Intoxicación por metotrexato: factores predictivos,

(1)

Intoxicación por metotrexato: factores predictivos,

sintomatología y tratamiento.

Dr. José Luis Dapena Díaz

g y

Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona

SEHOP/PETHEMA SEHOP/PETHEMA

Grupo de Trabajo: Leucemia Aguda

(2)

(3)

Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and

advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children´s Oncology Group (PO

9404). Asselin B et al. Blood, Jul 28, 2011; 118(4):874-883

The Pediatric Oncology Group (POG) phase 3 trial 9404 was designed to determine the effectiveness of high dose The Pediatric Oncology Group (POG) phase 3 trial 9404 was designed to determine the effectiveness of high-dose methotrexate (HDM) when added to multi-agent chemotherapy based on the Dana-Farber backbone. Children with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or advanced lymphoblastic lymphoma (T-NHL) were randomized at diagnosis to receive/not receive HDM (5 g/m2 _{as a 24-hour infusion) at weeks 4, 7, 10, and 13.}

Between 1996 and 2000, 436 patients were enrolled in the methotrexate randomization. Five-year and 10-year event-free survival (EFS) was 80.2% ± 2.8% and 78.1% ± 4.3% for HDM (n = 219) versus 73.6% ± 3.1% and 72.6% ± 5.0% for no HDM (n = 217; P = .17). For T-ALL, 5-year and 10-year EFS was significantly better with HDM (n = 148, 5 years: 79.5% ± 3.4%, 10 years: 77.3% ± 5.3%) versus no HDM (n = 151, 5 years: 67.5% ± 3.9%, 10 years: 66.0% ± 6.6%; P = .047). The difference in EFS between HDM and no HDM was not significant for T-NHL patients (n = 71, 5 years: 81.7% ± 4.9%, 10 years: 79.9% ± 7.5% vs n = 66, 5 years: 87.8% ± 4.2%, 10 years:p ( , y , y , y , y 87.8% ± 6.4%; P = .38). The frequency of mucositis was significantly higher in patients treated with HDM (P = .003). The results support adding HDM to the treatment of children with T-ALL, but not with NHL, despite the increased risk of mucositis.

(4)

Metotrexato: toxicidad



Mielosupresión*



Toxicidad gastrointestinal*

H

i id d



Hepatotoxicidad



Nefrotoxicidad

HDMTX: Incidencia: 1.8% (rango, 0-12%). Mortalidad en los pacientes con disfunción renal: 4.4%.



Neurotoxicidad*

*

El á id f lí iEl ácido folínico es particularmente eficaz en la prevención de la mielosupresión, la toxicidad GI y la neurotoxicidad.ti l t fi l ió d l i l ió l t i id d GI l t i id d

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and i / h S i N h l 30 570 581

prevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581

Widemann B et al. (2004). High-Dose Methotrexate-Induced Nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Incidence, treatment, and outcome. Cancer 100 (10): 2222-2232

(5)

Factores de riesgo para el retraso en la eliminación



Interacciones farmacológicas



Tercer espacio



Nefrotoxicidad directa por metotrexato



Inadecuada hidratación/alcalinización



Síndrome de Down

(6)

Factores de riesgo:

interacciones farmacológicas

Fármacos que pueden disminuir la eliminación de metotrexato



AINEs



Penicilinas



Inhibidores de la bomba de protones:

omeprazol



Anfotericina



Utilización previa de análogos del platino



Ot

b

id

fib

il i

i ib



Otros:

probenecid, gemfibrocilo, imatinib…

Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The Oncologist 11:694-703 Hammor and Hasan, (2013). J Cancer Sci Ther 5(3) 106-112.

(7)

Factores de riesgo:

tercer espacio

(derrame pleural, ascitis)

Vida media plasmática prolongada MTX  mayor exposición a MTX 

incremento del riesgo de toxicidad

(puede ser rescatado con ácido folínico)

Fox RM (1979) Methotrexathe neprotoxicity Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 5 43-45 Fox RM (1979) Methotrexathe neprotoxicity. Clin Exp Pharmacol Physiol. Suppl 5, 43 45

(8)

Factores de riesgo:

nefrotoxicidad por metotrexato



Obstrucción renal secundaria al depósito de cristales de MTX y sus

metabolitos (17-OH-metotrexato) en los túbulos renales



Toxicidad directa del fármaco sobre estos túbulos

High-dose methotrexate: on the relationship of methotrexate elimination time vs renal function and serum

methotrexate levels in 1164 courses in 264 Swedish children with acute lymphoblastic leukemia (ALL).

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581

Yarlagadd SG and Perazella MA (2008). Drug-induced crystal nepropathyMn update. Expert Opinion on Drug Safety, 7, 147-158. Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The Oncologist 11:694-703

(9)

Factores de riesgo:

alcalinización



La solubilidad del metotrexate y sus metabolitos (7-OH-MTX y DAMPA) es pH

y

(

y

)

p

dependiente

pH

Solubilidad

pH

Solubilidad

6.9 22 mM

6.3 9 mM

Un incremento en el pHo de 6 a 7,

aumenta la solubilidad del MTX y

sus metabolitos 5-8 veces

5.7 2.2 mM

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581

Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate neprhotoxicity. The Oncologist 11:694-703

Hyperalkalinization without hyper-hydratation for the prevention of high-dose methotrexate acute nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 66: 1059-1063.

Reduced time for urinary alkalinization before high-dose methotrexate with preadmission oral bicarbonate. J Oncol Pharm Pract 18:239-244

(10)

Assessment of renal function during High-Dose Methotrexate Treatment in children with

acute lymphoblastic leukemia. Ylinen et al. Pediatr Blood Cancer 2014, Aug 31.

(11)

Factores de riesgo:

hidratación

Effect of hydration on methotrexathe plasma concentrations in children with acute

y

p

lymphocytic leukemia. Christensen ML, Rivera GK, Crom WR, Hancock ML and

Evans WE. JCO 1988;6:797-801

Hydration and urinary alkalinization are used with high-dose methotrexate (HDMTX) to minimize renal toxicity resulting from methotrexate (MTX) precipitation in the kidney tubules. The effect of two hydration and alkalinization schedules on MTX plasma concentrations were evaluated in 100 children with acute lymphocytic leukemia (ALL) following two courses of MTX, 2 g/m2. The mean 21- and 44-hour MTX plasma concentrations were significantly lower in the group receiving the greater hydration and alkalinization schedule: 0.79 (0.90 SD) v 1.39 (1.99 SD) mumol/L for 21-hour MTX plasma concentrations, P = .01; and 0.18 (0.38 SD) v 0.25 (0.50 SD) mumol/L for 44-hour MTX plasma concentrations, P = .01. Although the overall incidence of toxic events was similar in both groups, the incidence of severe toxicity was reduced in the group that received the greater hydration and alkalinization, 6% v 16%. This study demonstrated that the amount of hydration and alkalinization can affect MTX plasma concentrations

(12)

Factores de riesgo:

hidratación

Effects of sodium in hydration solution on plasma methotrexate concentrations following

y

p

g

high-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer

(13)

Factores de riesgo:

hidratación

Extended duration of prehydratation does not prevent nephrotoxicity or delayed drug

p

y

p

y

g

elimination in high-dose methotrexate infusions: a Prospectively Randomized

Cross-Over Study.

(14)

Factores de riesgo:

síndrome de Down

(15)

Pharmacogenentics of childhood acute lymphoblastic leukemia. López-López E et al.

Pharmacogenomics 2014 Jul;15(10):1383-98

.

Conclusión:

Algunas variantes genéticas, como las variantes C677T y A1298C en el gen MTHFR, se habían sugerido como marcadores de toxicidad y se había propuesto reducir la dosis de metotrexate en función de ellos. Según el análisis exhaustivo de la bibliografía ( meta-análisis y resultados propios ), no parecen ser buenos marcadores de toxicidad y no deberían ser utilizados para reducir la dosis del metotrexate en los niños con LAL.y p

Este mismo grupo ha identificado nuevas variantes genéticas en genes implicados en el transporte del MTX, como SLCO1B1, ABCC4 y ABCC2, que podrían ser una

h i ú il d é i d l

herramient útil como marcadores genéticos de los individuos que podrían sufrir toxicidad.

El microRNA mir-453, implicado en la regulación de los genes que tienen la información para sintetizar las proteínas ABCC1 ABCC2 y ABCC4 encargadas de proteínas ABCC1, ABCC2 y ABCC4, encargadas de eliminar el metotrexate, podría ser un posible marcador de la toxicidad del metotrexate.

(16)

Methotrexate consolidation treatment according to pharmacogenetics of MTHFR

ameliorates event-free survival in childhood acute lymphoblastic leukemia. Salazar J et al.

Pharmacogenomics J. 2012 Oct; 12(5):379-85

Homozigotos o dobles heterocigotos para las mutaciones 677T y/o 1298C Homozigotos o dobles heterocigotos para las mutaciones 677T y/o 1298C

SLE de 85 pacientes del grupo de riesgo intermedio del protocolo LAL/SHOP-2005, según actividad de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR)

(17)

Condiciones previas para la administración de HDMTX



_{Hemograma adecuado}

F

i

l

d d



_{Funcion renal normal para su edad}



_{Funcion hepatica: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 de}

i id d (

i

< 5 VN bili

bi < 3 VN)

toxicidad (transaminasas < 5 xVN y bilirrubina < 3 xVN)



_{pH orina alcalino >7 y <8}



_{Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el}

MTX como AINES, aspirina y sulfamidas durante la

d

d l MTX

administracion del MTX.



Tener en cuenta la monitorizacion mas prolongada en caso de

(18)

Hidratación/alcalinización

 _{Debe constatarse una buena diuresis desde las horas –4 h a +72 h desde el inicio de MTX, mediante una}

hidratacion adecuada.

 Debe mantenerse pH en orina > 7 desde hora –4 a +72 horas desde el inicio de MTX, mediante una alcalinizacion

adecuada endovenosa y que puede realizarse con una de las siguientes soluciones o la habitual en cada centro:

 Suero Glucosado 5% 500 ml +

Bicarbonato Sodico 1M 20-25 mEq + Cloruro Potasico 10 mEq +

Cloruro Sodico 20% 5 ml o

 Suero Glucosalino 1/3 500 ml +

Bicarbonato Sodico 1 M 25 mEq + Cloruro Potasico 10 mEq

Cloruro Potasico 10 mEq

 En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

 Si se precisa alcalinizacion rapida puede administrarse una carga de bicarbonato en dosis de 6 ml/Kg de

Bicarbonato sodico 1/6 M en 30-60 minutos.

 En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

 El balance hidrico debe evaluarse c/12 horas. Si las entradas son superiores a las salidas en >400 ml/m2/12h, debe

(19)

Monitorización MTX y rescates Leucovorin®



Se deben determinar los niveles de MTX sérico a las 24, 36, 42, 48 y 54 horas

,

y

del inicio del MTX.



Administración de Leucovorin Ca (folinato calcico) 15 mg/m2, ev, x 3 dosis: a

las 42 48 y 54 horas despues del inicio del MTX El rescate posterior con

las 42, 48 y 54 horas despues del inicio del MTX. El rescate posterior con

acido folinico (Leucovorin) se realiza de acuerdo con los niveles plasmaticos

de MTX.

Tiempo desde inicio infusión

de MTX (+horas) Nivel de MTX (μmol/L) Dosis Leucovorin® (mg/m2)

24 ≤ 150

36 ≤ 3,0

42 ≤ 1,0 15

48 ≤ 0,4 15

(20)

Leucovorin ®: ajustes.



Sin embargo, si el nivel de MTX24 excede 150 micromol/l y/o se sospecha una mala eliminacion de

MTX por sintomas clinicos (aumento de creatinina, disminucion de diuresis, edema, hipertension,

etc.), debe iniciarse de inmediato: forzar diuresis, seguir alcalinizacion, monitorizacion estricta de

signos vitales y un balance hidrico mas riguroso. En este caso el nivel de MTX36 debe ser evaluado

sin postergarlo. Si el nivel MTX36 excede 3 micromol/l, es obligatorio empezar de inmediato el

rescate con Leucovorin, mientras se continua con las medidas ya descritas. Ya que el nivel MTX42

estara pendiente a esa hora, la dosis de LCV42 debe darse de acuerdo al nivel MTX36. Cuando se

disponga del nivel de MTX42, la dosis de LCV puede ajustarse si es necesario. Estas medidas se

deben continuar hasta que la concentracion plasmatica baje al menos a 0,25 micromol/l. La misma

estrategia se aplica para valores "anormales" de MTX42, 48, 54. Si el nivel MTX42 (u otro mas

tardio) es >5μmol/l, la dosis de LCV debe ser calculada de acuerdo a la formula:

L

i [

]

t

i

l

ti MTX [

l/l]

l [k ]



Leucovorin [mg] = concentracion plasmatica MTX [μmol/l] x peso corporal [kg]



Si la dosis de Leucovorin es >20 mg/kg, debe ser administrada en infusion EV de 1 h, para evitar

bradicardia/paro cardiaco inducidos por calcio, ya que se trata de folinato calcico. Para mas

detalles ver guia y diagrama de rescate con LCV (Tabla 15.2).

(21)

Hi h d

l

i

l h

f

h

i i

Fl

b

CD

High-dose leucovorin as sole therapy for methotrexate toxicity. Flombaum CD,

Meyers PA. J Clin Oncol 17: 1589-1594



13 pacientes, con HDMTX-associated AKI.

p



Concentraciones MTX: 164 µM 24h, 16,3 µM 48 h y 6,2 72 h



Leucovorin: 0,24-8 g/d (24 h:9p, 48 h:3p, 72 h: 1p.



Efectos adversos: neutropenia 8p trombopenia 7p mucositis 6p



Efectos adversos: neutropenia 8p, trombopenia 7p, mucositis 6p

The Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience with outpatient

administration of high dose methotrexate with leucovorin rescue. Zelcer S et

al.Pediatric Bloob and Cancer 50:1176-1180



1996-2002



HDMTX: 12 gr/m2 en infusión de 4 horas.



Inicio rescate a las 24 horas + monitorización de niveles plasmáticos



708 infusiones: 49% rescate standard, 49% requirieron > leucovorin.

,

q



Nefrotoxicidad, transaminitis y la neutropenia (16%).

(22)

Glucarpidasa

Glucarpidase for the management of elevated methotrexate levels in patitents with impaired renal

function. Fermiano M et al. Am J Health Syst Phram, 71 May 15, 2014

(23)

Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and

Gl

id

U i P di i O

l

P i

Glucarpidase Use in Pediatric Oncology Patiens.

(24)

Glucarpidasa:

casuística Hospital Universitario Vall d´Hebron

Nº infusiones HDMTX VORAXAZE® % Patología N infusiones HDMTX VORAXAZE® % 2005 123 1 0,81 2006 151 0 0,0 Patología LAL ---2007 124 2 1,61 2008 115 0 0,0 LAL, OS ---2009 122 2 1,64 2010 144 0 0,0 2011 126 0 0 0 LAL, LNH ---2011 126 0 0,0 2012 145 1 0,69 2013 139 3 ( 1 p x 2 dosis ) 2,15 ---LAL LAL 2014 dato no actualizado 3 (hasta junio 2014)

---Total 1189 9 (no 2014) 0,76%

Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and Glucarpidase Use in Pediatric Oncology Patiens. Christensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330

(25)

Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and Glucarpidase Use in Pediatric

Oncology Patiens.

gy

Christensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330



Es posible reanudar con seguridad el tratamiento con HDMTX después del

p

g

p

(26)