por 100.000 habitantes y año), donde se han comunicado incrementos de la incidencia del 2,2-3,3 % anual13,14
. En cambio, el trastorno es muy poco frecuente en China, la India, Perú y Venezuela (alrededor de 0,1 casos por 100.000 habitantes y año). En Estados Unidos, la DM1 afecta actualmente a 1,4 millones de personas15, con una incidencia que se ha duplicado durante los úl-timos 20 años; la prevalencia estimada es de ~ 1/300 a los 18 años de edad8. A di-ferencia de muchas otras enfermedades autoinmunes, la DM1 es una de las pocas que afecta por igual a varones y mujeres. Algunos estudios sugieren incluso una mayor relación varón/mujer (> 1,5) entre los adultos masculinos pospúberes en ciertas poblaciones de origen europeo16. La incidencia de DM1 varía con los cam-bios estacionales, de modo que se diagnostica un mayor número de casos en oto-ño e invierno. Los factores ambientales en los primeros aoto-ños de vida también pa-recen desempeñar un papel en el desarrollo de diabetes en etapas más tardías de la vida. Las personas nacidas en primavera tienen una mayor probabilidad de pre-sentar DM13,15.
FISIOPATOLOGÍA
La DM1 es una enfermedad multifactorial causada por una combinación de suce-sos en individuos genéticamente susceptibles (figura 1). Aunque no se comprende plenamente su fisiopatología, la DM1 deriva de una combinación de tres mecanis-mos que dan lugar a destrucción de las células de los islotes: susceptibilidad gené-tica, autoinmunidad y agresiones ambientales. Los individuos genéticamente sus-ceptibles expuestos a una agresión ambiental, como un virus o un alérgeno, pueden desarrollar autoanticuerpos contra las células beta de los islotes. El proceso pato-lógico que conduce a la manifestación clínica de la DM1 en la infancia empieza pronto, en la mayoría de los casos antes incluso de los tres años de edad. El ritmo de progresión es extremadamente variable, y se estima que el proceso patológi-co puede durar desde unos popatológi-cos meses hasta > 20 años17. Los autoanticuerpos en sangre sirven tan sólo como marcador de la enfermedad autoinmune; la lesión de las células beta de los islotes tiene lugar como consecuencia de la acción de los lin-focitos T autorreactivos producidos2. En congruencia con el concepto de que los autoanticuerpos sirven como marcadores, la DM1 no se manifiesta clínicamen-te hasta que se ha destruido el 80-90 % de las células beta, lo cual ocurre normal-mente después de la aparición de los autoanticuerpos9
.
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
La DM1 tiene un patrón de herencia multifactorial que está afectado por factores de riesgo genéticos y ambientales. Es un trastorno poligénico, con > 40 loci
cono-cidos que influyen en la susceptibilidad a la enfermedad2,3,18. Los principales genes que han demostrado la asociación más estrecha con la DM1 son los que codifican las proteínas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (major
his-tocompatibility complex [MHC]); en concreto, los antígenos leucocitarios humanos
(human leukocyte antigen [HLA]) en el cromosoma 6, especialmente los HLA de
Figura 1. Historia natural de la diabetes mellitus tipo 1.
Fuente: Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet 2014; 383: 69-82. (Reproducido
con permiso del editor.) 1. Los sucesos desencadenantes podrían producirse in utero 2. La predisposición genética es probablemente el determinante o el nexo clave de las
alteraciones inmunitarias
3. Más allá del desencadenante, los factores ambientales podrían influir en toda la historia natural
5. La presencia de dos o más autoanticuerpos contra los islotes podría representar diabetes tipo 1 asintomática
6. Excursiones crecientes de la glucosa cuando el individuo se acerca a la manifestación sintomática 7. Algunos pacientes producen bajas concentraciones de péptido C mucho después de la presentación (Suceso desencadenante) Predisposición genética Anomalías inmunológicas manifiestas Liberación normal de insulina Diabetes manifiesta Pérdida progresiva de la liberación de insulina Glucosa normal Presencia de péptido C Ausencia de péptido C
Masa de células beta
4. Aunque la pérdida total de células beta teóricamente es lineal, podría mostrar un patrón recidivante o remitente 8. La masa de células beta no siempre es nula en pacientes de larga evolución Edad (años)
clase II. Las asociaciones más estrictas tanto con la susceptibilidad como con la protección frente a la diabetes tipo 1A son moléculas HLA-DR y DQ. Entre los múltiples tipos de HLA, los haplotipos DRB1*0401-DQB1*0302 y DRB1*
0301-DQB1*
0201 confieren la máxima susceptibilidad, mientras que DRB1*
1501 y DQA1*0102-DQB1*0602 proporcionan resistencia a la enfermedad2,3,18. Aproxi-madamente el 40-50 % de la agrupación familiar en la DM1 es atribuible a varia-ciones alélicas en la región HLA. Un 2 % de los neonatos en Estados Unidos son heterocigotos para DR3/DR4, en comparación con el 30 % de los niños que de-sarrollan diabetes tipo 1A. El riesgo genético restante se explica por muchos ge-nes diversos, cada uno de los cuales tiene un pequeño impacto individual sobre la susceptibilidad genética8
. Los genes no HLA con mayor susceptibilidad para el desarrollo de DM1 son CTLA4 (gen de la proteína 4 asociada a linfocitos T cito-tóxicos), IFIH1 (gen del dominio C helicasa inducido por interferón), ITPR3 (gen del receptor 3 de 1,4,5-trifosfato de inositol), IL-2 (gen del receptor de interleu-cina 2) y PTPN22 (gen de la proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 22)9.
La mayoría de los casos de DM1 se detectan en individuos sin historia familiar de la enfermedad; sin embargo, la DM1 está fuertemente influida por factores ge-néticos, de modo que el riesgo relativo de los hermanos es uno de los más altos en-tre las enfermedades complejas comunes19. Los individuos con un familiar de pri-mer grado con DM1 tienen un riesgo de 1/20 de desarrollar DM1 a lo largo de la vida, en comparación con un riesgo de 1/300 en la población general. Los geme-los monocigóticos tienen una tasa de concordancia > 50 %, mientras que geme-los ge-melos dicigóticos tienen una tasa de concordancia del 6-10 %9.
AUTOINMUNIDAD
Más del 90 % de los individuos con un nuevo diagnóstico de DM1 tienen uno o más autoanticuerpos contra las células de los islotes20. Hay como mínimo cinco autoan-ticuerpos que se ha demostrado que son predictivos de DM1; a saber, anautoan-ticuerpos contra las células de los islotes (ICA), autoanticuerpos contra la insulina (IAA), an-ticuerpos contra la isoforma de 65 kD de la ácido glutámico descarboxilasa (GAD65), la molécula del antígeno 2 de los islotes relacionada con la proteína tirosina fosfata-sa (IA-2A) y, descubierto más recientemente, el transportador de zinc 8 (ZnT8A)21. La presencia de dos o más autoanticuerpos –más que el título total de los autoanti-cuerpos– es altamente predictiva de progresión a diabetes clínica18. Estos autoan-ticuerpos pueden aparecer ya hacia los seis meses de vida, con una incidencia máxi-ma antes de los dos años de edad en los individuos genéticamente susceptibles3
; así pues, pueden estar presentes meses o años antes de la manifestación sintomática. Aun-que muchas personas están genéticamente predispuestas a la DM1, la enfermedad no se desarrolla hasta que se produce la destrucción autoinmunitaria de las células beta.
Se han propuesto diversas teorías para explicar el desencadenamiento de la autoinmunidad contra las células beta pancreáticas; sin embargo, todavía no se ha elucidado el mecanismo concreto responsable. Los autoanticuerpos parecen
desarrollarse de forma secuencial. La insulina parece ser el autoantígeno primario para el inicio de la enfermedad, y se ha sugerido que moléculas tales como la pro-teína relacionada con la subunidad catalítica de la glucosa-6-fosfatasa específica de los islotes (IGRP) y la cromogranina A promueven la progresión de la enfer-medad. Los autoanticuerpos contra la insulina son a menudo los primeros que se expresan, sobre todo en los niños pequeños. Los familiares que expresan varios autoanticuerpos positivos contra las células de los islotes tienen un riesgo de dia-betes a cinco años del 75 %, en comparación con un riesgo a cinco años del 25 % entre los familiares que sólo expresan uno de estos autoanticuerpos2,22.
Alrededor del 70-90 % de los pacientes recién diagnosticados tienen autoanti-cuerpos asociados a la DM1, frente a < 1 % de la población general y el 3-4 % de los familiares de pacientes con DM123. Cuanto más joven es una persona cuando se le detectan autoanticuerpos relacionados con la DM1, mayor es la probabilidad de que desarrolle la enfermedad, especialmente si tiene múltiples autoanticuerpos2. Por ejemplo, un paciente con un solo autoanticuerpo tiene un riesgo del 20-25 % de desarrollar DM1 en el curso de cinco años, mientras que en un paciente con cua-tro autoanticuerpos este riesgo se eleva al 80 %23. Sin embargo, los autoanticuerpos no parecen desempeñar el principal papel etiológico en el desarrollo de la DM1. Varios estudios han constatado que determinadas células del sistema inmunitario innato (células dendríticas, macrófagos y células citolíticas [killer] naturales), jun-to con la respuesta inmunitaria adaptativa (linfocijun-tos T CD4+
, linfocitos T CD8+ , linfocitos T reguladores, linfocitos B y células plasmáticas), ejercen papeles funda-mentales tanto en el inicio como en el desarrollo de la diabetes3,15,24. Además, las células beta parecen tener un papel potencial en la progresión de la enfermedad al segregar factores proinflamatorios que pueden atraer a células patológicas24.
FACTORES AMBIENTALES
Los estudios epidemiológicos han comprobado que factores ambientales que ope-ran en las etapas tempope-ranas de la vida parecen desencadenar el proceso autoinmu-nitario en individuos genéticamente susceptibles25. La gran variación geográfica en la incidencia de la diabetes infantil en Europa26, la variación estacional y los estu-dios en migrantes –que han descrito una mayor incidencia de DM1 cuando grupos de población se desplazan de una región con baja incidencia a otra con alta in-cidencia– subrayan el papel de los factores ambientales en la patogénesis de la diabe-tes17,19. Algunos candidatos potenciales son factores virales, microbianos, dietéticos y antropométricos. Estos factores ambientales pueden desencadenar autoinmunidad y acelerar o frenar la progresión a la manifestación clínica de la enfermedad en indi-viduos con autoinmunidad persistente contra las células de los islotes25.
Entre los factores nutricionales que se han investigado destacan la leche de vaca, la alimentación materna, el gluten de trigo y la vitamina D. Algunos estudios han ob-servado una asociación significativa entre la DM1 y un período de lactancia corto y la exposición a la leche de vaca antes de los 3-4 meses de vida27; sin embargo, la
evi-dencia de que la introducción temprana de la leche de vaca en los lactantes contri-buye al desarrollo de DM1 infantil (o que el consumo de leche materna tiene efec-tos protectores) es conflictiva28 y puede depender de la susceptibilidad genética. Se ha sugerido que el momento de la introducción de cereales y gluten u otros alimen-tos en la dieta del lactante puede alterar la autoinmunidad y el desarrollo de DM128. Dos estudios prospectivos han comunicado que la introducción de cereales du-rante la lactancia (< 4 meses de vida) puede desencadenar el inicio de autoinmunidad temprana contra las células beta29,30. Por otra parte, tanto los cereales que contie-nen gluten como los que no lo contiecontie-nen acarrean un mayor riesgo de autoinmu-nidad contra las células beta. Un mayor consumo de suplementos de vitamina D durante la lactancia se ha asociado a una reducción del riesgo de DM1 infantil y de autoinmunidad contra los islotes en la descendencia31. A pesar de estas intere-santes asociaciones, hay poca evidencia convincente de que los factores nutricio-nales sean relevantes en la etiología de la DM1.
Los virus se han implicado en la etiología de la DM1 como consecuencia de brotes de diabetes infantil después de epidemias de parotiditis o infecciones por el virus de la rubéola17,25. Se ha planteado que otras infecciones in utero, como las cau-sadas por enterovirus, inducen autoinmunidad contra las células beta, a juzgar por los hallazgos de estudios finlandeses y suecos que demostraron que el suero gesta-cional de madres con niños que desarrollaron DM1 tenía niveles más elevados de anticuerpos contra antígenos de la procápside de enterovirus. Se cree actualmente que, aunque la lesión directa de las células beta inducida por virus no suele ser lo suficientemente grave para causar DM1, las infecciones virales pueden provocar lesiones leves en las células beta y posterior liberación de antígenos32.
Un número creciente de estudios epidemiológicos y un metaanálisis indican que un mayor peso al nacer y una ganancia de peso en la primera infancia son fac-tores de riesgo para el posterior desarrollo de DM133. La diabetes gestacional y el sobrepeso de la madre pueden dar lugar a sobreestimulación prenatal de las célu-las beta fetales, mayor peso corporal fetal y resistencia a la insulina. El índice de masa corporal (IMC) y algunos marcadores indirectos de resistencia a la insulina predicen la progresión a DM1 en los individuos con autoinmunidad contra los is-lotes, y la ganancia de peso en las etapas tempranas de la vida puede predecir el riesgo de autoinmunidad contra los islotes en niños con un familiar de primer gra-do con DM134. Otros estudios han comunicado resultados contradictorios y no han logrado demostrar que el exceso de peso corporal y la resistencia a la insulina in-fluyan en la frecuencia de autoanticuerpos35.
DIABETES AUTOINMUNE LATENTE
En la mayoría de los pacientes, la distinción entre DM1 y DM2 es directa y se basa en características fenotípicas como la edad al comienzo de la enfermedad, la presen-cia de obesidad abdominal y acantosis nigricans, la concurrenpresen-cia de otras enferme-dades autoinmunes, la historia familiar, la magnitud de la hiperglucemia y la
ce-tosis y la necesidad de terapia insulínica. Es habitual que las personas con DM1 presenten de entrada síntomas agudos de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, pérdi-da de peso); niveles notablemente elevados de glucosa sanguínea, con o sin cetosis, y autoanticuerpos contra los islotes. En ocasiones, la distinción clínica entre DM1 y DM2 no es obvia en el momento de la presentación. Alrededor del 10-15 % de los pacientes clasificados inicialmente como DM2 resultan ser positivos para al menos uno de los autoanticuerpos contra los islotes, y este grupo se cataloga a menudo como DALA36. Este subtipo de diabetes es más común en los adultos que en los ni-ños37; así, > 40 % de los pacientes son mayores de 40 años y > 20 % son mayores de 55 años38. Estos pacientes comparten muchas semejanzas genéticas e inmunológicas con la DM1, lo que sugiere que la DALA, como la DM1 típica, es una enfermedad autoinmune. Pero entre la DM1 y la DALA hay diferencias en cuanto a agrupación de autoanticuerpos, reactividad de los linfocitos T y susceptibilidad y protección ge-néticas, lo que implica diferencias importantes en los procesos patológicos subya-centes. Al principio, la mayoría de los pacientes con DALA son tratados con agentes antidiabéticos orales, pero con la destrucción progresiva de las células beta, aca-ban necesitando tratamiento insulínico para mantener el control metabólico36.
CONCLUSIÓN
La DM1 es una enfermedad autoinmune poligénica que se caracteriza por la des-trucción progresiva de las células beta productoras de insulina en los islotes pan-creáticos, lo que da lugar a un déficit grave de insulina. La DM1 representa el 5-10 % de los casos totales de diabetes en el mundo6, y su incidencia anual está aumentan-do un 2-4 % en algunas poblaciones13. La DM1 es una enfermedad multifactorial causada por una combinación de factores autoinmunitarios y ambientales en indi-viduos genéticamente susceptibles. En las personas genéticamente susceptibles, la exposición a una agresión ambiental (virus, factores nutricionales) desencadena la producción de autoanticuerpos contra las células beta de los islotes. Los autoanti-cuerpos en sangre sólo sirven como marcador de la enfermedad autoinmune; la lesión de las células beta de los islotes tiene lugar como consecuencia de la acción de los linfocitos T autorreactivos producidos2. La evidencia creciente de estudios de prevención de la DM1 sugiere que la medición de los autoanticuerpos contra los islotes identifica a los individuos con riesgo de desarrollar DM1. Estas pruebas pueden ser adecuadas en las personas de alto riesgo, como las que han experimen-tado hiperglucemia transitoria previa o tienen familiares con DM1, en el contexto de estudios de investigación clínica. No pueden recomendarse actualmente las pruebas clínicas generalizadas en casos asintomáticos de bajo riesgo, ya que sólo identificarían a unos pocos individuos de la población general en situación de ries-go. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas de cribado deberían re-cibir asesoramiento acerca de su riesgo de desarrollar diabetes. Se están llevando a cabo estudios clínicos dirigidos a evaluar diversos métodos para prevenir o revertir la DM1 temprana en sujetos con evidencia de autoinmunidad.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2014. Diabe-tes Care 2014;37(Suppl 1):S14–S80.
2. Eisenbarth GS. Update in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(7): 2403–2407.
3. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet 2014;383(9911): 69–82.
4. Padgett LE, Broniowska KA, Hansen PA, Corbett JA, Tse HM. The role of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines in type 1 diabetes pathogenesis. Ann N Y Acad Sci 2013;1281:16–35.
5. Gale EA. Type 1 diabetes in the young: the harvest of sorrow goes on. Diabetologia 2005;48(8):1435–1438.
6. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Di-abetes Care 2012;35(Suppl 1):S64–S71.
7. Liese AD, D’Agostino RB Jr, Hamman RF, Kilgo PD, Lawrence JM, Liu LL, et al. The burden of diabetes mellitus among US youth: prevalence estimates from the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Pediatrics 2006;118(4):1510–1518.
8. Maahs DM, West NA, Lawrence JM, Mayer-Davis EJ. Epidemiology of type 1 diabe-tes. Endocrinol Metab Clin North Am 2011;39(3):481–497.
9. Haller MJ, Atkinson MA, Schatz D. Type 1 diabetes mellitus: etiology, presentation, and management. Pediatr Clin North Am 2005;52(6):1553–1578.
10. Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997;350(9087):1288–1293.
11. Berhan Y, Waernbaum I, Lind T, Mollsten A, Dahlquist G. Thirty years of prospective nationwide incidence of childhood type 1 diabetes: the accelerating increase by time tends to level off in Sweden. Diabetes 2011;60(2):577–581.
12. Knip M. Pathogenesis of type 1 diabetes: Implications for incidence trends. Horm Res Paediatr 2011;76(Suppl 1):57–64.
13. Dabelea D. The accelerating epidemic of childhood diabetes. Lancet 2009;373(9680): 1999–2000.
14. Patterson CC, Dahlquist GG, Gyurus E, Green A, Soltesz G. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective registration study. Lancet 2009;373(9680):2027–2033. 15. Nokoff N, Rewers M. Pathogenesis of type 1 diabetes: lessons from natural history
studies of high-risk individuals. Ann N Y Acad Sci 2013;1281:1–15.
16. Soltesz G, Patterson CC, Dahlquist G. Worldwide childhood type 1 diabetes inci-dence—what can we learn from epidemiology? Pediatr Diabetes 2007;8(Suppl 6):6–14. 17. Knip M, Simell O. Environmental triggers of type 1 diabetes. Cold Spring Harb
Per-spect Med 2012;2(7):a007690.
18. Knip M, Siljander H. Autoimmune mechanisms in type 1 diabetes. Autoimmun Rev 2008;7(7):550–557.
19. Polychronakos C, Li Q. Understanding type 1 diabetes through genetics: advances and prospects. Nat Rev Genet 2011;12(11):781–792.
20. Bingley PJ. Clinical applications of diabetes antibody testing. J Clin Endocrinol Me-tab 2010;95(1):25–33.
21. Siljander HT, Simell S, Hekkala A, Lahde J, Simell T, Vahasalo P, et al. Predictive char-acteristics of diabetes-associated autoantibodies among children with HLA-conferred disease susceptibility in the general population. Diabetes 2009;58(12):2835–2842. 22. Verge CF, Gianani R, Kawasaki E, Yu L, Pietropaolo M, Jackson RA, et al. Prediction
of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996;45(7):926–933.
23. Winter WE, Harris N, Schatz D. Type 1 diabetes islet autoantibody markers. Diabe-tes Technol Ther 2002;4(6):817–839.
24. Herold KC, Vignali DA, Cooke A, Bluestone JA. Type 1 diabetes: Translating mechanis-tic observations into effective clinical outcomes. Nat Rev Immunol 2013;13(4):243–256. 25. Eringsmark Regnell S, Lernmark A. The environment and the origins of islet
autoim-munity and type 1 diabetes. Diabet Med 2013;30(2):155–160.
26. EURODIAB ACE Study Group. Variation and trends in incidence of childhood dia-betes in Europe. Lancet 2000;355(9207):873–876.
27. Virtanen SM, Knip M. Nutritional risk predictors of beta cell autoimmunity and type 1 diabetes at a young age. Am J Clin Nutr 2003;78(6):1053–1067.
28. Norris JM, Beaty B, Klingensmith G, Yu L, Hoffman M, Chase HP, et al. Lack of as-sociation between early exposure to cow’s milk protein and beta-cell autoimmunity. Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). JAMA 1996;276(8):609–614. 29. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS, Erlich HA, et al.
Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA 2003; 290(13):1713–1720.
30. Ziegler AG, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA 2003;290(13):1721–1728. 31. Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D
and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358(9292):1500–1503. 32. Viskari HR, Koskela P, Lonnrot M, Luonuansuu S, Reunanen A, Baer M, et al. Can en-terovirus infections explain the increasing incidence of type 1 diabetes? Diabetes Care 2000;23(3):414–416.
33. Harder T, Roepke K, Diller N, Stechling Y, Dudenhausen JW, Plagemann A. Birth weight, early weight gain, and subsequent risk of type 1 diabetes: systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2009;169(12):1428–1436.
34. Couper JJ, Beresford S, Hirte C, Baghurst PA, Pollard A, Tait BD, et al. Weight gain in early life predicts risk of islet autoimmunity in children with a first-degree relative with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32(1):94–99.
35. Barker JM, Goehrig SH, Barriga K, Hoffman M, Slover R, Eisenbarth GS, et al. Clin-ical characteristics of children diagnosed with type 1 diabetes through intensive screen-ing and follow-up. Diabetes Care 2004;27(6):1399–1404.
36. Naik RG, Brooks-Worrell BM, Palmer JP. Latent autoimmune diabetes in adults. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(12):4635–4644.
37. Graves EJ, Gillium BS. Detailed diagnosis and procedures: National Discharge Sur-vey, 1995. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 1997;13(133):1–146. 38. Johnson DD, Palumbo PJ, Chu CP. Diabetic ketoacidosis in a community-based
